Роль диетических факторов в модуляции интенсивности системного воспаления

Роль хронического низкоинтенсивного системного воспаления в развитии целого ряда хронических заболеваний в последние годы находит все больше подтверждений в исследованиях различного уровня [1—3]. Под низкоинтенсивным воспалением, о котором пойдет речь в данной статье, принято понимать состояние, отличающееся от воспаления в классическом понимании, прежде всего, отсутствием типичных признаков процесса, однако имеющее общность в виде нарушений, вызываемых медиаторами воспаления и сигнальными путями [4]. Пищевые привычки и диета играют важную роль в модуляции хронического системного воспаления [5]. В большинстве состояний, сопровождающихся хроническим воспалением, наблюдается обширное незавершенное разрешение воспаления с большим притоком лейкоцитов, которые в попытке реализовать типовой процесс стимулируют синтез провоспалительных молекул и создают высоковоспалительную микросреду, что приводит к обширному фиброзу и повреждению тканей [6]. Чрезвычайно важно учитывать роль низкоинтенсивного воспаления в развитии и течении хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ), поскольку распространенность данной группы заболеваний неукоснительно растет год от года. Так, на долю ХНИЗ приходится основная нагрузка на систему здравоохранения большинства развивающихся и развитых стран. Например, показано, что хроническое воспаление низкой степени либо вызывает, либо усугубляет метаболические нарушения, включая инсулинорезистентность и дислипидемию, что способствует развитию многих других осложнений [7]. Накапливается все больше доказательств того, что в случае аутоиммунных заболеваний метаболические нарушения являются ключевым фактором прогрессирования процесса. Так, например, результаты исследований по прогнозированию и профилактике сахарного диабета 1-го типа показали, что метаболические нарушения предшествуют сероконверсии положительных аутоантител на несколько месяцев или лет [8]. Многие хронические воспалительные заболевания возникают вследствие или на фоне несбалансированного питания. Точный механизм остается неясным, однако V. De Rosa и соавт. предполагают, что метаболический сдвиг, возникающий в результате повышенного потребления калорий, приводит к изменению гомеостаза жировой ткани. Это вызывает синтез адипокинов и способствует чрезмерной активации питательно-чувствительных механизмов, изменяя баланс между провоспалительными и регуляторными Т-клетками, что в конечном итоге приводит к потере иммунной толерантности [9]. Кроме того, пищевые компоненты способны влиять на иммунный ответ через модуляцию метаболизма кишечных бактерий, тем самым оказывая влияние на риск развития хронических заболеваний. Данные процессы могут протекать как непосредственно в желудочно-кишечном тракте, так и в других более отдаленных органах, влияющих на общий метаболизм [10, 11].

В последнее время появилась концепция моделирования рисков в условиях реальной жизни, поскольку накапливается все больше доказательств того, что воздействие химических веществ в концентрациях, при которых отдельные компоненты не вызывают отрицательных эффектов при индивидуальном тестировании, может оказывать влияние на популяционном уровне [12]. Концепция моделирования рисков в условиях реальной жизни наиболее реализуема в аспекте пищевого поведения, поскольку привычный рацион подвергает организм человека воздействию огромного количества веществ в различных дозах [13—15]. Оценка способов и степени воздействия на регуляторные механизмы хронического воспаления открывает новые возможности в терапии хронических неинфекционных заболеваний.

Одним из основных факторов питания, влияющих на развитие и течение хронического воспаления, является потребление рафинированных углеводов, обусловливающих высокую гликемическую нагрузку. Гликемическая нагрузка определяется как количество потребляемых углеводов, умноженное на скорость, с которой эти углеводы поступают в кровь (т.е. гликемический индекс). Регулярное употребление углеводов с высоким гликемическим индексом приводит к хронической гипергликемии, которая увеличивает выработку свободных радикалов и провоспалительных цитокинов [16]. Ответная выработка инсулина, в свою очередь, способствует поддержанию уровня низкоинтенсивного воспаления, поскольку помимо удаления глюкозы из кровотока инсулин оказывает влияние на ферменты дельта-6 и дельта-5 десатуразы — лимитирующие факторы, контролирующие превращение линолевой кислоты в арахидоновую [17]. Следовательно, чем сильнее выработка инсулина в ответ на поступление углеводов с высоким гликемическим индексом, тем больше выработка арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, является предшественником медиаторов воспаления. Глюкагон, в свою очередь, оказывает ингибирующее действие на ферменты десатуразы, тем самым снижая выработку арахидоновой кислоты [18].

Не менее важным фактором является уровень потребления ω-3 и ω-6 жирных кислот (ЖК). Принято считать, что ω-3 ЖК оказывают противовоспалительное действие, а ω-6 ЖК — провоспалительное. Оба класса данных жирных кислот играют важную роль в пластическом обмене, а их влияние на хроническое низкоинтенсивное воспаление, по всей видимости, зависит от соотношения ЖК, поступающих экзогенным путем. В ряде исследований, оценивавших лабораторные маркеры воспаления, продемонстрировано, что соотношение ω-6:ω-3 ЖК > 10:1 вызывает провоспалительный эффект [19]. В нескольких исследованиях подтверждено положительное влияние на течение некоторых хронических неинфекционных заболеваний (ишемической болезни сердца, ревматоидного артрита, астмы) при снижении соотношения ω-6:ω-3 ЖК < 5:1 [20].

Линолевая кислота, относящаяся к группе ω-6 ЖК, служит предшественником для ряда провоспалительных эйкозаноидов, образующихся из арахидоновой кислоты, и уровень ее экзогенного поступления напрямую коррелирует с уровнями ряда простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Механизмы противовоспалительного действия ω-3 ЖК заключаются в ингибировании фермента дельта-6-десатуразы, что приводит к снижению выработки арахидоновой кислоты [21]. Кроме того, ω-3 ЖК могут косвенно ограничивать образование провоспалительных эйкозаноидов, конкурируя с арахидоновой кислотой за место в фосфолипидном бислое клеточных мембран [22].

Помимо полиненасыщенных жиров, важную роль в регуляции низкоинтенсивного воспаления играют трансизомеры жирных кислот (ТЖК). Как обсервационные, так и рандомизированные исследования показали, что ТЖК оказывают провоспалительное действие [23]. Повышенное потребление ТЖК ассоциировано с увеличением циркулирующей концентрации маркеров воспаления, таких как фактор некроза опухоли (ФНО-α), интерлейкин IL-6 или С-реактивный белок (СРБ).

Клеточные и молекулярные механизмы, с помощью которых потребление ТЖК влияет на воспалительный ответ, пока не установлены. Ядерный фактор NF-κB — это транскрипционный фактор, который играет важную роль в развитии воспалительной реакции путем повышения экспрессии многих медиаторов воспаления [24]. Высказано предположение, что NF-κB является редокс-чувствительным транскрипционным фактором, поскольку реактивные виды кислорода (Reactive oxygen species, ROS) могут регулировать его активность [25]. В недавнем исследовании показано, что ТЖК оказывают прямое провоспалительное действие в эндотелиальных клетках через ROS-зависимую активацию NF-κB [26]. Результаты также указывают на то, что ТЖК увеличивают внутриклеточное производство ROS. Как следует из работ N. Cassagno и соавт., диета, богатая ТЖК, может усиливать окислительный стресс. У мышей, которых кормили продуктами, богатыми ТЖК, наблюдалось снижение уровня токоферола в плазме крови с одновременным увеличением F2-изопростанона (маркер окислительного стресса in vivo) [27].

Несмотря на растущее понимание пользы противовоспалительной диеты, ее единого универсального определения не существует. Одна из первых версий противовоспалительной диеты опубликована в книге B. Sears и S. Bell «Зональная диета» [28]. Ключевым в его определении была концепция определенных соотношений макроэлементов и их влияние на уровень кортизола и инсулина. В последних исследованиях средиземноморская и окинавская диеты определены как диеты с противовоспалительными свойствами [29]. В результате наиболее часто используемое определение противовоспалительной диеты в настоящее время включает в себя аспекты как средиземноморской, так и окинавской диет в дополнение к рекомендациям по сбалансированному соотношению макроэлементов. Помимо общей схемы питания, противовоспалительная диета включает в себя употребление трав, специй и добавок, которые дополняют общий диетический подход [30].

Стандартная западная диета представляет собой резкий контраст с полезными компонентами противовоспалительной диеты. Большинство жителей развитых стран едят больше красного мяса, меньше рыбы, больше сахара и простых углеводов и меньше фруктов и овощей, чем это предусмотрено в средиземноморской и окинавской диетах [5].

В противовоспалительной диете большую часть рациона составляют овощи и фрукты. Овощи и фрукты имеют низкую калорийность и богаты полезными питательными веществами, такими как витамины, минералы и фитонутриенты. Как правило, их следует употреблять в больших количествах, с каждым приемом пищи и в разнообразии цветов и видов. Овощи и фрукты содержат большое количество полифенолов, которые придают им характерный цвет и, что еще важнее, обеспечивают противовоспалительные свойства. Кроме того, овощи и фрукты, особенно некрахмалистые сорта, содержат много клетчатки, что снижает их гликемический индекс по сравнению с другими источниками углеводов [29]. Как уже говорилось, многие исследования показали, что диеты с высоким содержанием овощей и фруктов коррелируют с более низким уровнем маркеров воспаления в крови [31]. На практике противовоспалительная диета предполагает употребление большего количества овощей, чем фруктов из-за более низкого гликемического индекса первых.

Белки в противовоспалительной диете должны быть преимущественно растительными, поступать в организм с некоторыми видами рыбы и с небольшим количеством постного натурального мяса [32]. Тип жира, содержащегося в источнике белка, является основным фактором, определяющим его противовоспалительную и провоспалительную ценность. Животный белок содержит более высокий уровень ω-6 ЖК, а противовоспалительная диета должна включать источники белка с высоким содержанием ω-3 ЖК [33]. При потреблении животного белка предпочтение должно отдаваться холодноводной жирной рыбе с высоким содержанием ω-3 ЖК. К таким сортам относятся лосось, скумбрия, палтус, сардины и сельдь. Важным аспектом потребления белковых продуктов является способ приготовления. Мясо, приготовленное при высокой температуре или обугленное, производит гетероциклические амины и полициклические ароматические углеводороды и создает конечные продукты прогрессивного гликирования, которые оказывают провоспалительный эффект [34]. Кроме того, гетероциклические амины и полициклические ароматические углеводороды являются мутагенными и обладают канцерогенным действием, что показано на животных моделях [35]. Прямая связь с онкологическими заболеваниями у людей не установлена, эпидемиологические исследования выявили тесную связь с раком у людей, потребляющих большое количество мяса, приготовленного на гриле, а также продукты мясной переработки [36].

Противовоспалительная диета допускает употребление некоторого количества животного белка, однако преобладать должны белки растительного происхождения. Соевые бобовые, такие как эдамаме, темпе или тофу, являются отличным источником растительного белка. Фитонутриенты, белок и полезные ЖК, содержащиеся в сое, обусловливают ее противовоспалительные свойства. Так, доказано, что соя снижает уровень воспалительных маркеров IL-6, ФНО-α и СРБ. В то же время потребление бобовых, не содержащих сою, имеет обратную зависимость от уровня высокочувствительного СРБ [37]. Фитоэстрогены сои, дайдзеин и генистеин, способствуют снижению системного воспаления [38]. Наконец, грибы являются хорошим источником белка, содержат полифенолы и другие противовоспалительные фитонутриенты [39].

Овощи и фрукты являются основным источником углеводов в противовоспалительной диете, вместе с тем в нее включаются и другие виды углеводов. Как и в средиземноморской и окинавской диетах, цельнозерновые крупы с низким гликемическим индексом являются основой противовоспалительной диеты. Результаты исследований демонстрируют, что наибольшую питательную ценность имеют зерна со всеми исходными частями (отруби, зародыш и эндоспермий) в отличие от рафинированных аналогов, которые лишены большей части питательных веществ [40].

Одним из существенных отличий противовоспалительной диеты от других диет является акцент на так называемых противовоспалительных жирах. Эти жиры могут присутствовать в продуктах, классически относимых к фруктам, овощам или мясу, но также могут быть добавлены в рацион посредством приема добавок ω-3 ЖК. Холодноводная рыба — один из источников белка с самым высоким содержанием ω-3 ЖК. Содержащиеся в этой рыбе ЖК поступают в виде эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот, что исключает необходимость их преобразования в организме. Куриные и перепелиные яйца также богаты докозагексаеновой кислотой, но вопрос об их влиянии на течение хронических заболеваний остается спорным [41]. Что касается растительных источников жиров, то семена льна богаты альфа-линоленовой кислотой, которая обладает меньшим противовоспалительным действием, чем эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты, но является хорошим источником ω-3 ЖК [42].

Переход от свежеприготовленной пищи к переработанным продуктам питания снизил потребление фитохимических веществ растительного происхождения, таких как полифенолы. Полифенолы не считаются незаменимыми питательными веществами, вместе с тем все больше данных свидетельствует о том, что они вносят важный вклад в регуляцию гомеостаза, в том числе за счет снижения системного воспаления. Пришло понимание того, что недостаточное потребление полифенолов не приводит к конкретным заболеваниям, связанным с их дефицитом, но надлежащее, достаточное потребление полифенолов может принести пользу для здоровья, особенно в отношении хронических заболеваний, сопровождающихся синдромом низкоинтенсивного воспаления [43].

Полифенолы — это биологически активные соединения, содержащиеся во фруктах и овощах и определяющие их цвет, вкус и фармакологическую активность [44].

Полифенолы повсеместно производятся растениями и присутствуют либо в виде сложных эфиров гликозидов, либо в виде свободных агликонов [45]. В семействе полифенолов — более 8000 структурных вариантов. Многочисленные исследования приписывают полифенолам широкий спектр биологической активности, включая, помимо прочего, противовоспалительное и взаимосвязанное иммуномодулирующее действие [46].

Противовоспалительный и сопряженный с ним иммуномодулирующий эффект полифенолов реализуется во вмешательстве в регуляцию иммунных клеток, синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию генов [47]. Полифенолы инактивируют NF-κB и модулируют пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPk) и арахидоновых кислот. Полифенольные соединения ингибируют фосфатидилинозитид-3-киназы/протеинкиназу B (PI3K/AkT), ингибитор каппа-киназы/аминоконцевых киназ c-Jun (IKK/JNK), мишень рапамицинового комплекса 1 (mTORC1) у млекопитающих, который представляет собой белковый комплекс, контролирует синтез белка и JAK/STAT [48]. Они могут подавлять экспрессию толл-подобных рецепторов и провоспалительных генов [49]. Противовоспалительный эффект полифенолов первоначально объяснялся их способностью нейтрализовать свободные радикалы, что обусловлено их структурой, состоящей из сопряженных двойных связей со свободной гидроксильной группой. Полифенольные соединения могут также повышать эндогенную антиоксидантную защиту за счет регуляции нуклеарного транскрипционного фактора NRF2, участвующего во II фазе детоксикации [50]. Помимо антиоксидантного действия полифенолы подавляют воспалительную реакцию путем активации генных транскрипционных факторов, которые ингибируют активацию NF-kB [51].

Позже стало понятно, что антиоксидантная активность не является полным механизмом действия полифенолов в отношении воспаления, но способствует их противовоспалительным свойствам. Эти вещества ингибируют определенные ферменты, участвующие в производстве активных форм кислорода, такие как ксантиноксидаза и НАДФН-оксидаза (NOX), в то время как они активируют другие эндогенные антиоксидантные ферменты, такие как супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза. Кроме того, они ингибируют фосфолипазу A2, циклооксигеназу и липоксигеназу, что приводит к снижению продукции простагландинов и лейкотриенов и антагонизму к воспалению [52, 53].

Установлено, что полифенолы способны модулировать клеточные и молекулярные сети, связанные с хроническим воспалением. Они могут корректировать несколько связанных с воспалением клеточных сигнальных путей, а именно NF-κB, митоген-активируемые протеинкиназы, Wnt/β-катенин и фосфатидилинозитол-3-киназу и протеинкиназу B, посредством избирательного действия на различные компоненты сетей [54].

Кроме того, при рассмотрении вероятных механизмов действия диетических полифенолов следует учесть, что способность оказывать клиническое воздействие может быть обусловлена, по крайней мере частично, двунаправленной связью с микробиотой кишечника. Полифенолы могут влиять на состав кишечной микробиоты (которые независимо связаны с пользой для здоровья), а кишечные бактерии метаболизируют полифенолы в биологически активные соединения, которые приносят клинические преимущества [55].

Помимо диетической модели выбора продуктов питания, способ их употребления влияет на уровень системного воспаления и питательную ценность. Представители развитых стран едят слишком много, слишком быстро и на бегу, что усиливается сложными социальными моделями поведения западного общества [56]. Медленное, осознанное и в меньших количествах потребление пищи может снизить уровень системного воспаления. Контроль порций и уменьшение объемов пищи снижают гипергликемию и в долгосрочной перспективе ожирение — оба эти фактора уменьшают системное воспаление [57]. Изменение способа употребления пищи может быть не менее важным, чем сама пища.

Безусловно, на данный момент существует острая необходимость в исследованиях стратегий моделирования риска в реальной жизни (Real-life risk simulation — RLRS), объединяющих диетическую информацию с анализом противовоспалительной ответной реакции организма, чтобы оценить, могут ли обычные компоненты нормальной диеты регулировать выраженность воспаления. Однако уже к настоящему времени есть основания полагать, что стратегии моделирования риска низкоинтенсивного хронического воспаления в реальной жизни с помощью диет с высоким противовоспалительным потенциалом могут стать мощными инструментами легализации терапевтического потенциала нутрицевтиков в клинической медицине.

Работа подготовлена в рамках гранта Президента Российской Федерации для государственной поддержки молодых российских ученых — кандидатов наук и докторов наук (внутренний номер МК-1231.2022.3; соглашение №075-15-2022-502 от 4 мая 2022 г.) «Разработка технологии здоровьесбережения на основе выявления и контроля факторов риска фибрилляции предсердий, ассоциированных с состоянием кишечной микробиоты».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors declare no conflict of interest.