Введение

Муковисцидоз (МВ) — аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями гена белка трансмембранного регулятора проводимости МВ (CFTR), приводящими к нарушению транспорта хлоридов и развитию полиорганного поражения преимущественно дыхательной и пищеварительной систем [1]. В последние годы внедрение CFTR-модулирующей терапии существенно изменило прогноз заболевания, обеспечив улучшение функции внешнего дыхания, снижение частоты обострений и повышение качества жизни пациентов [2, 3].

Таргетная комбинированная терапия препаратом ивакафтор+тезакафтор+элексакафтор/ивакафтор в настоящее время рассматривается как наиболее эффективный вариант патогенетической терапии у пациентов с мутацией F508del, обеспечивая клинически значимое улучшение функции легких и снижение риска прогрессирования заболевания [3—5].

Вместе с тем применение CFTR-модуляторов у пациентов с тяжелым поражением печени остается сложной клинической задачей. Поражение печени при МВ развивается у 5—10% пациентов и может прогрессировать до цирроза с развитием портальной гипертензии и печеночной недостаточности [6—8]. Наличие декомпенсированного цирроза печени и выраженной печеночной дисфункции рассматривается как фактор высокого риска при назначении CFTR-модулирующей терапии в связи с потенциальной гепатотоксичностью препаратов [9, 10]. В то же время CFTR-модуляторы потенциально способны оказывать благоприятное влияние на течение МВ-ассоциированного поражения печени за счет восстановления функции CFTR в холангиоцитах и улучшения билиарной секреции [11].

В настоящее время опубликованные данные о применении CFTR-модуляторов у пациентов с выраженным циррозом печени крайне ограничены, а вопросы безопасности и эффективности терапии в данной группе остаются недостаточно изученными.

В связи с этим особый интерес представляет клинический случай применения CFTR-модулирующей терапии у пациента с МВ и декомпенсированным циррозом печени, находящегося в листе ожидания трансплантации печени.

Клинический случай

Пациент М., 29 лет, с установленным диагнозом МВ (генотип F508del/F508del), был под наблюдением с раннего детского возраста. С 3-месячного возраста отмечались постоянный кашель, недостаточный прирост массы тела, а также частые рецидивирующие респираторные обострения. Диагноз был подтвержден в возрасте 1 года 9 мес.

В течение жизни пациент неоднократно проходил стационарное лечение в специализированных центрах по ведению пациентов с МВ, ежегодно получал курсы внутривенной антибактериальной терапии. С 2023 г. фиксировалось ухудшение течения заболевания с учащением обострений бронхолегочного процесса до 3—4 раз в год.

В ходе динамического наблюдения отмечалось снижение показателей функции внешнего дыхания. В 2023 г. объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) составлял 55% от должного, соотношение ОФВ₁ к форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) — 67%, в 2024 г. — 50 и 65% соответственно. К моменту инициации таргетной терапии в июле 2025 г. ОФВ₁ снизился до 45% от должного, ОФВ₁/ФЖЕЛ составило 60%, что соответствовало тяжелой бронхиальной обструкции.

Одновременно у пациента отмечалось нарастание признаков МВ-ассоциированного поражения печени. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости уже с 2019 г. выявлялись выраженные структурные изменения печени с нарушением архитектоники, признаками перипортального фиброза, портальной гипертензии и спленомегалией. В дальнейшем наблюдалось формирование цирротических изменений с прогрессированием спленомегалии, появлением свободной жидкости в брюшной полости, а также ухудшением лабораторных показателей функции печени: нарастанием гипербилирубинемии, снижением уровня альбумина и усилением проявлений печеночной энцефалопатии. К 2025 г. сформировался цирроз печени класса C по шкале Чайлда—Пью (13 баллов) с портальной гипертензией (в анамнезе — лигирование варикозно расширенных вен пищевода), рефрактерным асцитом, гепатоспленомегалией и гиперспленизмом. Индекс MELD (Model for End-Stage Liver Disease — модель терминальной стадии заболевания печени) составлял 21 балл. С учетом тяжести состояния с 2023 г. пациент был включен в лист ожидания трансплантации печени.

Пациент получал стандартную базисную терапию МВ, включавшую дорназу альфа 2,5 мг 2 раза в сутки ингаляционно, ипратропия бромид/фенотерол 0,25+0,5 мг/мл 2 раза в сутки через небулайзер, ингаляционный тобрамицин 300 мг 2 раза в сутки курсами 28/28 сут, панкреатин без метакриловой кислоты 25 тыс. ед, урсодезоксихолевую кислоту, а также нутритивную поддержку. Несмотря на генетически подтвержденный МВ и прогрессирование заболевания, CFTR-модулирующая терапия ранее не проводилась в связи с наличием декомпенсированного цирроза печени и высоким риском лекарственного поражения печени.

К моменту рассмотрения вопроса о назначении CFTR-модулирующей терапии у пациента отмечались множественные двусторонние бронхоэктазы, хроническое инфицирование Pseudomonas aeruginosa, хроническая гипоксемическая дыхательная недостаточность II степени, цирроз печени с рефрактерным асцитом, а также выраженная белково-энергетическая недостаточность.

При физикальном обследовании состояние пациента расценивалось как тяжелое. Наблюдалась недостаточная масса тела (индекс массы тела (ИМТ) 16 кг/м²). Сознание было сохранено, однако присутствовали признаки печеночной энцефалопатии. Кожные покровы и видимые слизистые были иктеричны. В легких аускультативно дыхание жесткое, выслушивалась грубая крепитация в средних отделах обоих легких. Частота дыхательных движений составляла 21 в минуту, сатурация кислорода (SpO₂) при дыхании атмосферным воздухом — 89% в покое. Частота сердечных сокращений — 98 уд/мин, артериальное давление — 100/66 мм рт.ст. Живот был увеличен в объеме за счет асцита, чувствительный при пальпации.

В связи с прогрессированием бронхолегочного процесса и декомпенсацией цирроза печени потребовалось междисциплинарное обсуждение возможности назначения CFTR-модулирующей терапии. Проведена телемедицинская консультация с Национальным медицинским исследовательским центром по профилю «пульмонология» Сеченовского Университета. Решение о назначении терапии было принято на междисциплинарном консилиуме с участием специалистов федерального центра, обладающих опытом ведения пациентов с МВ и тяжелой коморбидной патологией. На момент инициации терапии уровень общего билирубина составлял 52 мкмоль/л, альбумина — 27 г/л, аланинаминотрансферазы (АЛТ) — 68 Ед/л, аспартатаминотрансферазы (АСТ) — 95 Ед/л.

По итогам консилиума пациенту была рекомендована инициация терапии комбинированным препаратом ивакафтор+тезакафтор+элексакафтор/ивакафтор (препарат торгового наименования «Трилекса», «ТЮТОР С.А.С.И.Ф.И.А.», Аргентина) 75/50/100 мг + 150 мг по 1 таблетке утром и вечером. Терапия была инициирована 20.07.2025.

При динамическом наблюдении за 6 мес терапии была отмечена стабилизация течения заболевания. По данным спирометрии, ОФВ₁ составил 46% от должного, ОФВ₁/ФЖЕЛ — 61%. Клинически отмечалось уменьшение выраженности дыхательной недостаточности — SpO₂ в покое при дыхании атмосферным воздухом повысилась до 93%. За 6 мес терапии зарегистрировано одно инфекционное обострение.

По данным мультиспиральной компьютерной томографии органов грудной клетки, у пациента отсутствовали зоны консолидации и перибронховаскулярные участки инфильтрации, уменьшилась выраженность центролобулярных очагов по типу «дерева в почках». При этом сохранялись множественные двусторонние цилиндрические и мешотчатые бронхоэктазы, признаки бронхиолита, участки мозаичной пневматизации и воздушных ловушек (рисунок).

Результаты компьютерной томографии органов грудной клетки пациента с муковисцидозом (аксиальный срез).

Множественные двусторонние цилиндрические и мешотчатые бронхоэктазы (красные стрелки), участки мозаичной пневматизации и воздушных ловушек (зеленые стрелки).

На фоне терапии также отмечалось улучшение функции печени. Показатель по шкале Чайлда—Пью снизился с 13 до 10 баллов, уменьшились проявления печеночной энцефалопатии, асцит стал контролируемым. Клинически отмечалось уменьшение выраженности желтушности кожных покровов и слизистых оболочек, а также уменьшение объема живота за счет снижения выраженности асцита. Было зарегистрировано снижение уровня общего билирубина с 52 до 35 мкмоль/л, АЛТ — с 68 до 35 Ед/л, АСТ — с 95 до 47 Ед/л, а также повышение уровня альбумина с 27 до 29 г/л. Одновременно наблюдалось улучшение нутритивного статуса с увеличением массы тела на 3 кг и повышением ИМТ с 16 до 18 кг/м². Признаков лекарственного поражения печени, клинически значимого нарастания цитолиза или иных серьезных нежелательных явлений зафиксировано не было.

В настоящее время пациент продолжает получать комбинированную терапию CFTR-модуляторами в сочетании со стандартной базисной терапией МВ под динамическим клинико-лабораторным наблюдением.

Обсуждение

Внедрение CFTR-модуляторов существенно изменило течение МВ, обеспечив улучшение функции легких, нутритивного статуса и снижение частоты обострений. Вместе с тем применение комбинации ивакафтор+тезакафтор+элексакафтор/ивакафтор у пациентов с выраженным поражением печени требует тщательной оценки соотношения потенциальной пользы и риска. Потенциальный благоприятный эффект терапии связывают с восстановлением функции CFTR в холангиоцитах, улучшением билиарной секреции и уменьшением холестаза [8]. Вместе с тем наличие исходной гепатобилиарной патологии ассоциировано с повышенным риском лекарственного поражения печени на фоне терапии [12].

Поражение печени при МВ является одним из значимых внелегочных проявлений заболевания. По данным обзоров, признаки гепатобилиарного вовлечения выявляются у значительной части пациентов, тогда как цирроз и/или портальная гипертензия формируются примерно у 5—10% больных [6—7]. Патогенетически МВ-ассоциированное поражение печени связано с дисфункцией CFTR в холангиоцитах, нарушением секреции хлоридов и бикарбонатов, повышением вязкости желчи, холестазом, перибилиарным воспалением и прогрессированием фиброза [7—8]. Именно поэтому восстановление функции CFTR теоретически может оказывать благоприятное влияние не только на бронхолегочную систему, но и на билиарный компонент заболевания.

Эта гипотеза подтверждается рядом клинических наблюдений. В исследовании D. Drummond и соавт. терапия комбинацией лумакафтор+ивакафтор у подростков с F508del/F508del, включая пациентов с многоузловым поражением печени и портальной гипертензией, не сопровождалась печеночной декомпенсацией или необходимостью снижения дозы. Через 12 мес терапии было отмечено снижение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) с 19 до 14 Ед/л (p<0,01), АЛТ с 30 до 21 ЕД/л (p=0,02), АСТ с 34 до 26 ЕД/л (p<0,01), билирубина с 6 до 5 ммоль/л (p=0,03). Особенно выраженное снижение ГГТ наблюдалось у пациентов с многоузловым поражением печени — с 50 до 23 Ед/л [13].

По данным крупного ретроспективного анализа M. Ramsey и соавт., включившего 7201 пациента с МВ, у больных, получавших CFTR-модуляторы (n=955), в течение 4 лет наблюдения не было зарегистрировано ни одного случая цирроза, тогда как в группе без таргетной терапии цирроз развился у 0,7% пациентов, а в группе урсодезоксихолевой кислоты — у 10,1% (p=0,05 и p<0,001 соответственно). Авторы подчеркивают, что более высокая частота цирроза в группе урсодезоксихолевой кислоты, вероятно, связана с систематической ошибкой отбора, поскольку препарат чаще назначался пациентам с уже существующим поражением печени [14].

Особенно важны данные, касающиеся трансплантации печени. S. Naimimohasses и соавт. показали, что после внедрения в клиническую практику тройной терапии комбинированным препаратом ивакафтор+тезакафтор+элексакаф-тор/ивакафтор доля пациентов с МВ-ассоциированным поражением печени, включенных в лист ожидания трансплантации печени, снизилась с 0,23 до 0,14% (p=0,0004). При этом пациенты, включенные в лист ожидания после начала применения данной терапии, характеризовались более высокими значениями MELD, что авторы интерпретируют как возможное отражение замедления прогрессирования заболевания и более позднего направления на трансплантацию [15].

Вместе с тем назначение CFTR-модуляторов при тяжелом поражении печени требует особой осторожности. Компоненты терапии метаболизируются преимущественно через систему CYP3A, что определяет риск лекарственных взаимодействий и повышения экспозиции препаратов [8]. И.Р. Фатхуллина и соавт. описали развитие токсического лекарственного гепатита у ребенка с МВ на фоне терапии препаратом ивакафтор+тезакафтор+элексакаф-тор/ивакафтор после самостоятельного приема ингибиторов CYP3A (флуконазола и пирантела), сопровождавшееся значительным повышением уровня трансаминаз (АЛТ до 1189 Ед/л и АСТ до 1212 Ед/л). После временной отмены терапии показатели нормализовались, а лечение было успешно возобновлено [16]. Данное наблюдение подчеркивает необходимость тщательного контроля лекарственных взаимодействий и информирования пациентов о недопустимости самостоятельного приема препаратов.

Важным аспектом при назначении CFTR-модуляторов пациентам с тяжелым поражением печени является разграничение прогрессирования МВ-ассоциированного поражения печени и лекарственного поражения печени. J. Lee и соавт. подчеркивают, что у пациентов с МВ повышение трансаминаз может наблюдаться даже вне связи с лекарственной терапией и не всегда отражает выраженность структурного поражения печени [17]. Авторы отмечают, что МВ-ассоциированное поражение печени чаще характеризуется медленным прогрессированием с формированием портальной гипертензии и холестатического компонента, тогда как лекарственное поражение печени обычно развивается остро, в течение первых недель или месяцев терапии, и сопровождается более выраженным цитолитическим синдромом [17].

Особое значение имеют данные о безопасности тройной терапии в российской практике. В регистровом исследовании Е.И. Кондратьевой и соавт. с включением 900 пациентов, получавших ивакафтор+тезакафтор+элексакафтор/ивакафтор в течение 36 мес, медианные значения АЛТ, АСТ и общего билирубина оставались в пределах нормальных значений. При этом единичный эпизод повышения АЛТ и АСТ >5 верхних границ нормы (ВГН) рассматривался авторами как редкая нежелательная реакция, обосновывающая необходимость регулярного лабораторного мониторинга [18]. В исследовании препарата Трилекса повышение печеночных проб также встречалось редко: в группе Трилексы у 1 пациента (3,6%) отмечено повышение <5 ВГН без необходимости отмены препарата; в группе оригинального препарата у 1 пациента (2,9%) зафиксировано повышение >5 ВГН, потребовавшее сопроводительной терапии, но не отмены лечения [19].

При этом риск гепатотоксичности не ограничивается первыми месяцами лечения. Описан случай отсроченного лекарственного поражения печени на фоне применения комбинации ивакафтор+тезакафтор+элексакафтор/ивакафтор, развившийся через 30 мес стабильной терапии, с повышением АЛТ >1500 Ед/л и АСТ >800 Ед/л [20]. Важно отметить, что даже при хорошей переносимости в начале лечения мониторинг функции печени должен сохраняться на всем протяжении терапии CFTR-модуляторами.

Представленный клинический случай демонстрирует возможность применения CFTR-модулирующей терапии у пациента с крайне высоким исходным риском: мутацией F508del/F508del, прогрессирующим течением МВ, декомпенсированным циррозом печени (класс C по шкале Чайлда—Пью, MELD 21) и нахождением в листе ожидания трансплантации печени.

Ключевым фактором безопасности в данном случае стало принятие решения в рамках междисциплинарного консилиума с тщательной оценкой соотношения потенциальной пользы и риска. Полученные данные подтверждают, что наличие цирроза печени не должно автоматически исключать возможность назначения CFTR-модулирующей терапии, однако требует индивидуализированного подхода, исключения потенциальных лекарственных взаимодействий и регулярного динамического клинико-лабораторного контроля с мониторингом показателей функции печени.

Заключение

Таким образом, представленный клинический случай дополняет ограниченные данные о применении CFTR-модулирующей терапии у пациентов с тяжелым МВ-ассоциированным поражением печени. Особенность данного наблюдения заключается в инициации терапии комбинированным препаратом ивакафтор+тезакафтор+элекса-кафтор/ивакафтор у пациента с декомпенсированным циррозом печени класса C по шкале Чайлда—Пью и нахождением в листе ожидания трансплантации печени.

Несмотря на крайне высокий исходный риск, на фоне терапии отмечались стабилизация бронхолегочного процесса, улучшение нутритивного статуса и положительная динамика клинико-лабораторных показателей функции печени без признаков лекарственного поражения печени.

Полученные результаты не позволяют делать обобщающие выводы о безопасности CFTR-модуляторов у всех пациентов с тяжелым циррозом печени, однако демонстрируют, что при экспертном мультидисциплинарном подходе, индивидуальной оценке соотношения пользы и риска и строгом мониторинге назначение CFTR-модулирующей терапии может быть клинически оправданным даже у пациентов с декомпенсированным поражением печени.

Участие авторов: Все авторы внесли равный вклад в подготовку рукописи. Их совместная работа включала разработку концепции исследования, сбор и анализ клинических данных, написание и критическое редактирование текста статьи. Все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи перед публикацией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.