В экономически развитых странах рак яичников (РЯ) занимает третье место по частоте среди злокачественных опухолей женского полового тракта [35]. По показателям смертности, в течение 1-го года с момента выявления заболевания и по показателю позднего выявления заболевания лидирует именно РЯ [6, 9, 20, 32, 35]. Средний возраст установления диагноза спорадического рака яичников равен 58 годам [35]. Высокая заболеваемость наблюдается в странах Северной и Западной Европы и США (19, 18 и 16 на 100 000 соответственно) [20]. В Австралии, Новой Зеландии, Китае и Японии показатели колеблются от 1 до 6 на 100 000 [50]. В США самая высокая частота РЯ наблюдается у белых, а наименьшая - у азиаток и коренных жительниц континента. Отмечено снижение частоты развития РЯ среди американок испанского происхождения [20]. У евреев ашкенази риск развития РЯ и рака молочной железы оценивался как один из самых высоких в мире [20, 27, 29]. J. Menczer и соавт. [29] сообщили о снижении заболеваемости РЯ в Израиле. Авторы предполагают, что снижение частоты развития РЯ может быть связано с массовой иммиграцией евреев из стран бывшего Советского Союза, правда, указывая на трудности эпидемиологических оценок в этой группе до 1996 г. В Европе самые высокие уровни заболеваемости отмечены в Дании, Австрии, Швеции и Ирландии [39].

Репродуктивные факторы серьезно влияют на частоту развития РЯ. Еще в 1992 г. в известной работе A. Whittemore и соавт. [47] постулировалось снижение риска развития рака после каждой доношенной беременности на 13-19%. Сообщалось о повышении риска возникновения РЯ, если возраст первой беременности был менее 19 лет по сравнению с таковым при первой беременности после 25 лет [13]. Факторами риска считают раннее менархе (до 11 лет), позднее вступление в период постменопаузы (после 55 лет), поздний возраст первой беременности (после 35 лет) [39]. Применение препаратов, вызывающих суперовуляцию, не выявило увеличения частоты развития РЯ [44, 51]. Известно, что пики заболеваемости новообразованиями яичников приходятся на возраст гипергонадотропинемии, снижение которой приводит к снижению частоты возникновения опухолей яичников [36, 39]. Именно снижение гипергонадотропинемии и лежит в основе протективного действия не только пероральной контрацепции, но и репродуктивного поведения в целом [32]. Использование пероральных контрацептивов (КОК) более 5 лет наполовину снижает частоту РЯ [36, 39, 43]. Метаанализ показал, что риск развития РЯ снижался на 10-12% в течение года и на 50% после 5 лет использования КОК [19, 37]. В руководстве ВОЗ по опухолям [48] подчеркивается возможность снижения риска развития РЯ при применении пероральной контрацепции и наличии большого количества родов. Защитные механизмы предполагают участие каких-то внутрияичниковых процессов в генезе опухоли, но разнообразие гистотипов не позволяет ответить на вопрос, каких именно. Так, например возникновение инклюзионных кист покровного эпителия, по широко распространенному мнению [48], ассоциировано с серозным раком, но связь с остальными формами злокачественных опухолей яичников остается недоказанной. Овуляция, возможно, увеличивает риск развития серозного РЯ [28]. Применение схем заместительной гормональной терапии с чистыми эстрогенами может значительно повышать риск развития РЯ в постменопаузе, особенно эндометриоидного и светлоклеточного [16, 34].

Довольно острые дискуссии ведутся о роли диетических факторов риска в генезе РЯ. Классические данные о высокой частоте развития РЯ в странах с западным стилем жизни и питания трудно оспорить. Со времени работы X. Shu и соавт. (1989) эпидемиологи пытаются найти объяснение повышению частоты развития РЯ у японок, переехавших в США. Бурные споры вызывает роль молочных продуктов, кофе, растительной клетчатки, витамина А и селена [14, 30, 31, 33, 49]. Из факторов питания наиболее значимым является содержание жира в пище. В Японии, где доля жира составляет менее 19% от общей калорийности рациона, заболеваемость РЯ - одна из самых низких в мире, а в США количество жира в пище часто превышает 45%. Особенно важно низкое содержание жира в пище в молодом возрасте. В диете людей эпохи палеолита жир составлял до 20-25% энергетических поступлений [3]. Полагают, что потребление продуктов, богатых клетчаткой, способствует снижению частоты репродуктивных опухолей. Однако M. Mommers и соавт. [30] не обнаружили зависимости между употреблением молока, сыра и йогурта и развитием РЯ. Изучив влияние употребления фруктов на частоту возникновения РЯ в другой работе [31], эти же авторы также не подтвердили влияние клетчатки на заболеваемость РЯ в постменопаузе. Однако влияние клетчатки должно оцениваться лишь при длительном использовании в популяции. Исследование же указанных авторов хоть и было длительным (11 лет), не охватывало женщин с пубертата до постменопаузы с одной и той же пищевой моделью. Этим же недостатком страдает большое многоцентровое исследование [23], касающееся роли каротиноидов. Авторы изучили более 520 тыс. (!) женщин в течение 7-22 лет и не выявили защитной роли употребления каротиноидов в снижении частоты развития РЯ. C. Wood и соавт. [49] указывают на снижение уровней эстриола при применении соевых изофлавоноидов в экспериментальном исследовании, проведенном на человекообразных обезьянах. M. Rossi и соавт. [38] также считают, что изофлавоноиды снижают частоту развития РЯ.

Многие общебиологические звенья патогенеза опухолей изменились в процессе эволюционного развития человека [3, 6]. Для современных женщин по сравнению с жителями времен неолита характерны более раннее менархе, меньшее число родов, более позднее вступление в период постменопаузы, частый и ранний отказ от грудного вскармливания. На примере примитивных племен показано, что там, где приходится добывать продовольствие самостоятельно, возраст менархе равен 15,9 года, а средний возраст первых родов - 19,3 года. Нельзя исключить, что медленный прирост массы тела и жировой клетчатки определяет позднее наступление менархе. Интервал между менархе и первыми родами для женщин примитивных племен охотников-собирателей составляет 3,5 года, а для современной американки - 14 лет. Возможно, большинство событий последующей репродуктивной жизни закладывается довольно рано. Продолжительность лактации у женщин примитивных племен и им подобных групп составляет 3-4 года в связи с отсутствием жидкой пищи для докорма детей. Длительная лактация обеспечивает необходимый интервал между родами. У женщин этих племен за всю жизнь происходит 130-132 овуляции. В индустриально развитых странах возраст менархе 12,5-13 лет. В США число женщин, впервые рожающих в возрасте старше 30 лет, возросло в 4 раза, а возраст менопаузы вырос с 48,5 до 51,5 года, т.е. вступление в период постменопаузы сместилось на возраст старше 52 лет. Именно раннее менархе, поздняя менопауза, нереализованная репродуктивная функция и ограничение лактации составляют группу так называемых репродуктивных факторов риска развития опухолей [3, 6, 7]. Нетрудно заметить, что все эти факторы тем или иным образом связаны с гипергонадотропинемией и «непрерывной овуляцией». Только ли повышение уровня гонадотропных гормонов может быть связано с повышенным риском развития опухолей яичников? Эта проблема активно обсуждается в литературе. J. Greer и соавт. [18] показали, что высокий рост и увеличение массы тела ассоциированы с повышенным риском развития опухолей яичников, особенно у нерожавших, что, по мнению авторов исследования, связано с повреждением покровного эпителия яичников в результате непрерывной овуляции. A. Engeland и соавт. [15] изучали связь роста и массы тела с риском развития РЯ. Включив в свое исследование 1,1 млн женщин в возрасте от 14 до 74 лет в период с 1963 по 1999 г., авторы показали, что повышенный риск возникновения РЯ наблюдался у женщин, имевших избыточную массу тела в детстве или молодом возрасте. У женщин старшего возраста такой закономерности выявить не удалось. Удалось установить связь между ростом и риском развития РЯ, особенно эндометриоидного, для женщин моложе 60 лет.

Особенности питания, физической активности, а также, возможно, некоторые социальные привычки, например злоупотребление кофе, относятся к внерепродуктивным факторам риска. Исследований, касающихся физической активности, не так много и их данные также противоречивы. E. Weiderpass и соавт. [46] не обнаружили влияния физической активности на возникновение пограничных и злокачественных опухолей в пременопаузе, но авторы обсуждают активно ведущуюся по этой проблеме дискуссию.

Изучена связь между обычной физической активностью и риском развития РЯ [12]. Исследование проводилось с помощью опросников, оценивавших частоту, регулярность, продолжительность и интенсивность нагрузки. Результаты сопоставляли с возрастом, паритетом, использованием пероральной контрацепции, лигированием труб и другими возможными факторами, влияющими на частоту развития РЯ. Исследовав почти 100 тыс. женщин, авторы не смогли показать защитную роль обычной физической активности на снижение частоты развития РЯ. Отметим, однако, что под обычной физической активностью понимается рядовая нагрузка, описываемая авторами как «recreational», что, на самом деле, исключает и снижение массы тела, и снижение конверсии гормонов в жировой клетчатке. Говоря о физической активности в связи с ее протективным действием, все-таки обычно имеют в виду занятия спортом, пусть и полупрофессиональные.

В литературе обсуждается влияние употребления алкоголя и табакокурения на частоту возникновения злокачественных опухолей яичников. S. Jordan и соавт. [22] показали увеличение частоты развития РЯ у курящих, однако для алкоголя таких закономерностей не получено [17, 22, 33]. Оценивая роль активного и пассивного курения в качестве факторов риска возникновения РЯ, J. Baker и соавт. [11] пришли к парадоксальным результатам. Сниженный риск развития РЯ наблюдался у некуривших, но подверженных так называемому пассивному курению, бросивших курить и курящих (OР 0,68; 0,76 и 0,53 соответственно). При этом защитный эффект наблюдался у умеренно и много курящих. Авторы предположили, что за эти эффекты могут быть ответственны какие-то механизмы, разрушающие канцерогены, а не подавление овуляции.

Обилие знаний о факторах риска до настоящего времени не привело к формированию единой и стройной концепции механизмов развития РЯ. Общепринятым взглядом на патогенез опухоли яичников является мнение о возникновении доброкачественной опухоли с постепенной потерей ею дифференцировки. Стройная концепция развития РЯ подразумевает возникновение доброкачественной, пограничной, а затем и злокачественной опухоли. Тем самым четко определяется тактика поиска опухоли и своевременного оперативного лечения больных в ранних стадиях любых опухолей яичника. В.Л. Винокуров [2] указывает, что РЯ возникает из эмбриональных зачатков поверхностного эпителия яичников, локализуется в ткани яичника в начале своего развития, а затем, проникая через поверхность яичника, обсеменяет брюшную полость. Опухоль образуется в яичнике, затем повергается дедифференцировке из хорошо - до умеренно- и слабодифференцированных опухолей, а затем распространяется на брюшную полость и другие очаги локализации. Однако ряд зарубежных морфологов в последнее время подвергают критике эту концепцию, считая, что неудачи ранней диагностики и, следовательно, малоэффективного лечения кроются в неправильном понимании этапов патоморфогенеза опухоли. На протяжении ряда лет в работах этих же авторов и их сотрудников предлагается разделять по клинико-морфологическому принципу РЯ на 1-й и 2-й типы. Опухоли 1-го типа растут медленно, хорошо отграничены капсулой, длительно считаются пограничными и отличаются хорошим прогнозом. Для опухолей этого типа авторы считают возможной морфологическую непрерывность процесса от доброкачественных поражений через пограничные к злокачественным. К этому типу относят низкодифференцированные серозные, муцинозные, светлоклеточные опухоли и опухоли Бреннера [24, 25, 41, 42]. Опухоли этого типа отличаются генетической стабильностью и мутациями в генах KRAS, BRAF, PTEN. К опухолям 2-го типа относятся высокоагрессивные раки, предшественники которых не установлены. К опухолям 2-го типа относят высокодифференцированную серозную карциному, смешанную мезодермальную опухоль и недифференцированные карциномы. Эта категория опухолей генетически нестабильна и характеризуется мутациями в гене p53. R. Kurman и его школа [24, 25, 41, 42] предполагают, что ключевым в распознавании и прогнозе опухолей ранних стадий будет являться объем новообразования. Необходимо отметить, что это противоречит общепринятым клиническим представлениям [2]. Кроме того, не совсем понятно, как концепция R. Kurman может изменить тактику ведения опухолей яичника только на основании их первичного объема. В работах школы R. Kurman последних лет появляются данные о возможности развития серозного РЯ из трубного эпителия, а эндометриоидного - из эндометрия. Последнее утверждение, по нашему мнению, спорно. В ряде работ [24, 25, 41, 42] также указывается, что муцинозные опухоли и опухоли Бреннера развиваются из эпителиальных гнезд промежуточного типа в трубно-мезотелиальном переходе в процессе метаплазии. K. Levanon и соавт. [26] подтверждают, что истинным источником РЯ является маточная труба. По их данным, полученным с помощью методов протеомного анализа, из культуры клеток секреторного эпителия маточной трубы удалось получить белки-маркеры рака яичников. Однако дальнейшее развитие этой культуры клеток остается неясным. Проанализировав базу данных Medline с 1995 по 2007 г., S. Salvador и соавт. [40] пришли к выводу, что воспалительные процессы, попадание в маточную трубу различных цитокинов во время менструации могут приводить к развитию РЯ из выстилки маточной трубы. Однако эпидемиологических данных о влиянии того или иного воспаления женских гениталий на частоту РЯ нет. Группа канадских ученых [45] провела исследование носителей генов BRCA, подвергшихся профилактической аднексэктомии. Поиск велся в направлении идентификации p53 и интраэпителиальной карциномы трубы. В последующем анализировали взаимозависимость молекулярно-биологических факторов риска развития опухолей яичников с классическими эпидемиологическими факторами риска и носительством генов BRCA. Выяснилось, что наличие p53 («p53-signature») и интраэпителиальных поражений трубы возрастает одновременно с возрастом и массой тела, а снижается при применении пероральной контрацепции. Таким образом, наличие предраковых изменений в трубе прямо коррелирует с классическими факторами риска развития РЯ и обратно коррелирует с классическими же данными о возможностях снижения этого риска. Напомним, что супрессорный ген p53 локализован на коротком плече хромосомы 17 и кодирует ядерный фосфопротеид, выполняющий регуляторную роль в процессе клеточного деления [10].

В своей известной работе S. Hankinson и соавт. [19] сообщили о возможности снижения риска развития РЯ у женщин, подвергшихся стерилизации путем перевязки маточных труб. Однако до настоящего времени причины этого явления остаются неясными [21]. Возможно, с учетом полученных новых данных в настоящее время появилось объяснение классическим данным S. Hankinson о профилактической роли перевязки маточных труб в отношении РЯ. Действительно, согласно определению ВОЗ, серозным раком называется рак, гистогенетически связанный с покровом яичника и отражающий дифференцировку опухолевых клеток в сторону эпителия трубного типа. А.И. Карселадзе [4] указывал, что участки трубной дифференцировки выявляются в небольшом числе опухолей на ограниченных участках. Но на самых ранних стадиях морфогенеза серозного рака образуется однослойная выстилка, имеющая аналогию с трубным эпителием. Следовательно, ничего принципиально нового в попытках объяснить возникновение серозного РЯ из эпителия трубного типа нет. При этом А.И. Карселадзе подчеркивал, что существенных проблем в понимании этапов патоморфогенеза других опухолей (полового тяжа, герминогенных) нет. Напомним, что еще М.Ф. Глазунов (1961) писал, что правильнее говорить об опухолях в яичнике, а не об опухоли яичника, подчеркивая парамезонефральное (мюллеровское) происхождение рака, а при муцинозных опухолях указывал на схожесть клеток опухоли с эпителием желудочно-кишечного тракта. Ученик М.Ф. Глазунова А.Е. Колосов [5] в своей работе «Опухоли яичников и прогноз для больных» опирался на теорию возникновения эпителиальных опухолей яичников из герминативных кист-включений. Автор указывал, что «упомянутые кисты появляются исключительно при пороках развития яичников, когда в них остаются эмбриональные зачатки мюллерова эпителия, способные расти при дисгормональном балансе в организме женщины».

Удовлетворительных объяснений того, почему возникают все перечисленные процессы, приводящие к возникновению опухолей яичников, пока не получено. Возможно, развитие методологической базы и уточнение знаний о фундаментальных процессах в яичнике приведет к подтверждению концепций, в настоящее время представляющихся достаточно экзотическими. Например, в литературе все шире представляется точка зрения о роли вирусов в генезе РЯ [1, 7, 8].

Таким образом, в патогенезе спорадических форм новообразований яичников основное внимание уделяется гипергонадотропинемии, непрерывной овуляции, проблемам репродуктивного и пищевого поведения. В последнее время появились теоретические предпосылки, позволяющие связать морфогенез серозного РЯ с изменениями в маточной трубе. Однако обилие накопленных знаний о факторах риска, звеньях патоморфогенеза до настоящего времени не привело к формированию единой и стройной концепции механизмов развития рака яичников. Более того, пока не представляется возможным связать обилие новых теоретических данных с результатами эпидемиологических исследований. Окончательное понимание патогенеза рака яичников в настоящее время также недостижимо, как и раньше.