Ключевым вопросом эффективности работы акушера-гинеколога является снижение материнской смертности, к основным причинам которой в России относятся кровотечение, гестоз и сепсис. В процессе танатогенеза при данных осложнениях значительная роль принадлежит нарушениям гемокоагуляции с последующим формированием полиорганной недостаточности, включая острую почечную, печеночную, дыхательную и сердечную недостаточность. В странах, достигших высокого уровня социального развития, основной причиной материнской смертности является венозная тромбоэмболия (ВТЭ), несмотря на разработку новейших комплексных подходов к лечению и профилактике данной патологии. В 2000-2002 гг. тромбоэмболия была главной причиной материнской смертности в Великобритании. В Голландии эта патология занимала второе место [52]. В 1990-2003 гг. ВТЭ и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) у беременных женщин Норвегии встречались в одном случае на каждую 1000 женщин: 0,49 у беременных и 0,51 у родильниц. При этом ТЭЛА наблюдалась у беременных с частотой 0,06 на 1000, а у родильниц - 0,22 на 1000. Материнская летальность, обусловленная ВТЭ, составила 0,48 на 100 000 беременностей. При этом почти все случаи смерти женщин происходили уже после родоразрешения [28].
По данным S. Rutherford и соавт. (1991), распространенность тромбозов глубоких вен (ТГВ) до родов у беременных моложе 35 лет составила 0,615 случая на 1000 беременностей, а у беременных старше 35 лет - 1,216 случая на каждую тысячу беременностей. Частота возникновения ТГВ после родов достигает 0,304 случая на 1000 женщин моложе 35 лет и 0,72 случая на 1000 беременных старше 35 лет. Антенатальный ТГВ встречается чаще, чем постнатальный. Почти в 40% наблюдений ТГВ проявляется после выписки из стационара.
Неблагоприятные перинатальные исходы и высокая заболеваемость новорожденных также привлекают внимание акушеров-гинекологов, так как это во многом объясняется так называемыми плацентарными сосудистыми осложнениями [31]. Предполагается, что при патологически протекающей беременности происходит избыточное тромбообразование в плацентарных сосудах, которое приводит к выкидышам, мертворождениям, задержке роста плода, а также к преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты.
Современная медицина существенно продвинулась в понимании механизмов процесса гемокоагуляции. Этому способствовали успехи молекулярной биологии, биофизики, генетики, лабораторной медицины. Вместе с тем современные данные о процессах свертывания крови при физиологически протекающей беременности и при ее осложнениях недостаточно используются в клинической практике. В то же время имеются принципиальные достижения, которые позволяют представить причины и значимость нарушений гемокоагуляции в клинической практике.
Фундаментальным положением современных представлений о процессах гемокоагуляции in vivo является теория постоянно происходящего процесса пристеночного фибринообразования без окклюзии просвета сосуда A. Copley (1961). Понимание этого факта клиницистами исключает рассуждения о балансе, «равновесии свертывающей и противосвертывающей систем» в организме человека. Следующим «краеугольным камнем» современных знаний о гемокоагуляции следует считать развитие теории о диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови - быстром, динамичном процессе, включающем несколько стадий и по-разному проявляющемся на уровне целого организма и в микроциркуляции (D. McKay, 1965). Научный багаж современных врачей пополнился и открытием существования тромбофилий, предсказанных еще Р. Вирховым, обусловленных генетическими дефектами белков-антикоагулянтов (антитромбина III, белков С и S); патологией белков-прокоагулянтов факторов II и V; открытием феномена АПС-резистентности, состояния гипергомоцистеинемии (J. Griffin и соавт., 1982; B. Dahlback и соавт., 1993) в 80-90-х годах XX столетия и созданием нового подхода к изучению интенсивности процесса постоянного внутрисосудистого микросвертывания крови (И.Н. Бокарев, 1980) в 80-х годах прошлого века. Последним открытием по времени, но не по значению, является признание наследственного генеза антифосфолипидного синдрома (АФС). В настоящее время мы должны признать, что термин «антифосфолипидный синдром» устарел и не соответствует действительности. Как известно, антитела к фосфолипидам практически не образуются, а выявляемые антитела к кардиолипину как основному маркеру данного феномена направлены не против фосфолипида, а против белков, с ним соединенных. По-видимому, мы будем продолжать по инерции называть данный феномен «антифосфолипидным синдромом». Однако этот диагноз будет правомочным только после выявления антител к эпитопу Gly40-Arg43 домена I β2-гликопротеина-I. Можно предполагать, что этот дефект молекулы данного гликопротеина является наследуемым, и создание генетических методов его диагностики могло бы существенно помочь в его изучении. Все остальные лабораторные тесты, в том числе определение волчаночного антикоагулянта, следует считать лишь вероятными подтверждениями наличия АФС, а их отрицательное значение не должно приниматься во внимание в качестве убедительного доказательства отсутствия данного феномена. Следует учитывать, что до сих пор широко применяемое, особенно в нашей стране, выявление антител к кардиолипину для диагностики АФС является малоинформативным, так как способно отражать множество комплексов кардиолипина с различными белками, которые не относятся к обсуждаемой проблеме [19].
В данном обзоре представлены сведения об изменении параметров системы гемокоагуляции при осложнениях беременности и сделана попытка осмысления важности имеющейся информации для клинического применения.
Чтобы понять причину развития патологии, необходимо точно представлять себе состояние гемокоагуляции у женщин вне беременности и на различных этапах нормально протекающей беременности. Известно, что при нормально протекающей беременности повышена интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови. Это состояние подтверждается повышением уровня D-димера, а также таких маркеров гиперкоагуляции, как фрагмент протромбина F1+2, тромбин-антитромбиновых комплексов [17]. Этому способствует увеличение содержания фибриногена, тромбина, факторов свертывания V, VII, VIII, IX, X, XII и фактора Виллебранда, снижение содержания антикоагулянта белка S, а также снижение активности фибринолитической системы (M. Hellgren и соавт., 1981). Последнее характеризуется снижением содержания тканевого активатора плазминогена, увеличением концентрации ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа и ингибитора фибринолиза, активированного тромбином. По мере прогрессирования беременности, с увеличением гестационного возраста, по данным E. Weiss и соавт. [54] возрастают эндогенный потенциал тромбина и его пиковое образование, однако корреляция его уровня с такими маркерами гиперкоагуляции, как тромбин-антитромбиновые комплексы, фрагменты протромбина F1+2 отсутствует.
Содержание белка Z в период с I триместра беременности до родов увеличивается на 20% и достоверно падает на 30% через 6-12 нед после родов [47].
Система фибринолиза у беременных обычно несколько ингибирована. Это проявляется увеличением времени лизиса эуглобулинов, снижением количества тканевого и урокиназного активаторов плазминогена, а также увеличением содержания ингибиторов активаторов плазминогена 1-го и 2-го типов и повышением активности антиплазминов - α1-антитрипсина и α2-макроглобулина (P. Reverdiau-Moalic и соавт., 1991). Однако, несмотря на торможение фибринолиза, содержание продуктов деградации фибрина и D-димера у беременных повышено (J. Bonnar и соавт., 1990).
Гиперкоагуляция, свойственная беременным в III триместре беременности и в послеродовом периоде, подтверждается результатами ротационной тромбоэластометрии [16]. Она характеризуется укорочением времени свертывания, времени образования сгустка, увеличением угла альфа, увеличением максимальной твердости сгустка и амплитуды его формирования через 15 мин. Уже через 1 ч после родов происходит достоверное уменьшение показателей максимальной твердости сгустка и амплитуды его формирования.
Кроме того, в плазме крови беременных было обнаружено увеличение содержания микрочастиц, состоящих из фрагментов тромбоцитов и эпителия сосудов. Вопрос об их наличии и патогенетической ценности при беременности и ее осложнениях активно обсуждается. Q. Salomon и соавт. [50] не нашли достоверного увеличения количества микрочастиц у пациенток с гипертензией беременных, гестозом, синдромом задержки роста плода и гипотрофией плода и сомневаются в прогностической ценности теста для прогнозирования осложнений беременности.
Изучение параметров гемокоагуляции у пациенток с осложненной беременностью свидетельствует о прогрессировании интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови, что сочетается с некоторой активацией фибринолиза. При синдроме задержки роста плода имеются дефицит белка С, рост содержания тромбин-антитромбиновых комплексов, тканевого активатора плазминогена и D-димера и угнетение активности ингибиторов активатора плазминогена I и II типов [8]. При гестационном сахарном диабете происходит снижение активности антитромбина III, белков С и S, увеличение содержания тромбин-антитромбиновых комплексов, тканевого активатора плазминогена, D-димера [9]. Для беременных с гестозом характерны повышенное потребление фактора VIII и ускоренный оборот фибриногена наряду с увеличением уровня тромбин-антитромбиновых комплексов, фрагмента протромбина F1+2, содержания растворимого фибрина и D-димера. Фибринолитическое звено характеризуется значительным снижением ингибитора активатора плазминогена II типа и достоверным увеличением содержания тканевого активатора плазминогена. Содержание белков C и S при этом бывает сниженным [25].
В то же время, по данным Th. Bombeli и соавт. [10], лабораторные маркеры гиперкоагуляции не коррелируют с клиническим риском тромбоза у беременных даже в группах очень высокого риска, включая пациенток с тромбофилиями, онкологическими заболеваниями и эпизодами тромбоэмболии в анамнезе.
Открытие существования тромбофилий послужило основанием для изучения их влияния на течение и исходы беременности. Число случаев самопроизвольных выкидышей и мертворождений у пациенток с дефектами антитромбина III, белков С и S, лейденской мутацией фактора V статистически достоверно превышало таковое в контрольной группе [44]. В то же время у беременных с резистентностью к активированному белку С, не вызванной лейденской мутацией фактора V, существующий риск возникновения гестоза, фетоплацентарной недостаточности, самопроизвольного выкидыша в I триместре беременности и патологической кровопотери не превышает общепопуляционный, но риск потери плода во II триместре повышен [35]. Неблагоприятным исходам беременности могут способствовать дефицит ингибитора тканевого фактора и резистентность к активированному белку С [20]. Авторы изучали роль эндогенного потенциала тромбина и уровень антигена ингибитора пути тканевого фактора у пациенток с привычным невынашиванием беременности и внутриутробной гибелью плода, после чего был сделан вывод о том, что снижение уровня ингибитора пути тканевого фактора может приводить к увеличению образования тромбина и формированию резистентности к белку С, и это совпадало с уровнем перинатальных потерь.
Изучение причин привычного невынашивания беременности показало, что оно часто сопровождается такими нарушениями гемокоагуляции, как дисфибриногенемия и дефицит XIII фактора свертывания крови [39]. Заместительная терапия фибриногеном или фактором XIII способствует сохранению и благополучному окончанию беременности. Дефицит белка Z наряду с другими формами тромбофилий также может сочетаться с повторным прерыванием беременности и задержкой внутриутробного роста плода [47].
При таких распространенных акушерских осложнениях, как привычное невынашивание беременности, внутриутробная гибель плода, гестоз и HELLP-синдром обнаружен недостаток ингибитора тканевого фактора, который проявлялся в виде снижения уровня его антигена в крови, а также в снижении антикоагулянтной активности ингибитора тканевого фактора [20]. При наличии тромбофилий вероятность развития гестоза возрастает и составляет при гетерозиготном носительстве лейденской мутации фактора V - 2,19, протромбина G20210A - 2,54, при гомозиготном состоянии дефекта метилентетрагидрофолатредуктазы - 1,37 и при гипергомоцистеинемии - 3,49 [25].
Важной остается проблема нарушений в фетоплацентарном комплексе. Углубленное изучение популяции мышей с данной патологией показало, что в ряде случаев генетический дефект транскрипционного фактора NF-E2, ответственного за мегакариоцитопоэз, приводит к дефекту тромбоцитов [27], а также к уменьшению васкуляризации, нарушению клеточного строения плаценты и формированию задержки роста эмбрионов. Экспериментальное изучение моделирования развития трофобласта и ворсин хориона показало важную роль фибрина в этом процессе. Определенные взаимодействия фибрина с клетками трофобласта способны обусловливать нарушение процессов регенерации и роста плаценты [33].
Предполагается, что тканевый фактор и его взаимодействие с ингибитором тканевого фактора играют важную роль в развитии плаценты человека, так как они участвуют в процессах эмбриогенеза, ангиогенеза, имплантации и гемокоагуляции. Нарушение баланса между содержанием тканевого фактора и его ингибитора приводит к развитию плацентарных сосудистых осложнений [3].
Интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови регулируется противосвертывающими белками (антитромбин III, кофактор гепарина II, ингибитор пути тканевого фактора, белки С, S, Z), а также фибринолитической системой крови. Этим компонентам системы гемокоагуляции должно уделяться особое внимание клиницистами, так как это может позволить своевременно предупредить прогрессирование выявленных нарушений гемокоагуляции с помощью рациональной медикаментозной коррекции и улучшить перинатальные исходы.
Как известно, тромбофилия - это врожденное патологическое состояние, характеризующееся повышенной склонностью организма человека к тромбозам и тромбоэмболиям. Тромбофилия выявляется у 15% населения стран Западной Европы. Она обнаруживается в 50% ВТЭ [41]. Не вызывает сомнения, что при врожденной тромбофилии происходит увеличение числа случаев неблагоприятных исходов беременности. Предполагается, что она может играть роль в возникновении привычного невынашивания беременности, формировании фетоплацентарной недостаточности, гестоза. Эффективность назначения антикоагулянтов при этих состояниях требует активного изучения, так как вопрос о влиянии тромбофилий на такие осложнения беременности, как ранний и поздний выкидыш, гестоз и гестационная гипертензия исследован недостаточно [37]. По данным M. de Maat и соавт. [14], связи между частотой развития гестоза и полиморфизмом таких генов тромбофилии, как ингибитор активатора плазминогена I типа, ингибитор фибринолиза, активируемого тромбином, метилентетрагидрофолатредуктаза, фактор V, фактор XIIIA не прослеживается.
J. Ginsberg, S. Bates [21] подчеркивают необходимость использования при ВТЭ и ТЭЛА у беременных таких современных диагностических методик, как компрессионная ультрасонография, «пульсовой допплер» с прямой визуализацией тазовых вен, спиральная компьютерная томография, венография, легочная ангиография и вентиляционно-перфузионное сканирование легких. Эти же авторы настаивают на применении оптимальных режимов лечения антикоагулянтами с учетом их влияния на организм как матери, так и плода. Насущной задачей являются определение эффективности конкретных лекарственных средств, уточнение их дозировок и соблюдение рациональной длительности терапии под необходимым лабораторным контролем. Важнейшими для постановки правильного диагноза являются методики компрессионной ультрасонографии и дуплексного допплеровского исследования у беременных, у которых подозревается ТГВ. Для подтверждении диагноза может стать необходимым проведение венографии с экранированием области живота. M. Revel и соавт. [48] использовали непрямую компьютерную томографическую венографию с последующей компьютерной томографической ангиографией для подтверждения ВТЭ у родильниц. Этот подход позволил улучшить выявляемость ВТЭ на 31%.
Особенностью ТГВ при беременности является специфичность его локализации. Так, левосторонняя бедренная локализация выявлялась в 85% случаев, а левосторонняя илеофеморальная - у 72% женщин (S. Rutherford и соавт., 1991).
Результаты проведенных в последние годы исследований подчеркивают повышенную частоту ВТЭ у беременных с тромбофилиями. При этом исследования у беременных в возрастной группе от 18 до 29 лет показали, что риск развития осложнений увеличивался по мере прогрессирования беременности. В I и II триместрах он был выше, чем в контрольной группе, в 1,6 раза, в III триместре он увеличивался в 9 раз, а в первые 6 нед после родов - даже в 84 раза [46].
Факторы риска развития ВТЭ у беременных можно подразделить на специфические - «акушерские» и общие - «неакушерские». К первым относятся экстренное кесарево сечение, оперативные роды через естественные родовые пути, массивное кровотечение, ранний токсикоз, гестоз. Ко вторым - возраст старше 35 лет, ожирение (индекс массы тела в I триместре более 29), тромбофилия, ВТЭ в анамнезе, выраженное варикозное расширение вен, а также нефротический синдром, колит, параплегия, неподвижность при длительном путешествии, обезвоживание, наркомания, синдром гиперстимуляции яичников [22]. Факторами риска развития ВТЭ у беременных являются также экстракорпоральное оплодотворение, гестационный сахарный диабет, многоплодная беременность. Факторами риска развития ВТЭ у родильниц считаются гестоз, эклампсия, предлежание плаценты, преждевременная отслойка плаценты, а также состояние после кесарева сечения [28].
Целесообразно создание и внедрение в клиническую практику оценочной шкалы риска развития ВТЭ у пациенток с предстоящим кесаревым сечением. Это сможет обеспечить избирательный подход при выборе средств медикаментозной профилактики [24]. В отдельных случаях неэффективность профилактики и лечения ТГВ антикоагулянтами заставляет обсуждать необходимость установки съемного кава-фильтра.
Для предотвращения ТЭЛА у беременных группы высокого риска перед кесаревым сечением наиболее эффективным методом является установка в нижней полой вене временного (до 12 дней) съемного фильтра - так считают M. Prochazka и соавт. [45]. В то же время Y. Murayama и соавт. [38] у беременных с подтвержденной ТЭЛА в 20 наблюдениях ни разу не использовали установку фильтра в нижней полой вене, а проводили лечение нефракционированным гепарином (НФГ) в подобранной дозировке с хорошим клиническим результатом.
Распространенной патологией гемокоагуляции у женщин является болезнь Виллебранда. Известно, что мультимеры фактора Виллебранда способны приводить к повышению свертывания крови у беременных и являться причиной токсикозов. При этом основная роль принадлежит снижению активности белка, расщепляющего молекулу фактора Виллебранда. Им является фактор ADAMTS-13. Описаны случаи успешного преодоления этого феномена с помощью обменного замещения плазмы. Выявлено, что фактор ADAMTS-13 имеет патогенетическое значение при возникновении гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры у беременных [34].
Образование тромбозов венозной системы верхней полой вены отмечалось при синдроме гиперстимуляции яичников. Повышение уровня секреции эстрогенов вызывает усиленное выделение перитонеальной жидкости, которая по торакальному и лимфатическому протокам транспортируется в место слияния яремных и подключичной вен, и именно здесь высокая концентрация гормонов вызывает активацию свертывания крови, часто приводящую к формированию тромба [7]. Вопрос о целесообразности введения гепарина в вены предплечья с целью профилактики этого осложнения активно обсуждается и изучается.
Большую группу риска развития ВТЭ составляют беременные с механическими клапанами сердца. Ведение беременности, родов и послеродового периода у этих пациенток из-за высокого риска развития осложнений, в том числе смерти, всегда требует особого внимания. При этом применяются три режима назначения антикоагулянтов. При одном из них на протяжении всей беременности назначаются антагонисты витамина К (АВК), в частности варфарин [29], с переходом на НФГ перед родами.
Однако использование варфарина повышает риск невынашивания плода на 15-50%, сопровождается риском рождения мертвого плода в 5-33%, приводит к возникновению врожденных аномалий развития почти в 30% случаев, а риск неврологических нарушений увеличивается на 14%. Кроме того, риск формирования низкого интеллектуального индекса повышается на 4%, а риск гидроцефалии - на 2%. При этом использование варфарина не снимает риск смерти матери от тромбоза или кровотечения; материнская смертность при этом остается в пределах 2%.
Во втором режиме использование АВК протекает с заменой на НФГ в сроки беременности от 6 до 12 нед. При третьем режиме в течение всей беременности применяется НФГ.
При использовании НФГ у беременных с механическими клапанами сердца риск тромбоза у матери составляет 29-33%, а риск смерти - 7-15%.
Следует иметь в виду, что использование стандартных дозировок низкомолекулярных гепаринов (НМГ) у этого контингента беременных иногда бывает малоэффективным. Использование у них НМГ сопровождается тромботическими осложнениями в 22% случаев (преимущественно это тромбозы клапанов), а материнская смертность составляет 4%. Антикоагулянтная терапия этим женщинам рекомендуется на протяжении всей беременности и в течение 6 нед после родов. Профилактика ВТЭ у таких пациенток должна проводиться путем введения НМГ 2 раза в день. Разовая средняя доза обычно составляет 8000 МЕ препарата. При этом желателен контроль антикоагулянтного эффекта по активности фактора анти-Ха, а также по данным эхокардиографии клапанного аппарата. В случаях выявления тромбоза клапанов отмечался эффект от применения тромболитической терапии актилизой [2]. В тех ситуациях, когда применение НМГ и варфарина в достаточных дозировках все же не предупреждает тромботические осложнения, для получения благоприятного исхода беременности рекомендуется введение НФГ под контролем активированного частично тромбопластинового времени (АЧТВ) в виде постоянной многонедельной внутривенной инфузии [61].
Изучение значимости факторов риска венозного тромбоза до родов и в послеродовом периоде показало, что их роль в этих ситуациях не одинакова. Наиболее значимыми факторами риска венозного тромбоза при беременности являются экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбрионов в полость матки (ЭКО ПЭ), иммобилизация беременной, курение и увеличение массы тела за период беременности менее 7 кг. Ведущими факторами риска венозного тромбоза у родильниц являются иммобилизация во время беременности, синдром задержки роста плода, гестоз, экстренное кесарево сечение, кровотечение после родов, инфекция, возраст, число перенесенных ранее родов и курение [28]. В отдельных случаях при ЭКО развивается синдром гиперстимуляции яичников. При этом синдроме возможно возникновение тромбоза, который имеет свои особенности: чаще всего поражаются венозные сосуды шеи и головы. Дозировка препаратов и продолжительность антикоагулянтного лечения подбираются индивидуально.
Важным разделом современного акушерства является учение о плацентарных сосудистых осложнениях. К последним относят гестоз тяжелой степени, внезапную смерть плода, синдром задержки роста плода, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты. Данные осложнения развиваются почти в 8% случаев всех беременностей. Они ответственны за 75% случаев заболеваемости и смертности новорожденных и являются ведущими причинами материнской и неонатальной смертности в экономически развитых странах. При наличии тромбофилии повторение данных осложнений при следующих беременностях составляет, по данным отдельных авторов, от 40 до 56%. Гистологическое исследование выявляет при этом тромбоз плаценты, тромбоз стволовых сосудов ворсин плодовой части плаценты, тромбоз спиральных артерий, отложение фибрина вокруг ворсин, аномальную инвазию трофобласта, инфаркты и гипоплазию плаценты [31]. Предполагается, что рациональная антитромботическая терапия НМГ в таких ситуациях может улучшить исходы беременности и родов.
Современные аспекты изучения внезапной смерти плода, причины которой пока неизвестны, показали, что имеется определенное совпадение этого явления с наличием полиморфизма эндотелиального рецептора белка С. При этом влияние такого полиморфизма может проявляться в первой половине беременности. Беременная и отец ребенка, несущие полиморфизм эндотелиального рецептора белка С в области аминокислотного остатка Gly 19, представляют особую группу риска развития данного явления. Полиморфизм эндотелиального рецептора белка С клинически выражается потерей беременности в сроки около 10 нед. При этом относительный риск внезапной смерти плода при наличии полиморфизма эндотелиального рецептора белка С у матери составляет для гетерозигот в среднем 3:1, а для гомозигот - 11:1. Наличие аналогичных показателей у отца повышает риск в 2,2 и 2,7 раза соответственно [23].
По данным Z. Alfirevic и соавт. [4], отслойка плаценты чаще бывает у женщин с гомо- или гетерозиготным носительством лейденской мутации фактора V-резистентности к активированному белку С, вызванной дефектом молекулы фактора V, а также при наличии гетерозиготного носительства гена протромбина G20210A, антикардиолипиновых антител класса Ig G. У женщин, имевших тяжелый и рано начавшийся гестоз, чаще встречаются гетерозиготное носительство лейденской мутации фактора V, гетерозиготное носительство гена протромбина G20210A, гомозиготное носительство MTHFR C667T, дефицит белка С, а также дефицит белка S.
При внезапной смерти плода чаще обнаруживаются гетерозиготное носительство лейденской мутации фактора V с резистентностью к активированному белку C, дефицит белка S, антикардиолипиновые антитела класса Ig G и волчаночный антикоагулянт. В то же время эти авторы подчеркивают, что неблагоприятный акушерский исход беременности и наличие волчаночного антикоагулянта не связаны между собой, что противоречит представлениям, существующим в 80-х годах прошлого века.
Активно изучается роль тромбоцитов в процессе репродукции [27]. Помимо участия в процессе гемокоагуляции, тромбоциты выделяют большое количество биологически активных пептидов, в том числе факторов роста. По мнению R. Zotz и соавт. [55], увеличение тромбогенности тромбоцитов, а также нарушение продукции интегрина αIIb β3 у беременных играет существенную роль в развитии окклюзии артерий и задержке внутриутробного роста плода. И это более значимо, чем упоминавшиеся факторы риска развития венозного тромбоза. Авторы предполагают, что лечение антитромбоцитарными препаратами в этих случаях является патогенетически обоснованным.
Необходимость генетической консультации для пар с отягощенной наследственностью имеет большое значение для определения адекватных методов профилактики и лечения подобных осложнений беременности. У женщин, имевших феномен «привычного выкидыша», отмечается достоверное увеличение содержания фактора VIII, что указывает на возможную связь этой формы тромбофилии с ранними репродуктивными потерями [36].
Данные многофакторного анализа показали, что риск развития тяжелого послеродового кровотечения может быть прогнозирован при наличии уменьшения содержания фибриногена менее 2 г/л [15]. В то же время авторы выявили, что показатели плазмин-антиплазминового комплекса, отражающие степень активации фибринолитической системы, не различались в группах родильниц с небольшим и массивным акушерскими кровотечениями.
Можно полагать, что не все отклонения в системе гемокоагуляции достоверно связаны с акушерскими потерями. Так, избыточное содержание ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином (TAFI) - специфического белка, подавляющего фибринолиз, не имело корреляции с риском потери плода [18].
Общеизвестной трудностью в лабораторной диагностике является исследование фибринолитического звена системы гемокоагуляции. Перспективным методом его исследования, по мнению A. Spiel и соавт. [53], является ротационная тромбоэластография, параметры которой коррелируют с маркерами коагуляции и фибринолиза in vivo.
Профилактическое лечение далтепарином беременных группы высокого риска с наличием тромбофилии, по данным K. Abou-Nassar и соавт. [9], не приводило к уменьшению активности таких маркеров коагуляции, как протромбин F1+2, тромбин-антитромбиновые комплексы и D-димер, несмотря на то что при этом наблюдался достоверный рост показателя активности фактора анти-Xа. В связи с этим вопрос о целесообразности ориентирования при назначении лечения на показатели маркеров гиперкоагуляции ставится на обсуждение.
Определение D-димера для диагностики ТГВ у беременных можно использовать лишь в случае его отрицательного результата. Это было показано в проспективном групповом исследовании [11]. Повышение уровня D-димера в различных триместрах у пациенток, не имевших тромбозов, составило соответственно 0, 24 и 51% по сравнению с уровнем этого показателя у небеременных женщин.
Попытка решить проблему лабораторного контроля при лечении гепаринами с помощью определения таких показателей, как время активации белка С и выявления потенциала эндогенного тромбина, не достигла положительного результата [24]. В настоящее время в акушерской практике широко применяются такие антитромботические препараты, как НФГ, НМГ, варфарин, аспирин. НФГ долгое время считался «золотым стандартом» среди антикоагулянтов в акушерской практике. В то же время имеются определенные неудобства его применения. К ним относится необходимость подбора дозы с определением АЧТВ и многократность подкожных инъекций. В связи с этим в настоящее время препаратами выбора при проведении антикоагулянтной терапии у беременных являются низкомолекулярные гепарины [43]. Поскольку беременность не влияет на период полувыведения этих препаратов, возможно однократное введение суточной дозы, что делает лечение более комфортным. Существуют предположения, что лечение беременных терапевтическими дозами НМГ должно сопровождаться контролем степени гипокоагуляции по уровню фактора свертывания анти-Ха. Таким же образом, вероятно, должно контролироваться терапевтическое и лечебное применение НМГ у пациенток с ожирением, которым доза препарата подбирается в зависимости от массы тела [26]. Существуют определенные трудности контроля за антикоагулянтной терапией у беременных с механическими клапанами сердца. По данным P. Chowdary и соавт. [12], в такой ситуации результаты ротационной тромбоэластографии имеют преимущества перед тестом генерации тромбина из-за значительной разницы в определении пиковой и низкой активности уровня фактора анти-Ха.
Важность подбора оптимальной терапевтической дозировки при осложненной беременности, особенно при использовании НМГ, не вызывает сомнений. Применение НМГ для лечения беременных с наличием тромбофилий, имевших в анамнезе ВТЭ или акушерские осложнения, по мнению S. de Carolis и соавт. [13], является эффективным, безопасным и сопровождается хорошими исходами беременности как для матери, так и для плода. В настоящее время основными показаниями к применению НМГ в акушерской практике считаются следующие: 1) лечение ВТЭ; 2) профилактика венозных и артериальных тромбозов; 3) профилактика тромбозов у пациенток с механическими клапанами сердца; 4) предупреждение самопроизвольного выкидыша и плацентарных нарушений у беременных с тромбофилиями [43]. Особенности фармакокинетики у беременных не позволяют использовать фиксированную дозировку препарата, так как с увеличением объема плазмы объем распределения препарата растет, меняются скорость клубочковой фильтрации, активной канальцевой секреции и реабсорбции. В связи с этим до настоящего времени единые рекомендации по дозировке, кратности применения, способах контроля и продолжительности лечения НМГ отсутствуют. По данным F. Niainle и соавт. [40], однократное назначение беременным группы высокого риска возникновения ВТЭ низкомолекулярного гепарина - тинзапарина натрия в дозе 175 МЕ/кг является эффективным и безопасным.
Назначение НМГ способствует продукции ингибитора тканевого фактора клетками эндотелия и является патогенетическим методом лечения плацентарных сосудистых осложнений [3]. Лечение НМГ восстанавливает активность ингибитора тканевого фактора [20].
Современные исследования показали, что беременным с врожденным дефицитом антитромбина для профилактики ВТЭ и ТЭЛА, а также акушерских осложнений необходимы высокие дозы НМГ - более 5000 МЕ/сут, а при острых эпизодах ТЭЛА показано дополнительное использование концентрата антитромбина III.
Использование тромболитических препаратов у беременных при угрожающих жизни эпизодах тромбоэмболии, а также при наличии тромбоза искусственных клапанов сердца в настоящее время считается возможным [51]. В процессе родов большинство врачей предпочитают не назначать антикоагулянтную терапию, однако в тех случаях, когда роды продолжаются более 18 ч и не закончатся в течение ближайших 3 ч, рекомендуется назначить профилактическую дозу НМГ. При плановом кесаревом сечении НМГ отменяют за 12-24 ч до операции; эпидуральная аналгезия противопоказана пациенткам, получающим терапевтическую дозу антикоагулянтов. Спинальная анестезия не должна выполняться в тех случаях, если после инъекции НМГ прошло менее 12 ч.
Предлагается оригинальная методика перехода в родах с НМГ на профилактическое введение НФГ в дозе 15000 ЕД/сут, вводимого через инфузомат. Это сокращает промежуток времени, когда пациентка не получает антикоагулянты, до 6-8 ч [32].
Датские ученые показали, что основанием для назначения НМГ у беременных в их стране являлись тромбофилия - в 37% случаев, отягощенный акушерский анамнез в сочетании с тромбофилией - в 35% случаев, тромбофилия и привычный выкидыш - в 7,2% случаев, прочие показания - в 20,5%. Основной формой тромбофилии являлась гетерозиготная форма лейденской мутации фактора V - 47% [5]. Авторы полагают, что индивидуально подобранные дозы НМГ являются безопасным и эффективным методом лечения и профилактики ВТЭ у беременных и родильниц. По мнению K. Khasia и M. Reyad [30], 50% беременных, получающих НМГ (тинзапарин), особенно с большой массой тела, требуется подбор дозы с учетом активности фактора анти-Ха.
При синдроме привычного невынашивания беременности использование НМГ может быть эффективным и безопасным в тех случаях, когда дозировка препаратов в начале лечения составляла 0,5 мг или 50 ЕД/кг, в дальнейшем увеличивалась на 0,2 или 0,4 мг. Лечение продолжалось в течение всей беременности и 6 нед после родов [42]. Режим сочетания НФГ и аспирина, по мнению M. Rohatgi [49], улучшает перинатальные исходы у пациенток с АФС.
Предполагается взвешенный подход к профилактическому назначению антикоагулянтов при тромбофилиях у беременных. У женщин с гетерозиготным носительством лейденской мут?