Введение

Хронический риносинусит (ХРС) — заболевание слизистой оболочки носа и околоносовых пазух (ОНП) воспалительного генеза, которое длится более 12 нед. Наиболее часто среди симптомов встречаются: ослабление носового дыхания, нарушение обоняния, субъективное ощущение неприятных запахов, наличие патологического отделяемого в носовых ходах. Также пациенты нередко отмечают головную боль с преимущественной локализацией в области ОНП [1].

Согласно современным рекомендациям ХРС принято классифицировать по фенотипическому признаку на две основные формы: хронический полипозный риносинусит (ХПРС) и ХРС без полипоза носа [2].

Бактериальная микрофлора является ведущим этиологическим фактором в формировании ХРС. Как правило, бактериальный пейзаж этой патологии в разных странах близок по составу.

Этиопатогенез. Считается, что возникновение ХРС является следствием неразрешенного или неадекватно леченного острого риносинусита. Однако это не всегда так, поскольку большинство острых риносинуситов вызваны вирусной инфекцией дыхательных путей и обычно разрешаются даже без медикаментозного лечения. В связи с этим следует учитывать наличие некоторых основных предрасполагающих факторов, к которым относятся первичные и вторичные иммунодефициты, а также генетические дефекты, включая муковисцидоз [3].

Цель работы — систематический обзор результатов исследований, посвященных оценке роли генетических факторов в патогенезе ХРС.

Материал и методы

Для анализа использовали публикации (статьи и соответствующие рефераты), представленные в базах данных PubMed, EMBASE, MedLine и Кохрейновской библиотеке, за период 2007—2017 гг. Поиск осуществляли по ключевым словам: цитокины, интерлейкины генетический полиморфизм, хронический бактериаьный риносинусит, анализ ассоциации.

Результаты и обсуждение

Основным механизмом патогенеза в развитии ХРС является нарушение секреторной функции мерцательного эпителия слизистой оболочки полости носа, которое приводит к скоплению или недостатку секрета в полости носа, что, в свою очередь, инициирует нарушение аэрации ОНП [4].

Определенную роль в хронизации воспалительного процесса играет дефицит местных антимикробных факторов, а также нехватка соединительных межклеточных молекул и толл-подобных рецепторов. Эпителиоциты занимают одну из ведущих ролей в формировании иммунной системы. Они выполняют функцию барьера между слизистой оболочкой и воздействующими на нее факторами окружающей среды, именно здесь синтезируются цитокины, принимающие участие в иммунном ответе. ХРС приводит к нарушению экспрессии пептидов иммунной системы, в результате чего концентрация факторов иммунной защиты (лизоцим, лактоферрин) у таких пациентов снижена [5].

Изучение факторов врожденного иммунитета путем оценки спонтанной хемилюминесценции позволило установить, что в основе хронизации процесса лежит нарушение функции нейтрофилов, а также избыток супрессорных факторов сыворотки или недостаточность активирующих гуморальных факторов [6].

В этиологии ХРС бактериальный спектр чаще бывает представлен ассоциациями микробных возбудителей, среди которых в 52% случаев выделяют аэробы: стрептококки (21%), Haemophilus influenza (16%), Pseudomonas aerogenoza (15%), Staphylococcus aureus и Moraxella catharralis (10%). И только примерно в 48% случаев встречаются анаэробы: Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., Veilonella spp., Prevotella spp., Fusobacterium spp., Corinobacterium spp. [4].

На сегодняшний день известно, что основой адекватного иммунного ответа воспалительных заболеваний является баланс про- и противовоспалительных компонентов защиты. Отсюда следует, что для инициирования воспалительного процесса в организме необходимо участие межклеточных медиаторов (цитокинов), регулирующих силу и направленность иммунного ответа, а для завершения процесса требуется повышение концентрации противовоспалительных белков, переводящих механизмы защиты иммунной системы в состояние толерантности. Кроме того, известно, что хронизация бактериального воспаления в основном является следствием увеличения продукции провоспалительного цитокина — интерлейкина (IL) 1β, а также его рецепторного антагониста — IL-1Ra. Установлено, что уровень цитокина IL-1Ra в этой цепи выше, чем уровень IL-1β.

Патогенез острого риносинусита характеризуется усиленной выработкой IL-1Ra, тогда как к рецидиву процесса приводит низкая продукция IL-1β. Установлена связь между нарушением соотношения цитокинов и наличием мутации в полиморфных локусах +3953C>T и —511C>T гена IL-1β и VNTR-локуса гена IL-1RA, что свидетельствует о наличии генетической детерминированности этих процессов [7].

Низкая выработка цитокина ассоциирована с низко продуцирующим генотипом *C/*C локуса +3953C>T гена IL-1β. Высокая продукция IL-1β связана с генотипом *C/*T (χ²=6,06, p=0,01, OR=7,6), но не с высоко продуцирующим генотипом *T/*T. В целом генотип *T/*T встречается довольно редко как у больных острым риносинуситом, так и у практически здоровых людей (около 12%) [7].

Staphylococcus aureus является наиболее часто встречающимся бактериальным агентом у пациентов с диагностированным ХРС. Этот микроорганизм способен стимулировать иммунный ответ Th2-типа благодаря своим стафилококковыми энтеротоксинам. Исследования показали, что среди пациентов с подтвержденным полипозным синуситом была выявлена статистически значимая концентрация энтеротоксин-специфических иммуноглобулинов класса E (IgE) и IL-5. Активация T-лимфоцитов, выброс цитокинов и поликлональных IgE способствуют миграции эозинофилов в слизистой оболочке [5].

К сожалению, исследования генетической основы ХРС нередко проводятся без учета наличия или отсутствия у пациентов полипов носа, что вызывает некоторые трудности при определении генетических вариаций фенотипов ХРС без полипов носа и ХПРС.

Установлена взаимосвязь мутации в гене трансмембранного регулятора проводимости при муковисцидозе CFTR с возникновением ХРС у большинства пациентов, однако идентифицированный генотип не позволяет предсказать дальнейшее развитие заболевания. Следует учитывать и другие моногенные заболевания, включающие в свой фенотип ХРС, в частности первичную цилиарную дискинезию. Несмотря на то что возникновение ХРС логически можно связать с генетическими мутациями, влияющими на нарушение мукоцилиарного клиренса и изменение врожденного адаптивного иммунитета, это не всегда так. Существуют многочисленные генетические ассоциации, которые трудно связать с возникновением ХРС. Тот факт, что скрининг генетических ассоциаций был значительно упрощен при помощи использования однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), не исключает нехватку данных для того, чтобы убедительно продемонстрировать их значение в возникновении ХРС без полипов носа. Тем не менее исследователи предложили ряд генов-кандидатов, связанных с ХРС. Это гены интерлейкинов, факторов роста, CFTR, AOAH, TP73 [8].

Установлено, что в основе острого инфекционного процесса, протекающего в слизистой оболочке носа и ОНП, лежит продукция IL-1β, IL-6 и IL-8, а также выраженная нейтрофильная инфильтрация тканей. Методом иммуноферментного анализа определено увеличение синтеза IL-8 и IL-3 в слизистой оболочке при остром синусите. Также известно, что раннее высвобождение провоспалительных цитокинов приводит к повышенному синтезу IL-8, что, в свою очередь, способствует увеличению миграции нейтрофилов к области воспаления [9].

Эпителиальные клетки респираторного тракта способны самостоятельно продуцировать цитокины в ответ на воздействие бактериальных агентов, что ожидаемо приводит к повышенной локальной продукции IL-1, IL-6, IL-8 и ФНО-α в очаге воспаления [10].

Экспрессия гена IL-8 повышена у пациентов с ХРС, и уровни экспрессии IL-8 коррелируют с тяжестью заболевания. Количество клеток, продуцирующих IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8, и ФНО-α, а также экспрессия адгезионных молекул в слизистой оболочке придаточных пазух носа значительно выше у пациентов с ХРС по сравнению с группой контроля [10].

Полученные данные могут свидетельствовать о значении вовлеченности генов провоспалительных цитокинов в хронизации воспалительного процесса при бактериальном синусите, что требует, однако, дополнительного изучения и проведения исследований в этой области.

rs1800795 является однонуклеатидным полиморфизмом в промоторе гена интерлейкина 6 (IL-6), влияющего на уровень этого цитокина. В литературе он почти повсеместно упоминается как полиморфизм IL-6«-174». Продуктом этого гена является цитокин, который участвует в созревании β-клеток, также индуцирует лихорадку у пациентов с инфекционными и аутоиммунными заболеваниями. Новосибирской генетической компанией MyGenetics разработан ДНК-тест MyImmunity, благодаря которому установлено, что высокий уровень IL-6 (rs1800795) [TT] (27%) является фактором риска развития острых и хронических воспалительных реакций, в том числе различных осложнений респираторных заболеваний.

Установлено, что генотип AA может быть предрасполагающим фактором к возникновению аллергического ринита. Аллели этого SNP также могут влиять на уровень IgE и процент эозинофилов у некоторых пациентов. Интересно, что аллель A оказывал такое же влияние на тип заболевания, как и аллель C в rs1800795 [11]. Однако роль этого полиморфизма в возникновении ХРС до сих пор является недостаточно изученной.

Ген IL-1β (rs16944) — это SNP в гене интерлейкина-1β, который является членом семейства цитокинов, участвующих в возникновении воспалительной реакции. Установлено, что полиморфизмы генов IL-1β (–511CC [rs16944]), а также IL-1 α (–4845GT и –4845TT [rs17561]) связаны с возникновением ХРС в популяции Турции [12].

Положение гена фактора некроза опухоли (ФНО) было установлено в коротком плече 6-й хромосомы, которая занимает высокополиморфный домен класса III комплекса гистосовместимости. Возможно, участие гена ФНО в разных иммунных ответах связано с его близостью к гену HLA в 6-й хромосоме. Отмечается, что существует равновесие между микросателлитами ФНО и геном HLA. Имеются множество SNP, которые были классифицированы в область промотора ФНО-α в положении (относительно области начала транскрипции) –1031, –863, –857, –851, –419, –376, –308, –238, –162 и –49. ФНО-α–1031 является одним из идентифицированных полиморфизмов. В зарубежных источниках приводятся многочисленные данные об участии этого полиморфизма в развитии воспалительного процесса [13]. ФНО-α–1031 представляет собой тимин (T) и цитозин (C). Ген ФНО-α связан с увеличением активности транскрипции и повышением уровня циркуляции ФНО-α. Это указывает на то, что ФНО может быть полезным генетическим маркером в будущих исследованиях, особенно в области исследования воспалительных заболеваний. Локус гена ФНО-β находится в первом интроне в положении +252 в 6-й хромосоме. Полиморфизм в этой области является результатом замены аденозина (А) на гуанин (Г). Показано, что аллель ФНО-β+252Г связана с экспрессией ФНО-β в анализах мРНК и белка. Другие исследования показали, что аллель ФНО-β+252A коррелирует с повышенным ФНО-β и ФНО-α, а аллель ФНО-β+252A коррелирует с повышенным ФНО-β 13].

В 2017 г. K. Misron и соавт. [14] провели исследование, в котором изучали взаимосвязь генов ФНО-α–1031 и ФНО-β+252(rs909253) с возникновением ХРС с полипозом носа и без него. С помощью полимеразной цепной реакции было выполнено генотипирование образцов крови 48 участников (24 пациента без носового полипа и 24 с полипозом носа). Статистический анализ проводился с использованием критерия χ² или точного критерия Фишера для определения ассоциаций этих полиморфизмов генов при ХРС. В результате было установлено отсутствие ассоциации полиморфизмов гена ФНО-β+252 между участниками ХПРС и ХРС без полипа носа, а также в сравнении с контрольной группой. Однако роль ФНО-β как провоспалительного цитокина в индуцировании хронического воспаления как в ХПРС, так и в ХРС без полипа носа неоспорима. Таким образом, дальнейший молекулярный анализ оправдан, поскольку маловероятно, что с помощью какого-либо одного провоспалительного цитокина можно в полной мере объяснить механизм возникновения ХРС.

Ген TGF-1β(rs11466315) кодирует трансформирующий ростовой фактор (transforming growth factor) β1 (TGF-β1) — противовоспалительный цитокин, который контролирует пролиферацию, дифференцировку, миграцию и другие функции многих типов клеток, подавляет воспалительный ответ, ингибируя синтез провоспалительных цитокинов, а также участвует в контроле тонуса сосудов, индуцируя синтез эндотелина 1 и выброс ренина.

Генетические вариации в TGF- β1у пациентов с ХРС были изучены в нескольких исследованиях. Удалось установить существенную связь между ХРС без полипов носа и rs11466315 [15]. Диагностика ХРС была ограничена риноскопией и рентгенографией ОНП. При вторичном анализе подгруппы пациентов с ХРС без полипов носа, было обнаружено, что данный однонуклеотидный полиморфизм чаще встречается у пациентов с генотипами CT или TT в rs11466315, по сравнению с пациентами с генотипом CC (87,1% против 68,2%). В других исследованиях выявлена повышенная локальная экспрессия TGF-β в синоназальной ткани пациентов с генотипом CC [15]. Вовлеченные генотипы CT и TT rs11466315, по данным ряда авторов, ассоциированы с более низкими сывороточными уровнями TGF-β [16—18].

Ген TGF-β 2 (rs2242250) кодирует секретируемый лиганд суперсемейства белков TGF-β. Лиганды этого семейства связывают различные TGF-β-рецепторы, что приводит к рекрутированию и активации транскрипционных факторов семейства SMAD, регулирующих экспрессию генов. К сожалению, вовлеченность этого гена в патогенез ХРС изучена недостаточно.

Ген ФНО-α(rs1800629) — это SNP в гене ФНО-α (rs1800629), также известен как SNP ФНО-308. Иногда аллель rs1800629(A) называют 308,2 или ФНО-2, а более распространенный аллель (G) — 308,1 или ФНО-1. Аллель ассоциирована с более высоким уровнем экспрессии ФНО. Данный ген также является ассоциированным с развитием ХРС у населения Турции, а именно ФНО (–238AA [rs361525] и –308GA [rs1800629]).

Полиморфизм гена АОАН rs4504543 наблюдался только в группе пациентов, страдающих ХРС без полипа носа (ХРС: 0,30, p=8,11·10—11; ХПРС: 0,96, p=0,64) [19].

AOAH_HUMAN P28039 удаляет вторичные (ацилоксиацильные) цепи из липидной области бактериальных липополисахаридов (ЛПС). Разрушая ЛПС, он прекращает реакцию хозяина на бактериальную инфекцию и предотвращает длительные и разрушительные воспалительные реакции. Кодируемый белок может играть определенную роль в модуляции воспалительного ответа хозяина на грамотрицательные бактерии. Кроме того, известно, что антибиотикорезистентная грамотрицательная микрофлора является одним из этиологических факторов возникновения хронического бактериального риносинусита (ХБРС). Другими исследователями было установлено, что некоторые SNP, не связанные с иммунным ответом, также могут быть вовлечены в возникновение ХРС [19]. Это свидетельствует, что в основе развития ХБРС и ХПРС могут лежать различные механизмы и еще раз показывает необходимость проведения дополнительных исследований [19].

Распространенность мутации CFTR встречалась чаще у больных ХРС с коморбидной бронхиальной астмой (42%; 16 из 38 пациентов), что было выше, чем в выборке пациентов с ХПРС (66%; 4 из 6 пациентов с ХПРС) [20]. Подсчитано, что было бы пропущено 75% носителей мутации CFTR среди исследуемых, если бы использовался только генетический скрининг для наиболее распространенных мутаций гена CFTR. Авторы дают несколько объяснений того, как мутация гена CFTR может привести к дисфункции слизистой оболочки придаточных пазух носа у пациентов с муковисцидозом (МВ), а также повлиять на возникновение ХБРС [8]. Во-первых, в синоназальном эпителии у пациентов с МВ наблюдается снижение мукоцилиарного клиренса, что может предрасполагать к рецидивирующей инфекции и хронизации воспалительного процесса. Склонность к развитию ХРС у пациентов с МВ также может быть обусловлена CFTR-ассоциированным снижением транспорта тиоцианата (который функционирует как антиоксидант и антимикробный агент). Более того, повышение вязкости слизи у пациентов с МВ способствует снижению оксигенации тканей, что, в свою очередь, обусловливает образование биопленки и пролиферацию бактерий [8,21].

Обнаружена ассоциация между ХРС и вариацией гена эпителиального опухолевого белка p73 (TP73). В частности, гомозиготы АА по TP73 SNP rs3765731 имели в 7 раз более низкий риск развития ХРС по сравнению с гомозиготами GG (OR 0,14) [22].

Выводы

В целом ХРС является гетерогенным заболеванием, нуждающимся в дальнейшем изучении. Несмотря на достигнутые успехи мирового научного сообщества в области изучения генома человека и в разработке высокоразрешающих методов анализа ДНК, по-прежнему известно относительно небольшое число генов, которые в совокупности только частично объясняют некоторые звенья в патогенезе ХБРС. Работы, посвященные сопоставлению клинических, иммунологических, бактериологических, морфологических особенностей ХБРС и значению полиморфных маркеров генов-кандидатов в патогенезе ХРС, носят ограниченный характер, что определяет актуальность таких исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Д.О. Костенко, О.Ю. Мезенцева, В.С. Пискунов, И.С. Пискунов

Написание текста — Д.О. Костенко, О.Ю. Мезенцева, В.С. Пискунов, И.С. Пискунов

Редактирование — Д.О. Костенко, О.Ю. Мезенцева, В.С. Пискунов, И.С. Пискунов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.