Сокращения:

ВДП — верхние дыхательные пути

НВЛ — нейтрофильные внеклеточные ловушки

ОРВИ — острая респираторная вирусная инфекция

Введение

Одним из наиболее часто встречающихся в повседневной оториноларингологической практике заболеваний является острый ринит/синусит. Как правило, речь идет о состоянии, сопровождающемся наличием гнойных выделений из носа в течение до 4 нед, заложенностью носа, болью (ощущением полноты, давления), снижением обоняния.

Основной причиной острого ринита/синусита является острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), так называемая простуда — обобщающий термин, который применяется для обозначения целого ряда патологических состояний, таких как ринит, назофарингит, фарингит, ларингит и др. Однако на практике зачастую невозможно определить четкие анатомические границы поражения верхних дыхательных путей (ВДП) при ОРВИ, а субъективные и объективные признаки простуды могут проявляться как изолированной болью в горле, насморком, кашлем, так и различными сочетаниями перечисленных и других симптомов ОРВИ [1, 2].

На распространенность ОРВИ в популяции и клинические проявления заболевания — от бессимптомного, легкого, часто спонтанно купирующегося течения, до тяжелых, порой летальных осложнений — существенное влияние оказывают специфические свойства возбудителя (продолжительность жизни, скорость репликации и др,) и устойчивость иммунной системы организма хозяина. В Российской Федерации, по состоянию на 2022 г., было зарегистрировано 42,4 млн случаев ОРВИ (29 059,21 на 100 тыс. населения). Согласно результатам рейтингового анализа, ОРВИ традиционно занимают лидирующие позиции в перечне основных причин экономического ущерба, который в 2021 г., по оценкам экспертов, достигал 750 млрд руб. [3].

Таким образом, речь идет о значительной распространенности острой респираторной инфекции, играющей активную роль в патогенезе острого синусита, профилактика и лечение которого является серьезной проблемой современного здравоохранения.

Цель исследования — обобщение данных об эффективности и перспективах применения в комплексном лечении острого риносинусита комбинированного препарата «Демефецил» и азоксимера бромида (Полиоксидоний).

Материал и методы

Анализировали публикации (статьи и соответствующие рефераты), представленные в базе данных PubMed, а также в российских базах данных: elibrary.ru и Электронной библиотеки ДВГМУ. Выбор материала осуществляли по ключевым словам: острый ринит, острый синусит, воспаление, фенилэфрин и диметинден, азоксимера бромид.

Результаты

По данным литературы, к наиболее часто встречающимся возбудителям ОРВИ относятся риновирусы, вирусы гриппа, парагриппа, респираторно-синцитиального вируса, коронавирусы, метапневмовирусы, бокавирусы и аденовирусы [4]. При этом более чем у 2/3 больных ОРВИ воспалительный процесс в ВДП вызван одновременно несколькими видами вирусов [5].

Чрезвычайно распространенным в популяции является респираторно-синцитиальный вирус: считается, что к 2 годам им инфицированы 95% всех детей [6]. Подчеркивается, что естественный иммунитет к респираторно-синцитиальному вирусу неполный и реинфекция — частое явление. Около 10% всех простудных заболеваний у детей вызваны аденовирусами [7]. В 5—15% случаев причиной острой респираторной инфекции является вирус гриппа [8]. На долю риновируса приходится 80% всех острых инфекций ВДП [9—11].

Следует почеркнуть, что в большинстве случаев простудные (гриппоподобные) заболевания, независимо от этиологии, характеризуются общими закономерностями развития воспалительного процесса, которые обусловлены адгезией вируса к поверхности респираторного эпителия, внедрением и репродукцией в эпителиальных клетках дыхательного тракта; возникновением вирусемии и системной воспалительной реакции с преимущественной для данного патогена локализацией патологических изменений процесса [12, 13].

Респираторные вирусы играют доминирующую роль в инициировании и поддержании воспаления слизистой оболочки носа и околоносовых пазух, которое характеризуется эозинофильной и нейтрофильной инфильтрацией, экспрессией провоспалительных цитокинов, усилением бактериально-индуцированного воспалительного ответа с манифестацией клинических симптомов острого ринита и/или синусита [14].

Вирусы часто обнаруживаются в образцах лаважа и слизистой оболочки околоносовых пазух пациентов с хроническим риносинуситом, вызывают обострения хронического воспалительного процесса в параназальных синусах [15].

К сожалению, отсутствие четких клинических критериев, позволяющих дифференцировать острый бактериальный синусит и ОРВИ не позволяет обоснованно судить о распространенности бактериальной инфекции, однако, как полагают, реальная частота встречаемости острого бактериального синусита превышает 0,5—2%, о которых упоминается в современных согласительных документах [16, 17].

В связи с этим лечение острого или обострение хронического синусита часто связано с повсеместным нерациональным и избыточным назначением системных антибиотиков [18]. Это не только стимулирует развитие резистентности бактериальных патогенов к антибиотикам, но и приводит к существенным изменениям состава микробиома и модели колонизации ВДП, что, в свою очередь, отрицательно сказывается на антиинфекционной устойчивости слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух. Антибактериальная терапия сопровождается уменьшением разнообразия видов синоназальной микробиоты, более высокой степенью контаминации слизистой оболочки среднего носового хода Staphylococcus aureus [19].

На фоне применения антибиотиков возрастает обсемененность слизистой оболочки носа и околоносовых пазух такими патогенами, как Haemophilus influenza, Chlamydia pneumoniae, S. pneumoniae, а частота обнаружения комменсалов (Dolosigranulum и Corynebacterium) снижается, что увеличивает риск неблагоприятного течения инфекции ВДП [20, 21].

Последствия такого развития событий обусловлены отрицательным влиянием нерациональной антибиотерапии на микробиом начальных отделов респираторного тракта и его роль в обеспечении колонизационной резистентности слизистой оболочки органов дыхания, формировании эффективного иммунного ответа макроорганизма на респираторную вирусную инфекцию [22, 23].

В настоящее время хорошо известно, что ослабление иммунной защиты на фоне вирусной инфекции сопровождается изменением состава микробиома различных отделов ВДП, увеличением удельного веса патогенов, играющих активную роль в возникновении бактериальной суперинфекции [24, 25]. При этом клинические проявления и тенденции развития инфекционного процесса в значительной степени опосредованы врожденными иммунными реакциями, благодаря которым происходит распознавание вирусов, миграция в очаг воспаления нейтрофилов, моноцитов, экспрессия цитокинов, вызывающих повреждение и гибель инфицированных клеток [26—29].

Одним из недавно открытых эффекторных механизмов нейтрофилов является образование в очаге воспаления нейтрофильных внеклеточных ловушек (НВЛ) (neutrophil extracellular traps — NET), состоящих из внеклеточной сети гранулярных белков и хроматина, что обеспечивает высокую локальную концентрацию противомикробных агентов, деградацию факторов вирулентности и уничтожение патогенов, позволяя нейтрофилам выполнять свою антимикробную функцию даже после окончания их жизни. В целом НВЛ рассматриваются в качестве формы врожденного иммунного ответа, однако морфофункциональные последствия их влияния при риносинусите окончательно не выяснены [30—32].

Вместе с тем накопленные к настоящему времени результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что НВЛ оказывают не только защитное, но и прямое цитотоксическое действие, играя важную роль в патогенезе респираторных заболеваний [33—35].

В частности, показано, что количество НВЛ и нейтрофилов, образующих НВЛ, увеличивается в назальном секрете пациентов с обострением хронического синусита, под влиянием НВЛ происходят дестабилизация синоназального эпителиального барьера; повышение трансэндотелиальной миграции лейкоцитов, связанной с активацией ICAM-1 [36, 37]. Кроме того, выявлено значительное увеличение содержания НВЛ в полипах носа, что свидетельствует о возможной роли НВЛ в патогенезе нейтрофильного воспаления при полипозном риносинусите [38].

Как известно, неспецифические иммунные факторы в определенной степени обеспечивают защиту от вирусной инфекции, но наиболее важным является наличие специфических антител против конкретного вируса [39]. Недостаточность специфического иммунного ответа, который играет ключевую роль в реализации противовирусной защиты, сопровождается усилением воспалительной реакции, избыточным повреждением тканей [40].

В связи с этим одним из перспективных направлений снижения выраженности клинических проявлений вирусной респираторной инфекции, предотвращения развития и хронизации вторичных бактериальных осложнений, в частности риносинусита, является разработка терапевтических стратегий, направленных на повышение эффективности неспецифических иммунных реакций, обеспечивающих нейтрализацию вируса.

Анализ результатов клинических исследований и систематизированных материалов свидетельствует о целесообразности использования с этой целью азоксимера бромида (Полиоксидония) — иммуномодулирующего препарата, опыт применения которого насчитывает более двух десятилетий. Одним из ключевых механизмов терапевтической эффективности азоксимера бромида на разных этапах патогенеза респираторной вирусной инфекции является его способность повышать фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, стимулировать созревание дендритных клеток, играющих важную роль в антиген-специфической активации наивных T-клеток, и синтез антител [41—43].

В качестве одной из актуальных характеристик азоксимера бромида рассматривается его модулирующее влияние на состояние мукозального иммунитета ВДП. Являясь мишенью для многочисленных возбудителей ОРВИ, слизистая оболочка носа играет уникальную роль в формировании устойчивости органов дыхания, и в первую очередь ВДП, к респираторным вирусам [44]. Показано, что местное (сублингвальное и интраназальное) применение азоксимера бромида способствует стимуляции фагоцитоза, повышению активности лизоцима, увеличению содержания sIgA в назальном секрете [45].

В другом сравнительном клиническом исследовании было отмечено, что интраназальное применение азоксимера бромида (1—3 капли раствора препарата в каждую половину носа в течение 10 сут) оказывает модулирующее действие на экспрессию генов антимикробных пептидов HBD-1 и HBD-2 в слизистой оболочке ВДП [46]. При этом у детей с низким уровнем HBD-1 и HBD-2 авторы наблюдали статистически подтвержденное увеличение этого показателя до его нормативных значений и отсутствие избыточной экспрессии генов антимикробных пептидов у обследованных с исходно повышенными значениями этих маркеров, что обеспечивает сбалансированную антиинфекционную защиту слизистой оболочки ВДП.

В целом иммуногенные свойства азоксимера бромида детально изучены и подтверждены результатами более ранних клинических исследований. Показана, в частности, его способность повышать бактерицидную активность лейкоцитов [47], стимулировать продукцию интерлейкина-6 [48], подавлять образование НВЛ и минимизировать их цитотоксическое действие [49].

Азоксимера бромид отличается хорошим профилем безопасности. В многоцентровом пострегистрационном исследовании не было выявлено признаков неблагоприятного влияния или побочных реакций при курсовом применении лиофилизата азоксимера бромида (6 мг) в виде раствора для инъекций у больных с хроническими рецидивирующими бактериальными или вирусными инфекциями [50].

Таким образом, с учетом накопленных результатов клинических и экспериментальных исследований, имеются определенные перспективы, связанные с рациональным использованием азоксимера бромида в существующих схемах лечения острого вирусного и бактериального синусита.

Наряду с этим следует учитывать и тот факт, что одной из вероятных причин возникновения и неблагоприятного развития этих заболеваний является уже имеющееся хроническое, часто аллергическое, воспаление слизистой оболочки носа. Полагают, что вызванное аллергеном воспаление у пациентов с аллергическим ринитом делает их более восприимчивыми к вирусным или бактериальным инфекциям [51].

Потенциальные направления взаимодействия аллергического воспаления слизистой оболочки дыхательных путей и вирусной инфекции могут быть обусловлены повышением уровня экспрессии рецепторов риновируса и вируса гриппа на клетках респираторного эпителия при аллергии, что, с одной стороны, увеличивает риск возникновения и более тяжелого течения ОРВИ, а с другой — активирует и поддерживает аллергическое воспаление в полости носа [52]. В этих случаях почти всегда развивается обструкция естественных соустий околоносовых пазух, происходит нарушение их нормальной вентиляции и дренажа, снижение парциального давления кислорода в синусах, угнетение мукоцилиарной активности, застой секрета в околоносовых пазухах и, как следствие, создаются предпосылки к развитию вторичной бактериальной инфекции [53].

Одним из наиболее сильных провоспалительных медиаторов, участвующих в патогенезе аллергического воспаления, является гистамин, который инициирует сосудистые реакции (вазодилатацию, транссудацию), тканевые изменения, рекрутирование эффекторных клеток в очаг воспаления, участвует в регуляции ряда механизмов иммунного ответа [54—56]. По-видимому, именно эти обстоятельства определяют целесообразность назначения антигистаминных препаратов на ранних этапах развития ОРВИ (острого вирусного ринита, синусита), когда блокада H₁-рецепторов предупреждает выброс гистамина, выделяемого базофилами под воздействием различных вирусов [16].

В этом плане определенные перспективы связывают с применением фиксированных комбинаций топических деконгестантов и антогонистов гистаминовых H₁-рецепторов, включение которых в схемы лечения острой респираторной инфекции обладает доказанной эффективностью [57]. Результаты клинических исследований продемонстрировали эффективность и безопасность одной из таких комбинаций (фенилэфрин и блокатор H₁-гистаминовых рецепторов) при лечении пациентов с острыми респираторными инфекциями (острый ринит, острый вирусный риносинусит) [58, 59].

К препаратам этой группы относится, в частности, препарат «Демефецил», представляющий собой фиксированную комбинацию фенилэфрина (2,5 мг) и диметиндена малеата (250 мкг) в форме назального спрея. Сосудосуживающее действие фенилэфрина, являющегося представителем симпатомиметических аминов, широко используется в клинической практике при назальной обструкции различного генеза и сопровождается уменьшением отека слизистой оболочки, снижением носового сопротивления и увеличением объемных потоков воздуха, проходящих через полость носа, улучшением носового дыхания. Фенилэфрин оказывает мягкое вазоконстрикторное действие за счет высокоселективного агонизма к α1-адренорецепторам сосудистой стенки, кавернозных тел и не вызывает значительного снижения кровотока в слизистой оболочке носа, следовательно, в меньшей степени нарушает ее функции [60]. Помимо этого было показано, что у большинства детей первого года жизни наблюдается недоразвитие кавернозных тел носовых раковин, где располагаются α2-адренорецепторы, в связи с этим эффект стимуляции α1-адренорецепторов сопоставим с воздействием на α2-адренорецепторы.

Наличие в составе демефецила блокатора гистаминовых H₁-рецепторов диметиндена малеата обусловливает мембраностабилизирующее действие препарата, снижение проницаемости капилляров и транссудации, ингибирует экспрессию гистамина и других биологически активных веществ. Интраназальное применение диметиндена малеата не оказывает отрицательного влияния на активность мерцательного эпителия полости носа.

На фоне применения фенилэфрина (2,5 мг) и диметиндена малеата (250 мкг) в форме назального спрея наблюдается отчетливая положительная динамика симптомов ОРВИ (острого ринита) и аллергического ринита, что подтверждено результатами анализа субъективных проявлений заболевания и данными объективного тестирования носового дыхания. Подчеркивается отсутствие каких-либо побочных эффектов, связанных с курсовым (в течение 10 сут) применением препарата [61].

Таким образом, применение фиксированной комбинации деконгестанта и антигистаминного препарата в форме назального спрея позволяет воздействовать на ключевые патогенетические механизмы воспалительного процесса в полости носа, сопровождается улучшением субъективных проявлений болезни, улучшением качества жизни пациентов.

Заключение

Респираторные вирусы — наиболее распространенные патогены, вызывающие острые инфекции дыхательных путей, оказывая в большинстве случаев цитопатическое действие, нарушают барьерную функцию респираторного эпителия, способствуют транслокации бактерий, ингаляционных аллергенов, активации иммунных (воспалительных) реакций, что, в свою очередь, повышает восприимчивость организма к инфекции, создает предпосылки к затяжному течению, хронизации и осложненному течению патологических процессов в ВДП [62, 63]. Все это свидетельствует об актуальности терапевтических стратегий, направленных на модуляцию иммунного ответа и коррекцию морфофункциональных нарушений в слизистой оболочке полости носа при остром рините (синусите). Как показал анализ результатов клинических исследований, существующие схемы лечения этих состояний могут быть дополнены комплексным применением комбинированного препарата «Демефецил» и азоксимера бромида (Полиоксидония), что позволяет успешно контролировать у таких пациентов не только симптомы назальной обструкции за счет ингибирования экспрессии гистамина, снижения проницаемости капилляров и транссудации, но и выраженность воспалительного процесса путем коррекции иммунного ответа.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.В. Носуля, И.А. Ким

Сбор и систематизация данных — Ю.В. Лучшева, Д.С. Огородников

Написание текста — Е.В. Носуля

Редактирование — И.А. Ким

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.