В конце ХХ века, с возникновением вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), основанных на экстракорпоральном оплодотворении овоцитов, появилась возможность достижения беременности практически при всех формах инфертильности у супружеских пар, ранее обреченных на бездетность. Вместе с тем следует подчеркнуть, что в последние 5-10 лет, несмотря на внедрение в практику более совершенных схем контролируемой стимуляции суперовуляции с применением агонистов и антагонистов рилизинг-гормонов, микроманипуляционной техники (интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов - ИКСИ) и более широкого использования переноса в матку криоконсервированных эмбрионов, результаты лечения бесплодия с помощью ВРТ кардинально не меняются и, составляя в среднем около 30% при расчете на число переносимых эмбрионов, в общем остаются на том же не столь высоком уровне [3, 4]. Таким образом, все еще относительно умеренный терапевтический потенциал ВРТ предопределяет актуальность продолжения исследований, направленных на улучшение показателей лечения инфертильности.

Можно предполагать, что одним из путей повышения эффективности применения ВРТ, помимо отбора для переноса в матку наиболее качественных эмбрионов, является оптимизация условий их имплантации, поскольку именно от этих условий при достаточно правильном полном и скрупулезном выполнении хорошо известных технологических приемов в большой степени зависит вероятность наступления беременности. Очевидно, что условия имплантации эмбрионов в период нидации зависят от адекватности состояния эндометрия, роль которого часто недооценивается. Различные патологические изменения слизистой оболочки матки, в частности, ее неполноценная секреторная трансформация, а также гиперпластические процессы могут приводить к нарушениям и дефектам прикрепления зародыша как в спонтанных циклах и циклах медикаментозного лечения, так и в программах ВРТ. Это подтверждается и результатами исследований, в которых показано, что более чем у 50% пациенток, лечащихся с применением этих программ, не приведших к наступлению беременности, имеется внутриматочная патология [11, 12].

Из данных литературы и опыта практической работы известно, что в программах ВРТ состояние эндометрия оценивается, главным образом, на основании результатов ультразвукового исследования (УЗИ), которые позволяют выявить такие патологические процессы, как полипы, субмукозные миоматозные узлы, выраженная гиперплазия, а также недостаточная реакция слизистой оболочки матки на гормональные воздействия, оказываемые в процессе стимуляции суперовуляции. В ряде ситуаций, когда данные этого исследования не дают возможности однозначно судить о состоянии эндометрия и его качественном превращении, а позволяют лишь предполагать неадекватность этих превращений или наличие какой-либо патологии, достаточно обоснованный и определенный ответ на вопрос о причине неэффективности лечения дать весьма затруднительно.

К таким ситуациям вполне обоснованно можно отнести поражение матки эндометриозом (аденомиозом), предшествующие ановуляторные состояния, связанные обычно с наличием синдрома поликистозных яичников (СПКЯ), а также указания на неоднократные безрезультатные попытки достижения беременности путем применения ВРТ при несомненном безошибочном осуществлении всех этапов лечения, включая перенос эмбрионов. Эти ситуации наблюдаются довольно часто. Так, эндометриоз сопутствует, а вероятно, и является основной причиной инфертильности у 20-46% бесплодных пациенток [1, 8], а СПКЯ наблюдается у 10-12% [2, 6] инфертильных женщин. В таких случаях, помимо нередкого наличия сопутствующих факторов, снижающих фертильность (нарушения фолликулогенеза, гиперандрогения или гиперпролактинемия, миома матки и т.д.), наряду с нарушениями секреторной трансформации эндометрия нередко встречаются и малозаметные, не выявляемые с помощью УЗИ, но важные поражения, затрудняющие наступление беременности [8, 13].

У бесплодных пациенток, неоднократно безрезультатно проходивших лечение с помощью ВРТ, также нельзя однозначно исключить неадекватность состояния слизистой оболочки матки [9, 12]. В связи с этим в последние годы в литературе появились сообщения о необходимости проведения лечебно-диагностической гистероскопии у таких пациенток перед повторным проведением лечения [5, 10]. В то же время до сих пор не доказана целесообразность включения в обследование и подготовку бесплодных пациенток, направляемых на лечение с использованием ВРТ, выскабливания эндометрия как способа выявления и коррекции патологии.

Представляется, что выяснение особенностей состояния эндометрия в вышеуказанных группах пациенток и при необходимости их нивелирование с целью оптимизации условий имплантации эмбрионов может в существенной степени способствовать не только более четкому установлению связи этих особенностей со степенью вероятности достижения беременности с помощью ВРТ, но и совершенствованию подходов к повышению эффективности лечения инфертильности.

Нами проведено комплексное обследование 204 инфертильных супружеских пар, обратившихся по поводу бесплодия в медицинские центры «Лера» и «ЭКО». Всем этим парам предполагалось лечение с помощью ВРТ; 114 пациенткам из этих пар (основная группа) перед началом стимуляции суперовуляции без решающего учета предварительных данных УЗИ эндометрия проводили выскабливание слизистой оболочки матки под контролем гистероскопии. В этой группе 36 пациенток страдали СПКЯ, диагноз устанавливали с использованием рекомендаций Роттердамского соглашения, 38 - аденомиозом (Ад), диагноз был обусловлен жалобами больных, данными анамнеза, результатами УЗИ и иногда рентгенографии матки; 40 больных основной группы с различными формами инфертильности имели в анамнезе 2 и более безрезультатные попытки применения ВРТ. Контрольную группу составили 90 пациенток, у которых гистероскопию и выскабливание эндометрия не проводили. В данной группе пациентки с указанными состояниями были распределены в 3 подгруппы, по 30 пациенток в каждой.

Возраст женщин в основной группе колебался от 22 до 40 лет и в среднем составил 31,3±3,5 года. Первичное бесплодие наблюдалось у 56 (49,1%) пациенток, вторичное - у 58 (50,9%). Средняя продолжительность бесплодия составила 7,5±2,9 года при колебаниях от 2 до 15 лет.

В контрольной группе наблюдались пациентки в возрасте от 22 до 40 лет, в среднем 31,4±3,1 года. Первичное бесплодие отмечено у 44 (48,9%), вторичное - у 46 (51,1%). Продолжительность бесплодия колебалась от 3 до 15 лет и в среднем составила 8,5±3,2 года.

Все женщины ранее безуспешно лечились по поводу бесплодия. Диагноз и оценка их состояния были обусловлены данными анамнеза и результатами общеклинического, ультразвукового и гормонального исследований. Состояние эндометрия у женщин основной группы оценивали, помимо УЗИ, с помощью гистероскопии и гистологического исследования соскоба слизистой оболочки матки. Показаниями к проведению гистероскопии и выскабливания эндометрия служили неэффективность предшествующего лечения бесплодия и подозрение на наличие патологического процесса в слизистой оболочке матки.

Эти операции выполняли за 2-3 дня до срока ожидаемой менструации или (у пациенток страдающих СПКЯ) на 24-30-й день менструального цикла. Полученный биоптат (соскоб эндометрия) подвергали морфологическому исследованию. Гистологические срезы изучали с помощью светового микроскопа после окраски гематоксилином и эозином.

В программах ВРТ стимуляцию суперовуляции у женщин основной и контрольной групп проводили гонадотропинами под контролем УЗИ по длинному протоколу с предварительным использованием агонистов ГнРГ в форме как депо, так и ежедневных инъекций. Препараты гонадотропинов начинали вводить при достижении десенситизации гипофиза, оцениваемой по падению концентрации эстрадиола в сыворотке крови ниже 45 пг/мл. Трансвагинальную пункцию фолликулов выполняли через 34-36 ч после введения 10 000 МЕ хорионического гонадотропина при достижении лидирующим фолликулом 18 мм в диаметре. Перенос эмбрионов в матку осуществляли на стадии 6-8 бластомеров через 3 сут после пункции фолликулов при помощи катетера, заполненного культуральной средой. Переносили не более 3 эмбрионов. В пострансферном^[*] периоде назначали вагинально утрожестан 600 мг/сут.

Положительным результатом лечения считали выявление плодного яйца в полости матки с помощью УЗИ через 3-4 нед после переноса эмбрионов.

Гистологическое изучение эндометрия (см. таблицу)

При лечении этих пациенток с помощью ВРТ проведены 30 процедур ЭКО и 6 -ЭКО+ИКСИ. На основании данных гормонального исследования и УЗИ зарегистрировано наступление 21 клинически подтвержденной беременности, что составило 58,3% при расчете на число переносов эмбрионов.

Из 38 пациенток основной группы, страдающих аденомиозом, патологические процессы в слизистой оболочке матки выявлены у 81,6%. Железистые и железисто-фиброзные полипы наблюдались соответственно у 5 (13,1%) и 8 (21,1%) женщин, хронический эндометрит - у 6 (15,8%), железистая гиперплазия - у 4 (10,5%), железисто-кистозная гиперплазия - у 3 (7,9%). Сочетание железистой гиперплазии с железистым полипом обнаружено у 4 (10,5%) пациенток, с железисто-фиброзным полипом - у одной (2,6%). У 7 (18,4%) пациенток констатирована стадия секреции, у 2 (5,3%) в ходе гистероскопии в полости матки обнаружены синехии, которые были разрушены при выскабливании эндометрия.

Среди этих пациенток стандартная технология ЭКО применена у 32, у 6 - процедура ЭКО+ИКСИ. Наступили 18 клинически подтвержденных беременностей (47,4% на число переносов эмбрионов).

Патологические изменения эндометрия среди 40 пациенток, имевших в анамнезе 2 и более безуспешные попытки ВРТ, обнаружены в 87,5% случаев. Железисто-кистозная и железистая гиперплазия выявлены соответственно у 8 (20,0%) и 6 (15,0%) пациенток, очаговая гиперплазия - у 2 (5,0%), железисто-фиброзные и железистые полипы - у одной (2,5%) и 4 (10,0%) соответственно. Сочетание железистой гиперплазии эндометрия с железистым полипом наблюдалось в 5 (12,5%) случаях, с железисто-фиброзным полипом - в 2 (5,0%). Хронический эндометрит диагностирован у 7 (17,5%) пациенток, у 5 (12,5%) констатирована стадия секреции. Во время гистероскопии в 6 (15,0%) случаях в полости матки выявлены синехии, которые были иссечены.

При использовании для лечения бесплодия у этих пациенток ВРТ проведены 35 процедур ЭКО и 5 - ЭКО+ИКСИ. Наступили 23 клинически подтвержденные беременности - 57,5% на число переносов эмбрионов. Всего в основной группе женщин наступили 62 беременности, что составило 54,4% на число переносов эмбрионов, из них 9 (14,5%) двойней и 2 (3,2%) тройней.

В контрольной группе пациенток стандартная технология ЭКО применена у 79, процедура ЭКО+ИКСИ - у 11; беременность наступила у 24 (26,7%), из них у 3 (12,5%) двойней и у одной (4,2%) тройней; у 9 (30%) - в подгруппе бесплодных пациенток, страдающих СПКЯ, у 6 (20%) - с аденомиозом и у 9 (30%) пациенток, ранее безрезультатно проходивших лечение методами ВРТ. Таким образом, частота наступления беременности в этой группе при сходной частоте многоплодия оказалась значительно ниже, чем в основной, где перед началом стимуляции суперовуляции осуществляли гистероскопию и выскабливание эндометрия (p<0,05).

Следует обратить внимание, что представленные результаты не являются неожиданными. Так, практикующему врачу хорошо известно наличие гиперплазии эндометрия, выявляемой с помощью УЗИ, у пациенток, страдающих СПКЯ, при их первом посещении лечебного учреждения, а также перед началом консервативного лечения у них бесплодия, включающего стимуляцию овуляции препаратами кломифена-цитрата или гонадотропинов, и перед началом применения у больных программы лечения с помощью ВРТ. Наиболее интересным, на наш взгляд, представляется то, что на фоне такой гиперплазии у каждой четвертой пациентки в полости матки можно обнаружить железистые и железисто-фиброзные полипы, по всей вероятности, усугубляющие неадекватность состояния эндометрия и, следовательно, препятствующие имплантации эмбрионов и наступлению беременности. В практическом отношении чрезвычайно важным, поддерживающим мнение о необходимости применения выскабливания эндометрия перед использованием ВРТ, является соображение некоторых авторов о неполном отторжении функционального слоя слизистой оболочки во время менструации [11], что вынуждает переносить эмбрионы на внутреннюю поверхность матки, измененную задержавшимися участками гиперплазированной ткани и полипами.

Что касается состояния эндометрия при аденомиозе, то и здесь, как и в предыдущем случае, целесообразно обратиться к практической гинекологии - оперирующий гинеколог после рассечения матки, удаленной в связи с клиническими проявлениями ее поражения аденомиозом, как правило, обращает внимание на значительное и неравномерное утолщение эндометрия, нередко покрытого слизистым отделяемым. На такие особенности состояния внутренней поверхности слизистой оболочки матки при аденомиозе обращал внимание и А.Н. Стрижаков (1977). Эти наблюдения свидетельствуют о широко известной существенной частоте нарушений строения эндометрия при указанной патологии, которые, как и при СПКЯ, наиболее часто выражаются в гиперпластических процессах и полипозе. В таких случаях также необходимо помнить о возможности задержки части функционального слоя эндометрия после менструации.

Приведенные соображения в полной мере можно отнести и к пациенткам, имевшим безуспешные попытки применения ВРТ в анамнезе, несмотря на то что в настоящей работе инфертильность у них была обусловлена разнообразными причинами, а не только СПКЯ и аденомиозом. Необходимо подчеркнуть, что у этих пациенток описанные патологические изменения эндометрия наблюдались с максимальной частотой, что, возможно, нередко и приводило к неудачам при предыдущем лечении.

Важно отметить, что выскабливание эндометрия в основной группе проводили под контролем гистероскопии, которая одновременно с общей визуальной оценкой состояния слизистой оболочки позволила у 8 (7,0%) пациенток из 114 выявить и разрушить в полости матки синехии, часто являющиеся причиной инфертильности и делающие лечение бесплодия малоэффективным. В контрольной группе, где состояние эндометрия оценивали только с помощью УЗИ, синехии не были обнаружены, что вынуждает в таких случаях сомневаться в диагностической ценности УЗИ и указывает на необходимость включения гистероскопии в обследование бесплодных пациенток перед их направлением на лечение с помощью ВРТ.

Таким образом, полученные нами данные позволяют прийти к заключению, что у бесплодных пациенток с СПКЯ, аденомиозом и неоднократно безрезультатно проходивших лечение с помощью ВРТ, в 60-70% случаев наблюдаются патологические изменения эндометрия, наиболее часто выражающиеся в гиперпластических процессах, и, по всей вероятности, за счет нарушения процессов имплантации эмбрионов неблагоприятно сказывающиеся на результатах лечения инфертильности. Оптимизация условий имплантации в указанных группах пациенток путем коррекции состояния эндометрия с помощью его выскабливания под гистероскопическим контролем перед началом стимуляции суперовуляции в программах ВРТ является вполне оправданной поскольку, подтверждая предположение о необходимости «освежения» измененной внутренней поверхности матки в целях создания более благоприятных и комфортных условий имплантации эмбрионов и их дальнейшего развития, дает возможность повысить частоту наступления беременности в этих программах почти в 2 раза, не сказываясь на частоте возникновения многоплодия.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о целесообразности оптимизации условий имплантации эмбрионов в программах ВРТ путем выскабливания эндометрия под контролем гистероскопии у пациенток, страдающих СПКЯ, аденомиозом, а также имеющих в анамнезе 2 и более безуспешные попытким применения ВРТ.