Влияние применения железа III полисахаридного комплекса на уровни цитокинов, натрийуретического пептида и эритропоэтина у больных хронической сердечной недостаточностью с анемией

Дефицит железа (ДЖ) является распространенным сопутствующим заболеванием у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [1—3]. Кроме того, железодефицитная анемия (ЖДА) составляет около 66% от общего количества случаев анемии [1]. Абсолютное число людей с анемией выросло с 1,5 млрд в 1990 г. до 1,92 млрд в 2021 г., что объясняется ростом населения планеты [4]. При этом тяжелая степень анемии наблюдается у 0,9% людей во всем мире, средняя — у 9,3% и легкая — у 14,1%. По эпидемиологическим данным, распространенность анемии у мужчин была ниже, чем у женщин: 17,5 и 31,2% соответственно [4].

Несмотря на достигнутые успехи в лечении ХСН, число больных ХСН в общей популяции неуклонно растет и уже достигло 26 млн населения планеты [5]. К причинам развившейся резистентности к лечению ХСН относятся анемия и ДЖ [5, 6]. Установлено, что ДЖ изменяет функцию митохондрий, снижая генерацию клеточной энергии в кардиомиоцитах, и тем самым вызывает снижение систолической функции и производительности сердца [2]. Исследования показали связь между ДЖ и клиническими исходами у больных с сердечной недостаточностью, независимо от наличия ЖДА [1].

Многоцентровые рандомизированные плацебо-контролируемые исследования показали, что добавление пероральных или внутривенных препаратов железа к базисной терапии ХСН со сниженной или сохранной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) у больных ДЖ или ЖДА способствует улучшению качества жизни, повышению функциональной активности больных и снижению частоты госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН [7—9]. Поэтому, согласно клиническим рекомендациям Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению сердечной недостаточности (2021 г.), предложено рассматривать внутривенное применение железа (III) полисахаридных комплексов у симптоматических больных ХСН при ФВЛЖ <45% и ДЖ [5].

Метаанализ результатов крупных клинических исследований с участием около 30 тыс. больных с сердечной недостаточностью, проведенный M. Wahid и соавт. [1], выявил связь ДЖ с клиническими исходами сердечной недостаточности, независимо от наличия ЖДА. При этом у 72,6% больных острой сердечной недостаточностью и у 73,9% больных ХСН имел место ДЖ. Следует отметить, что у больных с ДЖ или ЖДА как при контролируемой ХСН, так и при острой сердечной недостаточности добавление внутривенного введения железа (III) полисахаридных комплексов к базисной терапии сопровождалось положительными сдвигами показателей гемодинамики и снижением сердечно-сосудистой смертности. Это подтверждает пользу восполнения запасов железа в организме [10].

К основным звеньям патогенеза ХСН относятся системное воспаление и цитокины, способствующие развитию анемии и ДЖ [11, 12]. Как известно, воспаление, индуцированное провоспалительными цитокинами, непосредственно ингибирует действие эндогенного и экзогенного эритропоэтина (ЭПО) на эритроидные предшественники, а также частично блокирует мобилизацию и транспорт железа [11]. Показано, что при повышении уровня фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) снижалась продолжительность жизни эритроцитов [13]. Следовательно, зная процессы сложных взаимодействий между воспалительными цитокинами и синтезом ЭПО, можно разработать новые лечебные стратегии, направленные на преодоление резистентности к терапии ХСН [12, 14]. В связи с этим представляет интерес оценка эффективности внутривенного введения железа III полисахаридного комплекса у больных ХСН с ДЖ или ЖДА, а также изучение его влияния на цитокиновую систему, уровни NT-proBNP и ЭПО.

Цель исследования — изучить влияние применения железа (III) полисахаридного комплекса для внутривенного введения в дополнение к базисной терапии ХСН на цитокиновую агрессию, уровни NT-proBNP и ЭПО, а также на морфофункциональные показатели сердца у больных с анемией и ДЖ.

В открытое проспективное сравнительное клиническое исследование включены 126 больных с ХСН ишемической этиологии, из которых у 92 (37 мужчин и 55 женщин) были анемия и ДЖ (основная группа), а у 34 (13 мужчин и 21 женщина) этих явлений не выявлено (контрольная группа). Возраст больных основной группы составил от 41 года до 75 лет (в среднем — 60,6±1,4 года). Средняя продолжительность заболевания была 16,5±1,2 года. Этиологической причиной ХСН у всех больных служила ишемическая болезнь сердца (ИБС) в различных клинических формах, которые диагностировали в соответствии с критериями, изложенными в рекомендациях ECS (2019 г.) [15].

Критерии исключения: анемия хронических заболеваний.

У 89 (70,6%) из 126 больных был I—II функциональный класс (ФК) ХСН (по классификации NYHA), у 37 (29,4%) — III—IV ФК [5]. У больных с I—II ФК ХСН величина ФВЛЖ составила в среднем 44,6±2,3%, и данная категория соответствовала к фенотипу ХСН с умеренно сниженной ФВЛЖ (согласно классификации Европейского общества кардиологов, 2021 г.), а больные с III—IV ФК имели ФВЛЖ 35,5±2,5% и относились к фенотипу ХСН с низкой ФВ [5].

В зависимости от лечебной тактики больные основной группы разделены на 2 группы. Группу I составили 49 больных (26 мужчин и 23 женщин; средний возраст 61,1±1,4 года), получившие только базисную терапию ХСН, включающую рекомендуемые классы лекарств. При этом у 42 больных определен I—II ФК, у 7 — III—IV ФК. Из 49 больных у 34 была стабильная стенокардия напряжения III—IV ФК, у 15 — постинфарктный кардиосклероз. Кроме того, у 8 больных диагностирован сопутствующий сахарный диабет 2 типа, у 1 — артериальная гипертензия.

В группу II вошли 43 больных ХСН с анемией и ДЖ (16 мужчин и 27 женщин; средний возраст 62,5±1,4 года), получившие комбинированную терапию с базисными препаратами и препаратом железа для внутривенного применения. Назначали препарат железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (Ferric-III hydroxide saccharose complex) в дозе 200 мг (Венофер) внутривенно 2 раза в неделю в течение 5 нед. У 25 больных группы II выявлен I—II ФК ХСН, у 18 — III—IV ФК. Из 43 больных у 15 была стабильная стенокардия напряжения III—IV ФК, у 28 — перенесенный инфаркт миокарда. У 13 больных диагностирован сопутствующий сахарный диабет 2 типа, у 31 — артериальная гипертензия.

У больных ХСН анемию диагностировали при уровне гемоглобина (Hb) у мужчин <120 г/л, у женщин <110 г/л согласно критериям ВОЗ [16]. Следует отметить, что в нашем исследовании у больных основной группы исходные показатели Hb колебались от 95 до 113 г/л, что свидетельствуют о наличии анемии легкой степени по сравнению с референтными значениями Hb у здоровых людей обоих полов.

У всех больных определяли уровни Hb, железа, ферритина, трансферрина, эритропоэтина, NT-proBNP, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α до и через 6 нед от начала лечения. Толерантность к физической нагрузке изучали с помощью теста 6-минутной ходьбы [5]. Параметры систолической и диастолической функции ЛЖ определяли с помощью допплер-эхокардиографии до и через 20 нед после лечения. Диастолическую функцию ЛЖ изучали путем анализа трансмитрального диастолического потока при основном синусовом ритме [5]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) вычисляли по формуле CKD-EPI.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью прикладных программ Excel и Statistica. Данные анализировали с использованием парного критерия Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при p<0,05, а в тех случаях, когда распределение отличалось от нормального, использовали метод Манна—Уитни. При анализе парных выборок для оценки статистической значимости различий применяли непараметрический критерий Уилкоксона.

Результаты исследования представлены в табл. 1, 2.

Таблица 1. Динамика лабораторных и функциональных показателей пациентов группы I до и после лечения по сравнению с показателями пациентов группы II (контроль)

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — статистическая значимость различий (p<0,05) показателей в группах до и после лечения; ^† — статистическая значимость различий (p<0,05) показателей в основной и контрольной группах. ЭПО — эритропоэтин; ИЛ — интерлейкин; ФНО-α — фактор некроза опухоли-альфа; КДО — конечный диастолический объем; КСО — конечный систолический объем; ЛП — левое предсердие; ФВЛЖ — фракция выброса левого желудочка; ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; Ve/Va, IVRT — показатели диастолической функции левого желудочка.

Таблица 2. Динамика лабораторных и функциональных показателей пациентов II группы до и после лечения по сравнению с показателями пациентов группы II (контроль)

Следует отметить, что у пациентов основной группы исходные уровни Hb по сравнению с лицами контрольной группы были ниже (p<0,001), независимо от ФК ХСН. У пациентов основной группы также содержание ферритина было статистически значимо ниже, чем у лиц контрольной группы, что свидетельствуют о снижении запасов железа в организме у больных ХСН. Добавление препарата железа к базисной терапии ХСН повысило уровень Hb в среднем на 5,2% (p<0,05), содержание ферритина в плазме крови в 2,1 раза (p<0,01) и сатурацию трансферрина более 20%, а также снизился уровень ЭПО почти в 1,5—3 раза (p<0,001).

Исходные уровни NT-proBNP у больных с анемией и ДЖ по сравнению с больными без анемии были выше: при I—II ФК ХСН — в среднем на 17,8% (p<0,001), при III—IV ФК ХСН — на 10,3% (p<0,05). Показано также, что наличие анемии у больных ХСН по сравнению с больными без анемии ассоциировано с наиболее выраженным ремоделированием ЛЖ, т.е. с увеличением полостей сердца и массы миокарда ЛЖ.

На фоне базисной терапии ХСН и внутривенной инъекции препарата железа (II группа) уровни NT-proBNP снизились (p<0,001) и оказались меньше, чем у лиц группы I (p<0,01). Так, у больных группы II с I—II ФК ХСН уровни NT-proBNP в крови снизились на 27,8% (p<0,01), у больных с III—IV ФК — на 23,2% (p<0,01).

Кроме того, у больных обеих групп с анемией по сравнению с больными без анемии выявлено статистически значимое повышение исходных показателей ИЛ-1 и снижение показателей ИЛ-6 и ФНО-α, особенно у больных с III—IV ФК ХСН. На фоне проведенной терапии у лиц сравниваемых групп динамика уровня провоспалительных цитокинов в зависимости от выраженности ХСН носила неоднозначный характер, что, возможно, объясняется особенностями патогенетических механизмов активации цитокиновой системы в зависимости от выраженности ремоделирования сердца и характером используемой терапии.

У больных обеих групп без анемии расчетные величины СКФ оказались статистически значимо высокими, чем при наличии анемического синдрома. Это подчеркивает важную роль анемии в развитии кардиоренального синдрома у больных с ХСН. В группе II на фоне терапии увеличение СКФ у больных с I—II ФК ХСН составило в среднем 12,4% (p<0,05), у больных с III—IV ФК ХСН — 22,8% (p<0,001). Однако в группе I увеличение величины СКФ (в среднем на 15,0%; p<0,01) на фоне терапии выявлено только у больных с III—IV ФК ХСН. У пациентов обеих групп, несмотря на количественные сдвиги показателей ФВЛЖ на фоне терапии, качественные сдвиги этого показателя, свидетельствующие об улучшении фенотипа ХСН, т.е. трансформации ХСН с низкой и умеренно пониженной ФВЛЖ на ХСН с сохранной ФВЛЖ (>50%) не отмечалось. Поэтому показатели ФВЛЖ на фоне терапии в сравниваемых группах, независимо от ФК ХСН, статистически значимо не различались (p>0,05).

Следует отметить, что у лиц обеих групп на фоне терапии наблюдались улучшение морфофункциональных показателей сердца, повышение толерантности к физической нагрузке, отмечен регресс клинических проявлений ХСН, особенно у больных группы II. Так, у больных группы I уменьшение размера полости ЛЖ (конечный диастолический объем (КДО) уменьшился на 11,2%, конечный систолический объем (КСО) — на 12,6%; p<0,05) наблюдалось только при I—II ФК ХСН, а в группе II оно было статистически значимым у больных как с I—II ФК, так и с III—IV ФК. В результате особенно у больных группы II наблюдались регресс ремоделирования ЛЖ и уменьшение показателя массы миокарда ЛЖ: при I—II ФК — на 13,0% (p=0,031) и при III—IV ФК — на 10,7% (p=0,044).

Наряду с улучшением глобальной систолической функции ЛЖ у больных ХСН и анемией наблюдалась положительная динамика показателей диастолической функции ЛЖ, особенно в группе II. Так, интегральный показателей диастолической функции ЛЖ — соотношение максимальных скоростей быстрого и медленного диастолического наполнения ЛЖ (Ve/Va), свидетельствует о выраженной диастолической дисфункции ЛЖ у больных с анемией, чем у больных контрольной группы без анемии. Поэтому, особенно у пациентов группы II, в результате добавления к терапии внутривенной инъекции препарата железа — Венофера наблюдалось значительное улучшение диастолической функции ЛЖ. При этом характер изменений показателей диастолической функции (Ve/Va, IVRT) зависел от выраженности (типа) диастолической дисфункции ЛЖ. Так, у больных I—II ФК ХСН в основном диагностировался I тип диастолической дисфункции, связанной с нарушением активной релаксации ЛЖ, а у больных III—IV ФК ХСН преобладал рестриктивный тип диастолической дисфункции, что объясняется выраженной дилатацией ЛЖ.

Одним из важных критериев симптоматики ХСН является переносимость физических нагрузок, которая прямо коррелирует с выраженностью систолической дисфункции [5]. Так, исходные показатели теста 6-минутной ходьбы зависят не только от ФК ХСН, но и от наличия анемии. В исходном состоянии у больных обеих групп с анемией расстояние, пройденное во время теста 6-минутной ходьбы, было значительно меньше (p<0,05), чем у больных с таким же ФК ХСН, но без анемии. На фоне терапии у пациентов обеих групп наблюдалось статистически значимое увеличение расстояния, пройденного во время теста 6-минутной ходьбы, особенно в группе II, что связано с коррекцией исходной анемии и ДЖ путем внутривенной инъекции препарата Венофера.

Поэтому расстояние во время теста 6-минутной ходьбы у больных с I—II ФК группы II увеличилось в среднем на 24,5%, группы I — на 14,8% (p<0,05), у больных с III—IV ФК — на 17,3 и 21,5% соответственно (p<0,05).

Таким образом, результаты исследования подтверждают важную патогенетическую роль анемии в развитии и прогрессировании ХСН у больных с хронической ИБС, а также обоснованность и высокую эффективность коррекции анемии с применением препаратов железа (внутривенных инъекций) в дополнение к базисной терапии ХСН при различной степени тяжести систолической дисфункции.

Как известно, в результате ишемии костного мозга при ХСН с анемическим синдромом происходит каскад патофизиологических процессов, который сопровождается активацией цитокиновой системы, усилением апоптоза стволовых клеток, затрудняется высвобождение железа из ретикулоэндотелиальной системы, возникают ДЖ, гипоплазия эритроидного ростка кроветворения из-за недостатка ЭПО и уменьшение продолжительности жизни эритроцитов [12, 13].

За последнее десятилетие доказаны негативное влияние анемии и ДЖ при ХСН со сниженной ФВЛЖ, ухудшение качества жизни, морфофункциональных характеристик сердца, снижение физической работоспособности и повышение риска госпитализации из-за декомпенсации ХСН [1, 2]. Поэтому наличие ДЖ или ЖДА у больных ХСН обусловливает необходимость адекватной коррекции этих нарушений для улучшения результатов базисной терапии ХСН [7, 9]. Однако в многоцентровых клинических исследованиях показано, что текущая практика оценки и лечения анемии и ДЖ у больных ХСН не соответствует существующим клиническим рекомендациям [5, 6]. Учитывая пробел в клиническом ведении, необходимо разработать инновационные стратегии для оптимизации терапии железом у пациентов с ХСН.

С этой целью в клинической практике широко применяются пероральные формы препаратов железа, в том числе у больных ХСН [17]. Следует отметить, что в последние годы проведено несколько крупных рандомизированных исследований, демонстрирующих значимый эффект препаратов железа для внутривенной инъекции у больных ХСН: достоверное снижение натрийуретических пептидов, улучшение функции сердца и почек, а также уменьшение частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН [10, 18, 19]. Более того, у больных ХСН с ДЖ, но без анемии показано повышение толерантности к физическим нагрузкам, потребления кислорода и улучшение качества жизни даже при отсутствии повышения уровня Hb при применении внутривенных препаратов железа [3, 6, 7].

Результаты нашего исследования также подтвердили, что у больных ХСН с нормоэритропоэтинемией или гиперэритропоэтинемией добавление внутривенной инъекции железа (III) гидроксид сахарозного комплекса к базисной терапии ХСН способствовало статистически значимому повышению уровня Hb, ферритина и сатурации трансферрина, но без изменений уровня ЭПО.

Однако исследований, посвященных изучению корреляционных связей ДЖ и анемии с параметрами систолической и диастолической функций ЛЖ при использовании внутривенных препаратов железа в дополнение к оптимальной терапии ХСН, недостаточно [2, 8]. Нами показано, что у больных ХСН наличие анемии и ДЖ ассоциируется с более существенным повышением уровня NT-proBNP по сравнению с отсутствием анемии. Поэтому, по сравнению с базисной терапией ХСН, добавление к лечению препарата железа Венофера у больных с анемией и ДЖ вызывает выраженное увеличение сократительной и насосной функций сердца и, следовательно, способствует снижению концентрации NT-proBNP, являющегося прогностически важным маркером систолической дисфункции ЛЖ. Так, если у больных группы I уменьшение размеров ЛЖ (КСО, КДО) и левого предсердия, увеличение ФВ ЛЖ отмечены только при I—II ФК ХСН, то на фоне комбинированной терапии у больных II группы эти сдвиги происходили как при I—II ФК, так и при III—IV ФК. Важно, что анемия у больных ХСН нередко ассоциируется с развитием диастолической дисфункции, которая может способствовать возникновению или прогрессированию систолической сердечной недостаточности [5]. Нами показано, что именно применение внутривенного препарата железа у больных ХСН с анемией способствует улучшению показателей диастолической функции ЛЖ (Ve/Va, IVRT).

Как известно, системное воспаление характеризуется индукцией провоспалительных цитокинов, повышенный уровень которых в крови больных ХСН коррелирует с неблагоприятными клиническими исходами [11, 12, 14]. Однако неясно, являются провоспалительные цитокины причиной или следствием прогрессирования заболевания. У пациентов с ХСН с анемией и ДЖ наблюдается более выраженная цитокиновая агрессия — повышение в плазме уровня ИЛ-6 и ФНО-α. При этом резкая активация ФНО-α и увеличение ИЛ-6 отмечены преимущественно у тяжелых больных с III—IV ФК ХСН.

Следует отметить, что внутривенное применение препарата железа у больных с ХСН и ДЖ в рамках клинического исследования IRON-CRT показало стимулирование обратного ремоделирования сердца и улучшение функционального состояния больных, подвергшихся к кардиоресинхронизирующей терапии [2]. Это означает, что ДЖ является отрицательным предиктором эффективной терапии кардиоресинхронизирующей терапии, и коррекция ДЖ может быть релевантной целью лечения для повышения ответа на лечение у пациентов с ХСН.

Таким образом, применение внутривенных препаратов железа у больных ХСН с анемией или дефицитом железа должно рассматриваться как важное дополнение к базисной терапии, независимо от тяжести систолической дисфункции, которое влияет на весь спектр патофизиологических процессов, улучшая клинические исходы сердечной недостаточности.

Важно, что не только нейрогуморальная активация и системное воспаление, а также анемия, дефицит железа и эритропоэтиновая дисфункция сопровождают хроническую сердечную недостаточность, которые как в отдельности, так и совместно усугубляют ее клиническое течение и прогноз. У больных хронической сердечной недостаточностью с анемией и дефицитом железа наблюдается сравнительно резкое повышение уровня NT-proBNP, более выраженная цитокиновая агрессия — повышение в плазме уровня ИЛ-6 и ФНО-α. Поэтому у данной категории больных рациональная терапия хронической сердечной недостаточности должна включать таргетную коррекцию дефицита железа в организме. Нами показано, что внутривенное введение железа III полисахаридного комплекса у больных хронической сердечной недостаточностью с анемией и дефицитом железа сопровождается повышением уровня Hb и ферритина, снижением уровня NT-proBNP, хотя не влияет на агрессию цитокиновой системы и уровень эритропоэтина.

Таким образом, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с анемией необходим дифференцированный подход к коррекции анемии в зависимости от уровня в плазме крови ферритина, сатурации трансферрина и эритропоэтина. Поскольку антианемическая терапия применялась в комбинации с базисной терапией, прогностический эффект внутривенного введения препаратов железа, особенно у больных с низкой фракцией выброса левого желудочка, представляется предметом для обсуждения. Для объективной оценки эффективности терапии препаратами железа у больных хронической сердечной недостаточностью и коморбидной анемией с дефицитом железа требуется проведение дальнейших многоцентровых проспективных рандомизированных клинических исследований, результаты которых могут способствовать оптимизации тактики ведения этих пациентов.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.