Введение

С начала пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) опубликовано множество работ, посвященных патогенезу, диагностике и лечению этого заболевания. По данным китайских ученых [1—3], ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2) является эндогенным спайковым белком коронавируса 2 (SARS-CoV-2), который в составе комплекса ACE2+SARS-CoV-2 связывается с рецептором ACE2, находящимся на мембране клетки-мишени (SARS-CoV-2 не использует другие клеточные рецепторы). ACE2 играет ключевую роль в проникновении внутрь клетки SARS-CoV-2, поэтому клетки, которые экспрессируют ACE2, восприимчивы к инфекции. Весьма актуальным является выявление потенциальных факторов, влияющих на экспрессию ACE2 в клетках респираторного эпителия и, следовательно, на риск заражения SARS-CoV-2 при разных фенотипах синоназального воспаления. На сегодняшний день недостаточно изучено влияние хронической ЛОР-патологии, в частности полипозного риносинусита (ПРС), на течение COVID-19. Также более детального рассмотрения требуют вопросы коррекции терапии, принимаемой больным ПРС на постоянной основе, при COVID-19.

Цель работы — аналитический обзор публикаций, посвященных течению COVID-19 у пациентов с ПРС.

Материал и методы

Поиск публикаций осуществляли по базам данных PubMed, РИНЦ, ключевым словам: «полипозный синусит» (ПС), «хронический синусит», «коронавирусная инфекция», «SARS-CoV-2», »ангиотензинпревращающий фермент 2». Также были изучены списки литературы в публикациях для поиска релевантных источников.

Результаты

По данным медицинских осмотров, средняя частота встречаемости ПРС в популяции составляет 1,13% (0,8—4,3%), по данным обращаемости — 1,3—13,1 случая на 10 тыс. населения. Средний возраст пациентов, страдающих ПРС, составляет 50 лет. При этом женщины чаще всего обращаются к врачу после 60 лет, а мужчины — до 60 лет [4—6]. Таким образом, среди взрослого населения России (старше 15 лет) ПРС может иметь место у 1,2—5,0 млн человек. Следовательно, существующие представления о частоте встречаемости ПРС, сформулированные на основании данных клинических осмотров и данных обращаемости пациентов, вызывают сомнения. Подтверждением этому могут служить результаты эндоскопических исследований полости носа, выполняемых в патологоанатомических отделениях. Имеются сведения о том, что ПРС встречается в 32% случаев при выполнении аутопсии [5]. Таким образом, результаты, полученные при аутопсии, значительно превышают результаты клинико-эпидемиологических исследований.

В зависимости от преобладания в ткани полипа эозинофилов или нейтрофилов, ПРС подразделяют на два эндотипа: эозинофильный и нейтрофильный. Первый тип — эозинофильный, характеризуется тяжелым течением с частыми рецидивами, большей частотой хирургических вмешательств, наличием сопутствующей патологии: атопии, бронхиальной астмы (БА), аллергического ринита, атопического дерматита. Для этой категории пациентов характерна выраженная резистентность к общепринятым методам лечения, при этом пациенты с подтвержденным эозинофильным эндотипом ПС положительно реагирует на терапию стероидными препаратами [7, 8]. Следует отметить, что в основе развития этого эндотипа заболевания лежит Т2-воспаление с характерными ключевыми медиаторами иммунного ответа интерлейкинами (IL) 4, 5 и 13. Иммунный ответ, в свою очередь, характеризуется вовлечением Th2-лимфоцитов [9, 10].

Следует отметить, что в литературе при описании патогенеза ПРС долгое время упоминался термин «Th-2-иммунный ответ». Связано это с принятым ранее мнением, что только Th-2-лимфоциты способны синтезировать цитокины IL-4, IL-5 и IL-13. Однако в современных источниках все чаще упоминаются и другие клетки-источники IL-4, IL-5 и IL-13. Так, по данным ряда авторов, цитокины Th2-опосредованного пути синтезируются как эозинофилами, базофилами, тучными клетками, так и врожденными лимфоидными клетками II типа. Таким образом, иммунный ответ, при котором ведущую роль играют цитокины IL-4, IL-5 и IL-13, в современном видении правильно называть «воспалительная реакция 2-го типа, или T2-воспаление». В современных зарубежных источниках, в свою очередь, именно такие термины упоминаются наиболее часто при описании патогенеза ПРС или T2- ассоциированных заболеваний.

Так почему же, описывая патогенез ПРС, авторы зачастую делают отсылки к разным заболеваниям, сопутствующим полипозу полости носа? Разгадка таится в схожем пути иммунного ответа. ПРС, а также БА, аллергический ринит, атопический дерматит, хроническая идиопатическая крапивница и эозинофильный эзофагит обладают сходим патогенезом, где в основе лежит воспаление 2-го типа. Основную роль играют IL-4, IL-5 и IL-13, потенциально являющиеся терапевтическими мишенями при подборе тактики лечения [11—13]. При этом принципиальным моментом в патогенезе эозинофильного и неэозинофильного ПС являются активация T- и B-клеток и повышение уровня провоспалительных цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13. Подробное понимание основополагающих иммунных процессов, лежащих в основе вышеперечисленных заболеваний, в дальнейшем может обеспечить кардинальную смену стратегий лечения пациентов с ПРС.

Для нейтрофильного эндотипа, в свою очередь, характерно вовлечение Th1-иммунного ответа с повышением уровня интерферона-гамма (IFNγ) [14]. В данном случае потенциальным активатором каскадной реакции воспаления является стафилококковый энтеротоксин, продуцируемый Staphylococcus aureus. Данный энтеротоксин на фоне нарушения аэродинамики полости носа способствует хронизации воспалительного процесса. В свою очередь, причиной нарушения аэродинамики полости носа могут быть как искривление перегородки носа и concha bullosa, так и изменения в области остиомеатального комплекса и другие анатомические дефекты.

Существует несколько важных отличий нейтрофильного и эозинофильного ПС. Так, при нейтрофильном ПС чаще наблюдаются изолированное одностороннее поражение верхнечелюстной пазухи и меньшая частота рецидивов после хирургического лечения. В свою очередь, при эозинофильном эндотипе ПС преобладает нарушение обоняния [15]. Согласно исследованиям, проведенным N. Zhang и соавт. [16], в европейской популяции преобладает эозинофильный тип воспаления, а в азиатской — нейтрофильный.

В связи со сложившейся эпидемиологической ситуацией, связанной с распространением SARS-CoV-2, входными воротами которого являются эпителий верхних дыхательных путей, на сегодняшний день не совсем изучены влияние и патогенетические связи полипозной трансформации слизистой оболочки полости носа на тропность и течение новой коронавирусной инфекции.

Как известно, входными воротами для вируса SARS-CoV-2 является слизистая оболочка носа, ротовой полости, а непосредственно мишенями — ACE2-рецепторы на эпителиоцитах верхних дыхательных путей, в легких, а также на клетках эпителия желудочно-кишечного тракта, почек, сердца и сосудов.

В патогенезе коронавирусной инфекции пусковым механизмом является специфическое взаимодействие вируса с клеткой макроорганизма. На поверхности вируса расположен структурный (спайковый) S-белок. Последний содержит две субъединицы — S1 и S2 в каждом спайк-мономере на оболочке, необходимые для связывания с клеточными рецепторами. Структурный S-белок и его субъединица S1, отвечающая за первичный контакт с рецептором клетки-мишени, определяют клеточный тропизм вируса, в высокой степени аффинности взаимодействуя с внеклеточным доменом АСЕ2 [14]. Субъединица S2 способствует слиянию вируса с клеточной мембраной и проникновению его в клетку [17—21]. До взаимодействия SARS-CoV-2 с ACE2 происходит расщепление структурного S-белка с помощью специфического фермента — трансмембранной сериновой протеазы, или TMPRSS2 (Transmembrane protease, serine 2) [22]. Таким образом, проникновение SARS-CoV-2 в клетки-мишени обеспечивается за счет связывания S-белка с ACE2-рецептором [20]. По результатам исследований, сродство (аффинность) связывания ACE2 с SARS-CoV-2 в 10—20 раз выше, нежели с SARS-CoV [23, 24].

ACE2-рецептор экспрессируется на разных клетках организма, а именно: альвеолярном эпителии легких, органов пищеварительного тракта, печени, почек, сердца, на эндотелии сосудов (артериальных и венозных) практически всех органов и тканей (в том числе головного мозга), исключение составляет эндотелий синусоидных капилляров печени ACE2, где ACE2 отсутствует [25]. В ряде исследований определена наиболее высокая концентрация рецепторов ACE2: в полости рта, слюнных железах, миндалинах и языке [26, 27]. Рецептор ACE2 экспрессируется и на клетках конъюнктивы, роговицы, лимба [28, 29]. Данные, полученные с помощью секвенирования и картирования РНК в клетках дыхательных путей человека (исследования in situ), показали, что в реснитчатом эпителии бронхов и альвеолоцитов II типа экспрессия ACE2 и TMPRSS2 значительно ниже по сравнению с реснитчатым эпителием слизистой оболочки полости носа [30]. Следует заметить, что ACE2 — белок-ингибитор, который угнетает активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и осуществляет распад ангиотензина (Ang) II, фермента, ответственного за системную вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона, до Ang 1-7, тем самым ослабляя его воздействие на задержку натрия и процессы синтеза соединительной ткани (рубцевание). Кроме того, Ang II оказывает прооксидантное и провоспалительное действие. Ang 1-7, в свою очередь, вызывая вазодилатирующий, антипролиферативный и антифиброзный эффекты, противостоит действию Ang II. Таким образом, ACE2 является мощным ингибитором активности РААС. Субстратом для ACE2 является и Ang I, превращающийся с его участием в Ang 1-9. Фермент ACE2 отщепляет аминокислоту от Ang II, образуя вещество, оказывающее вазоконстрикторное действие при остром респираторном дистресс-синдроме. С начала пандемии активно обсуждается вопрос о применении ингибиторов РААС и влиянии созданной блокады на активность и уровень ACE2. Параллельно обсуждается альтернативная гипотеза о том, что изменения экспрессии ACE2 могут быть полезными для пациентов с поражениями легких [31, 32].

На основании результатов исследований рядом авторов подчеркивается потенциальная роль дисбаланса ACE1 и ACE2 в патогенезе COVID-19. Следует еще раз упомянуть, что дисбаланс ACE1 и ACE2, возникает именно после связывания SARS-CoV-2 с ACE2. Этот патофизиологический механизм, в свою очередь, нарушает преобразование Ang II в ангиотензиновые пептиды, что также нивелирует эффект Ang II, осуществляемый через ACE1, за счет блокировки ангиотензиновыми пептидами. После чего происходит угнетение активности и экспрессии ACE2 на пораженных вирусом клетках [32]. Более того, ACE2 при COVID-19 может привести к ухудшению течения сопутствующих заболеваний, снижению кардиопротективного эффекта миокарда и развитию аномальной легочной гемодинамики. Имеется прямая зависимость между вирусной нагрузкой и повышением концентрации Ang II: чем выше вирусная нагрузка, тем выше концентрация Ang II в кровеносном русле [33, 34]. Следует задуматься о возможности применения других подходов при лечении новой коронавирусной инфекции путем восстановления баланса между ACE1/ACE2, что может снизить число осложнений и летальных исходов при COVID-19 [35].

Недавно сообщалось о более высокой экспрессии ACE2 в тканях полости носа по сравнению со слизистой оболочкой носоглотки. Более высокая вирусная нагрузка SARS-CoV-2 была обнаружена в носовых мазках по сравнению с мазками из носоглотки, полученными от пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 [36].

Это было связано с разницей в экспрессии рецептора ACE2 между тканями полости носа и глотки [37]. Доказано, что верхние дыхательные пути экспрессируют больше ACE2 и TMPRSS2, по сравнению с нижними дыхательными путями [38]. Более того, установлено, что бокаловидные клетки являются основными типами клеток, экспрессирующими ACE2 в тканях полости носа [27].

Проанализировав данные секвенирования РНК, W. Sungnak и соавт. [39] выявили, что ACE2 и TMPRSS2 экспрессируются в эпителиальных клетках полости носа здорового человека, а последнее указывает на потенциальную роль этих клеток в инициировании SARS-CoV-2. Следовательно, количество рецепторов для связывания с SARS-CoV-2 в тканях полости носа при инфицировании может определять уровень вирусной нагрузки [39, 40]. Таким образом, хорошей перспективой является изучение потенциальных факторов, влияющих на количество рецепторов для связывания с SARS-CoV-2 и, следовательно, на риск заражения COVID-19 при разных эндотипах синоназального воспаления.

Влияние Th2- воспаления на уровень экспрессии ACE2 и TMPRSS2 изучено недостаточно. В исследованиях in vitro было показано, что IL-4 снижает уровень экспрессии ACE2 [41]. Кроме того, ACE2 может быть менее активным при эозинофильном и аллергическом воспалении дыхательных путей, что может указывать на регулирующее влияние медиаторов Th2-воспаления на количество данных рецепторов [42]. По данным F. Sharif-Askari и соавт. [43], у пациентов с ПС отмечались высокие уровни IL-4, IL-5 и IL-13, тогда как у пациентов с хроническим синуситом без полипозного процесса были повышены показатели цитокинов IFNγ и IL-17. Высокие уровни IL-4, IL-5 и IL-13 у пациентов с ПС коррелировали со значительным сокращением экспрессии ACE2 и TMPRSS2. Эти данные свидетельствуют о том, что пациенты с ПС могут иметь более низкий риск заражения SARS-CoV-2 из-за более низких уровней экспрессии ACE2 и TMPRSS2 [41, 42]. Th2-воспаление может ингибировать экспрессию ACE2 и TMPRSS2.

Было проведено исследование [43] полипозной ткани при эозинофильном и неэозинофильном ПРС. Снижение экспрессии рецепторов ACE2 и TMPRSS2 наблюдалось при эозинофильном ПС, а увеличение рецепторов ACE2 и TMPRSS2 — в неэозинофильной полипозной ткани. Авторы оценивали уровень экспрессии IFNγ, IL-17 и цитокины T2-воспаления в эозинофильной и неэозинофильной полипозной ткани у пациентов с ПС. Как и ожидалось, эозинофильная ткань полипа имела более высокие уровни экспрессии цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13, тогда как более высокие уровни IFNγ и IL-17 наблюдали в неэозинофильной ткани полипа. Также было замечено, что ACE2 имеет положительную корреляцию с IFNγ, но не с IL-17. Уровень ACE2 отрицательно коррелировал с IL-5 и IL-13. Не было обнаружено существенной корреляции между ACE2 и уровнем IL-4. Корреляции TMPRSS2 с цитокинами IFNγ, IL-17, IL-4, IL-5 и IL-13 не наблюдали.

Эти данные свидетельствуют о том, что эозинофильное воспаление и ассоциированные цитокины 2-го типа подавляют экспрессию ACE2 в слизистой оболочке носа пациентов с ПС и, таким образом, могут иметь защитную роль против инфекции COVID-19. Напротив, IFNγ увеличивает экспрессию ACE2, что говорит о том, что ПС с преобладанием нейтрофильного воспаления характеризуется иммунным ответом Th1-типа и повышением уровней IFNγ и IL-17 [44]. Последние увеличивают количество рецепторов ACE2 и площадь для экспрессии SARS-CoV-2 [45]. Эти данные подтверждают тот факт, что пациенты с хронической обструктивной болезнью легких, характеризующейся нейтрофильным воспалением, имеют значительно повышенные уровни ACE2 и TMPRSS2 в легочной ткани и более восприимчивы к новой коронавирусной инфекции [38].

Больные ПРС, как правило, длительное время применяют кортикостероиды, которые, в свою очередь, могут регулировать экспрессию ACE2 [46]. У пациентов с хроническим ПС, которые пользуются интраназальными кортикостероидами, экспрессия ACE2 значительно ниже, по сравнению с пациентами с ПС, которые не используют ингаляционные глюкокортикостероиды. Следовательно, допустимо предположить, что кортикостероиды могут регулировать экспрессию гена ACE2 [47].

Заключение

Таким образом, одну из ключевых ролей в процессе инвазии и течении коронавирусной инфекции играет концентрация рецепторов ACE2 в верхних дыхательных путях. При эозинофильном ПРС отмечается повышенный уровень провоспалительных цитокинов IL-4, IL-5 и IL-13, которые, в свою очередь, подавляют экспрессию рецепторов ACE2, значительно уменьшая их количество [27, 43, 44]. В связи с этим у пациентов с ПРС с преобладанием эозинофильного воспаления риск заражения SARS-CoV-2, возможно, может быть более низким.

Следует отметить, что, безусловно, данная тематика требует дальнейшего изучения и стандартизированного подхода в плане особенностей ведения, выбора объема хирургического вмешательства часто отягощенных коморбидным фоном пациентов с ПРС в условиях пандемии COVID-19.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.С. Товмасян, К.Э. Клименко

Сбор и обработка материала — С.Р. Рамазанов, Е.В. Филина, А.Я. Болгар

Написание текста — А.С. Товмасян, С.Р. Рамазанов, В.В. Мосин

Редактирование — А.С. Товмасян, В.В. Мосин

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.