Введение

Бронхиальная астма (БА) является наиболее частым хроническим респираторным заболеванием среди беременных женщин, ее распространенность составляет от 4 до 12% [1, 2]. Проблема ведения БА во время беременности имеет высокую клиническую значимость: неконтролируемое течение заболевания ассоциировано с повышенным риском осложнений как для матери, так и для плода [3, 4]. За последние годы опубликован ряд обзоров и когортных исследований, уточняющих патогенез, клинические риски и подходы к терапии в данной группе пациентов.

В настоящей статье представлены систематизация и анализ современных данных для определения наилучшей тактики ведения пациенток, страдающих БА во время беременности.

Эпидемиология и течение астмы во время беременности

По данным когортных исследований, до 48% женщин с астмой переносят обострения в течение беременности [4]. Обострения чаще всего возникают во II триместре, пик наблюдается около 6-го месяца [5, 6]. Однако обострения во время родов и в перинатальный период случаются редко [2]. При этом динамика течения астмы неоднозначна: у 1/3 женщин состояние улучшается, у 1/3 — ухудшается, у оставшейся трети остается стабильным [2, 5, 7, 8].

A. Robijn и соавт. (2022) провели систематический обзор и метаанализ исследований на тему факторов риска, способствующих обострениям астмы у беременных. Было проанализировано 3337 статей, из которых в обзор включено 35 публикаций с общей выборкой 429 583 беременных женщин с астмой. Результаты систематического обзора и метаанализа подтвердили повышенный риск обострения астмы во время беременности в связи с умеренной и тяжелой формой заболевания, возрастом матери, ожирением, курением, принадлежностью к негроидной расе, депрессией и тревожностью, а также количеством беременностей [9].

Отмечается рост распространенности БА среди беременных за последнее десятилетие в китайской популяции, частота БА у этой когорты увеличилась с 0,59% в 2013 г. до 0,98% в 2020 г. [4].

Риски и осложнения

Неконтролируемая БА и частые обострения во время беременности связаны с рядом неблагоприятных исходов. Когортные исследования показали, что обострения повышают риск преэклампсии на ~30%, преждевременных родов и низкой массы тела плода — на 14—21% [3, 7]. Более того, дети женщин, перенесших обострения во время беременности, имеют на 23% выше риск развития астмы до 5-летнего возраста [3]. Беременные с астмой имеют повышенный риск развития раннего токсикоза, гестоза, угрозы прерывания беременности, преждевременных родов, фетоплацентарной недостаточности [10, 11].

Анализ китайской выборки также выявил ассоциацию между обострениями и увеличением частоты гипертензивных расстройств и низкой массой тела новорожденных [4].

Одним из ключевых патогенетических механизмов, объясняющих негативное влияние БА на плод, является материнская гипоксия, возникающая на фоне бронхообструкции и нарушения вентиляционно-перфузионных соотношений. Даже умеренное снижение парциального давления кислорода (PaO₂) в крови матери способно оказывать выраженное влияние на плод из-за особенностей оксигенации в фетальной системе кровообращения, так как у плода кривая диссоциации гемоглобина более крутая и небольшое падение кислорода ведет к резкому снижению его доставки к тканям плода [12].

Гипоксия связана с такими осложнениями, как низкая масса тела при рождении, преждевременные роды, преэклампсия, плацентарная недостаточность [11, 13].

Значимым компонентом патогенеза является также дисфункция ферментной защиты плода от избытка глюкокортикоидов. В плаценте женщин с БА наблюдается снижение активности фермента 11β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа (11β-HSD2), ответственного за инактивацию активного кортизола в кортизон. Это приводит к избыточному поступлению кортизола к плоду, что может ингибировать надпочечниковую функцию, нарушать секрецию эстриола и оказывать негативное влияние на соматический рост плода, особенно женского пола [7, 14—16].

Отдельное внимание уделяется половой специфичности ответа плода на воспаление. V. Murphy и соавт. [7] установили, что именно у девочек, рожденных от матерей с неконтролируемой БА и отсутствием терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС), масса тела при рождении была достоверно ниже по сравнению с таковой у девочек из контрольной группы (рисунок). Аналогичных различий среди мальчиков не наблюдалось [12, 17].

Взаимное влияние матери, плаценты и плода при беременности осложненной бронхиальной астмой [7].

11β-HSD2 — 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 2 типа; GR — рецептор глюкокортикоидов; Th2 — Т-хелперы 2 типа; Th1 — Т-хелперы 1 типа; MR — рецептор минералкортикоидов.

Дополнительным фактором является системное воспаление, характерное для декомпенсации астмы. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6, фактор некроза опухоли-α, были обнаружены в плацентарной ткани беременных женщин с БА, особенно в группах, не получавших адекватного противовоспалительного лечения [12, 14]. Также было выявлено смещение в сторону Th2-ответа в плацентах женщин с астмой, не использующих ИГКС, и беременных плодом женского пола. Эти факторы могут нарушать нормальную васкуляризацию плаценты и снижать эффективность трансплацентарного транспорта кислорода и питательных веществ, ограничению роста плода [2, 12, 14, 17]. Таким образом, контроль заболевания напрямую определяет акушерские и неонатальные исходы.

Современные подходы к лечению

Авторы большинства обзоров и клинических руководств подчеркивают, что польза от продолжения терапии во время беременности превышает потенциальные риски для матери и плода [1, 9, 18—21]. Основу лечения составляют ингаляционные кортикостероиды (ИКС), β₂-агонисты и антилейкотриеновые препараты. Прерывание терапии повышает вероятность тяжелых обострений, что в конечном итоге опаснее для матери и плода, чем возможные побочные эффекты препаратов [7, 14, 18, 22].

Среди противоастматических препаратов, содержащих в своем составе кортикостероиды, преобладает ингаляционный способ введения. ИГКС могут эффективно подавлять количество и активность воспалительных клеток в дыхательных путях. Кроме того, они обладают гораздо меньшим спектром и степенью выраженности побочных эффектов чем системные препараты, поскольку они воздействуют на местные дыхательные пути. Будесонид является наиболее часто используемым и безопасным ИГКС во время беременности. Исследование, проведенное на основе данных датских медицинских регистров, охватило 83 043 первородящих женщин, родивших живорожденного ребенка в период с 1999 по 2009 г. Результаты этого исследования не выявили связи между применением глюкокортикоидов (как внутривенно, так и перорально) и какими-либо негативными последствиями для здоровья матери или ребенка [14]. По данным шведской статистики рождений за 2014 г., у младенцев, матери которых получали будесонид на ранних сроках беременности, побочных эффектов также не было выявлено [23]. В метаанализе, проведенном V. Murphy и соавт., была изучена связь между астмой во время беременности и низкой массой тела ребенка при рождении (<2500 г). Пациенты были распределены в группы по применению ИКС. В 4 исследованиях, в которых ИГКС не применяли, риск низкой массы тела при рождении был значительно выше, чем среди детей, чьи матери принимали эти препараты во время беременности [12, 23]. M. Tegethoff и соавт. по результатам своего исследования также пришли к выводу, что в отношении применения ИГКС во время беременности имеются обнадеживающие данные, а их применение не увеличивает риск заболеваний у потомства в большинстве категорий. Однако авторы отметили, что ингаляции глюкокортикоидов во время беременности могут быть фактором риска эндокринных и метаболических нарушений у потомства, которые следует рассмотреть дополнительно [24]. Поскольку доза ИКС, проникающих в системный кровоток и выделяющихся с грудным молоком, невелико, использование их кормящей матерью не должно вызывать побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании [21, 25].

Однако такими хорошими результатами не может отличиться системное введение ГКС. В литературе представлены данные о том, что применение глюкокортикоидов, особенно в I триместре беременности, может увеличить вероятность развития расщелины губы и неба у плода. В общей популяции частота возникновения этого порока развития составляет 0,1%, тогда как у беременных женщин, принимающих пероральные глюкокортикоиды, она составляет 0,3% [14]. Тем не менее в исследовании S. Kher и P. Mota отмечено, что проведенное в 2011 г. в Дании общенациональное когортное исследование не выявило увеличения риска развития «волчьей пасти» при применении кортикостероидов во время беременности [26].

Ряд когортных исследований показал, что применение ГКС ассоциировано с повышением риска преждевременных родов, низкой массы тела при рождении и риском развития преэклампсии. Однако интерпретация этих данных осложнена влиянием тяжести самой астмы. Наиболее часто системные ГКС назначаются пациенткам с тяжелым или неконтролируемым течением заболевания, что само по себе является фактором риска неблагоприятных исходов [4, 12, 14, 26]. Таким образом, выявленные ассоциации могут отражать тяжесть болезни, а не прямой эффект препаратов.

Совокупные данные свидетельствуют о том, что кратковременное применение системных ГКС при обострениях БА у беременных является оправданным и безопасным. Потенциальные риски, включая низкую массу тела плода, преждевременные роды и редкие врожденные пороки, не превышают рисков, связанных с неконтролируемым течением заболевания. [10]. Основное внимание в клинической практике должно уделяться профилактике обострений с помощью ингаляционной терапии и мониторинга, а также минимизации хронической зависимости от системных ГКС.

Ингаляционные препараты из группы коротко действующих β-агонистов (КДБА) (прежде всего, сальбутамол) обеспечивают быстрый бронходилатирующий эффект при минимальной системной экспозиции. Их применение во время беременности считается допустимым при соблюдении принципов современной терапии (исключение монотерапии КДБА и обязательное назначение ИГКС-содержащей схемы) [12, 19]. Длительно действующие β-агонисты (ДДБА) назначают только в фиксированной комбинации с ИГКС для контроля персистирующих симптомов, накопленные данные по салметеролу и формотеролу допускают их применение [14].

Тем не менее связь между β₂-агонистами и перинатальными неблагоприятными исходами остается спорной. Популяционное контрольное исследование, включающее 76 249 случаев врожденных аномалий, зарегистрированных в 13 регистрах EUROmediCAT, показало, что прием ингаляционных β₂-агонистов в I триместре беременности увеличивает риск развития «волчьей пасти» и гастрошизиса. Кроме того, воздействие комбинации ДДБА и ИГКС связано с дисплазией почек [14]. В одном из исследований, анализирующем базы данных, было показано, что прием ДДБА в I триместре беременности повышал риск серьезных пороков сердца и других и неуточненных серьезных пороков развития. Тем не менее авторы предположили, что это может быть связано как с приемом лекарств, так и с более тяжелой и неконтролируемой формой астмы, которая чаще встречается у лиц, принимающих ДДБА, а также со случайностью или с тем фактом, что некоторые из этих пороков развития распространены среди недоношенных детей, а преждевременные роды чаще случаются у беременных с астмой, имеющих потребность в приеме ДДБА, чем у тех, кто их не принимает и у кого такой потребности нет [25]. В когортном исследовании 567 случаев гипертензивных расстройств во время беременности и 256 случаев преэклампсии/эклампсиии применение ДДБА не было связано с повышенным риском развития серьезных пороков развития или преэклампсии/эклампсии, что свидетельствует о безопасности ДДБА для лечения астмы во время беременности [14, 25]. В 18 исследованиях, проведенных для изучения воздействия сальметерола с участием 126 беременных женщин, сравнивали применение сальметерола у беременных, принимавших КДБА, и здоровых контрольной группы. Авторы не обнаружили повышенного риска серьезных врожденных дефектов, преждевременных родов или низкой массы тела при рождении [25].

На основании проведенного NAEPP-обзора 6 опубликованных исследований, в которых приняли участие 1599 беременных женщин с БА, и проспективного исследования с участием 1828 беременных с БА, принимавших β2-агонисты во время беременности, не было выявлено связи с неблагоприятным исходом для матери или плода [23].

Крупное когортное исследование из Квебека (8936 пациенток) показало, что экспозиция ДДБА (в дополнение к ИГКС) с 20-й недели беременности не связана с повышением риска гипертензивных расстройств во время беременности и преэклампсии/эклампсии [27]. В современных обзорах подчеркивается, что приоритетом остается профилактика обострений, поскольку именно обострения и неконтролируемая астма, а не β2-агонисты ассоциированы с осложнениями у матери [12].

Сводные данные по КДБА указывают на отсутствие увеличения риска основных врожденных пороков. Также не показано повышения риска преждевременных родов, задержки внутриутробного развития по сравнению с другими беременными с астмой.

Для ДДБА ретроспективные и регистровые исследования не выявили повышения риска крупных врожденных пороков или неблагоприятных перинатальных исходов; различий по профилю безопасности между салметеролом и формотеролом не показано [14]. Современные руководства и обзоры трактуют данные как благоприятные в отношении безопасности использования для ДДБА при их использовании в составе фиксированной комбинации с ИГКС [6, 12, 14,23, 28].

До сих пор существует много споров, являются ли антихолинергические препараты средством, способным снизить частоту госпитализаций и улучшить функцию легких у беременных пациенток, страдающих БА. Высокие дозы ипратропия бромида (короткодействующие антихолинергики, КДАХ), применяемые при острых приступах БА, не продемонстрировали токсичности для плода на животных моделях с минимальным воздействием на частоту сердечных сокращений матери и плода. Имеются минимальные данные о рисках для безопасности тиотропия бромида (длительно действующие антихолинергики, ДДАХ), но их применение не ограничено, если при терапии ИГКС-ДДБА не достигается адекватный контроль [14, 19, 28]. То же самое можно сказать и о других препаратах ДДАХ, обычно используемых в составе комбинированной терапии, таких как умеклидиний и гликопирроний, которые следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода [28].

Ведение БА во время беременности следует тому же поэтапному подходу, что и у небеременных пациенток, рекомендованному Global Initiative for Asthma (GINA) [15, 19]. В последние годы наблюдается тенденция к применению комбинированной поддерживающей и спасательной терапии (MART), что отражено в последних рекомендациях по лечению астмы. Это основано на доказательствах, которые продемонстрировали меньшее количество тяжелых обострений при сочетании формотерола и ИКС, по сравнению с КДБА в качестве терапии по потребности. Такой подход следует применять и во время беременности, при этом женщинам рекомендуется продолжать MART или начинать ее при необходимости оптимизации лечения в период беременности (табл. 1) [1, 19].

Таблица 1. Подход к лечению и безопасному ведению беременных с бронхиальной астмой [1]

Примечание. КДБА — коротко действующие β-агонисты; ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды; ДДБА — длительно действующие β-агонисты; АЛР — антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

Низкие дозы теофиллина могут рассматриваться в качестве альтернативы при легкой персистирующей астме во время беременности, а также в качестве дополнительной терапии при астме средней и тяжелой степени, когда ИГКС не обеспечивают адекватный контроль заболевания [7, 14, 19].

Теофиллин может проникать через плацентарный барьер. При отсутствии существенной разницы в концентрации теофиллина в сыворотке крови матери и пуповинной крови, когда уровень теофиллина превышает 10 мкг/мл, у новорожденных могут возникать кратковременная рвота, тремор и тахикардия. Частота сердечных сокращений, оценка по шкале Апгар и другие параметры статистически не отличались у детей, матери которых получали теофиллин во время беременности, по сравнению с детьми, рожденными матерями, страдающими легкой астмой и не получающими теофиллин, и матерями, не страдающими астмой [29].

Концентрация теофиллина в крови должна поддерживаться на уровне 5—15 мкг/мл у небеременных пациентов с БА и 5—12 мкг/мл у беременных женщин [23]. При уровне теофиллина в сыворотке крови более 20 мкг/мл возрастает риск развития токсических реакций. В связи с тем, что рекомендуемая доза теофиллина приближается к токсической, во время лечения необходимо осуществлять тщательный контроль концентрации теофиллина в плазме крови или моче, особенно у беременных женщин, у которых снижена метаболическая функция печени [14, 18, 26]. Также следует отметить, что теофиллин может увеличить риск токсического действия формотерола [18, 26].

При этом само применение теофиллина в терапевтической дозе во время беременности не оказывает существенного влияния на рост плода и снижает риск перинатальных осложнений. В настоящее время рекомендуется применение теофиллина с контролируемым высвобождением, который может оказывать свое бронхолитическое действие в течение 10—12 ч и способствует контролю астмы в ночное время. Внутривенное введение аминофиллина в основном используется для лечения острых приступов БА и не связано с какими-либо тератогенными эффектами [14].

На основании представленных в литературе данных препараты из группы антагонистов лейкотриеновых рецепторов условно можно назвать безопасными для приема беременными, страдающими БА, за исключением препаратов из группы ингибиторов 5-липоксигеназного пути, таких как зилеутон [21, 28]. Эти препараты противопоказаны на основании исследований на животных, поскольку показали свое тератогенное влияние на плод [26]. Такие препараты, как зафирлукаст и монтелукаст, считают безопасными благодаря данным исследований на животных и отсутствию признаков серьезных врожденных пороков развития у людей. Эти препараты являются альтернативой для пациенток, у которых астма хорошо контролировалась с их помощью и до беременности [18, 25, 26]. Применение монтелукаста во время лактации также не оказывало побочных реакций [25].

Особое внимание уделяется в исследованиях вопросам безопасности новых биологических препаратов (анти-IgE, анти-IL-5 и др.). Согласно международному Delphi-консенсусу 2024 г., основанному на обсуждении соотношения риска и пользы и совместном принятии клинических решений, участники дискуссии пришли к единому мнению о том, что биологические препараты можно применять во время зачатия и на протяжении всей беременности, назначать во время беременности в соответствии с критериями назначения небеременным, а также назначать или продолжать во время грудного вскармливания, при тяжелых формах БА, если при индивидуальном подходе ожидаемая польза превышает риск, а решение принимается совместно с пациенткой [30].

В исследовании F. Shakuntulla было обобщено влияние 7 биологических препаратов, одобренных Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (омализумаб, меполизумаб, реслизумаб, бенрализумаб, дупилумаб, тезепелумаб и тралокинумаб), на исходы у матери и плода, с целью выяснить, увеличивает ли применение биологических препаратов при атопических заболеваниях во время беременности риск преждевременных родов, мертворождения, низкой массы тела при рождении или врожденных пороков развития. Большинство проанализированных авторами публикаций были отчетами о случаях, сериями случаев или наблюдательными исследованиями, в которых сообщалось об исходах в общей сложности 313 беременностей. Рандомизированных контролируемых исследований не найдено. По результатам исследования было обнаружено, что биологические препараты вероятнее всего не влияют на исходы у матери или плода, в то время как обострение основного атопического заболевания во время беременности более пагубно сказывается на жизнеспособности плода и грозит осложнениями для матери [20, 31].

Также авторы исследования EXPECT, целью которого был сбор данных о безопасности применения омализумаба во время беременности, пришли к выводу, что, хотя распространенность общих врожденных дефектов не отличалась от ожидаемой и не наблюдалось какой-либо закономерности врожденных дефектов, исследование не может исключать увеличения риска отдельных врожденных дефектов. Основываясь на данных, распространенность серьезных врожденных дефектов у беременных по-прежнему не превышает показателей, зарегистрированных среди населения, страдающего БА в целом. Кроме того, омализумаб, как предполагается, не увеличивал риск преждевременных родов, внутриутробной смерти плода или рождения маловесных младенцев по сравнению с наблюдаемым у детей, рожденных от матерей с астмой, находившихся на другой терапии (табл. 2) [32].

Таблица 2. Моноклональные антитела, обычно используемые при бронхиальной астме, и механизмы их действия [1]

Кроме того, авторы отмечают, что до появления дополнительных данных, вероятно, наиболее разумно будет руководствоваться рекомендациями ревматологических протоколов и отложить иммунизацию живыми вакцинами до достижения ребенком возраста 6 мес, если в III триместре имелось воздействие биологических препаратов [32]. Отдельным пунктом стоит рассмотреть вопрос о проведении аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) во время беременности. Основная теоретическая опасность — системная реакция вплоть до анафилаксии на инъекционную АСИТ, что при беременности может угрожать плоду вследствие гипоксии. На данный момент существует консенсус о том, что беременность является противопоказанием для инициации проведения АСИТ. Тем не менее, если беременность наступила на фазе наращивания доз препарата, рекомендовано остановить эскалацию. При этом обычно допускают продолжать терапию без эскалации доз при условии хорошей переносимости и информированного согласия пациентки [14, 33, 34], а при низкой неэффективной дозе — рассмотреть временную отмену. Вне контекста беременности доказательная база показывает, что АСИТ уменьшает симптомы и медикаментозную нагрузку при аллергической астме (в том числе по данным метаанализа Allergy, 2017), что является важным аспектом для беременных, поскольку лучший контроль астмы снижает риск акушерско-перинатальных осложнений [14, 35]. Однако специфических клинических исследований по эффективности АСИТ именно у беременных с астмой нет; решения принимают индивидуально, приоритет — прежде всего безопасность и профилактика обострений. Крупное национальное регистровое исследование (Швеция; 924 790 одноплодных беременностей; 743 экспозиции АСИТ с 3 мес до 22-й недели гестации) показало отсутствие увеличения риска крупных врожденных пороков, преждевременных родов, мертворождения и кесарева сечения [36]. Результаты были сопоставимы для инъекционной и сублингвальной АСИТ; при ограничении когорты только женщинами с астмой оценки сохранялись. Эти данные согласуются с прежними обзорами, где продолжение поддерживающей АСИТ не сопровождалось ухудшением материнских и перинатальных исходов [33].

Мониторинг и контроль заболевания

Регулярная оценка симптомов и объективных параметров является ключевым элементом ведения БА при беременности. В обзорах и руководствах рекомендуется применение пикфлоуметрии, опросников контроля астмы (например, Asthma Control Test, ACT), а также определение фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) [7, 14, 18]. В отечественных источниках описана прямая корреляция между уровнем объема форсированного выдоха за 1-ю секунду в III триместре, массой тела и ростом новорожденных [37]. Такой подход позволяет своевременно корректировать терапию и снижает частоту госпитализаций, которые составляют около 5,8% всех беременных с БА [2].

Заключение

Совокупный анализ литературы последних лет подтверждает, что БА остается одним из наиболее значимых хронических заболеваний у беременных женщин, влияющим на течение беременности и исходы для плода. Основным фактором риска неблагоприятных исходов выступает неконтролируемое течение болезни и обострения, тогда как адекватная фармакотерапия, напротив, снижает вероятность осложнений. Контроль заболевания достигается за счет продолжения базисной терапии, регулярного мониторинга и мультидисциплинарного подхода. В тяжелых случаях возможно применение биологических препаратов при условии индивидуальной оценки риска. Таким образом, современная стратегия ведения беременных с астмой заключается не в ограничении, а в оптимизации терапии, что позволяет улучшить прогноз как для матери, так и для ребенка.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Гайнитдинова В.В., Авдеев С.Н.

Сбор и обработка материала — Жукова Д.О.

Написание текста — Жукова Д.О.

Редактирование — Гайнитдинова В.В., Авдеев С.Н.

Participation of the authors:

Concept and design of the research — Gainitdinova V.V., Avdeev S.N.

Material collection and processing — Zhukova D.O.

Text writing — Zhukova D.O.

Editing — Gainitdinova V.V., Avdeev S.N.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.