Введение

Депрессия — устойчивое негативное эмоциональное состояние, характеризующееся подавленным настроением, снижением интереса к окружающему и неспособностью получать удовольствие [1]. В многочисленных исследованиях продемонстрирована связь между наличием депрессии, ее выраженностью и заболеваемостью, а также смертностью от различных соматических заболеваний [2—4].

На сегодняшний день накоплено большое количество данных о том, что композиционный состав тела может играть роль в генезе общих психических расстройств, депрессии и тревоги. Изначально в процессе изучения взаимосвязи между депрессией и составом тела внимание исследователей было сосредоточено на индексе массы тела и содержании жировой ткани в организме, в то время как состояние скелетной мускулатуры длительное время оставалось в тени. В дальнейшем в некоторых исследованиях выявлена двунаправленная связь между депрессией и снижением показателей мышечной массы [5] и силы [3].

Прогрессирующее снижение мышечной массы, силы и функции неизменно связано с потерей способности к самообслуживанию, инвалидизацией и ухудшением качества жизни больных [2, 5]. Хорошо известно, что саркопения тесно связана с развитием других возраст-ассоциированных заболеваний, таких как остеопороз, сердечная недостаточность и когнитивные нарушения [5, 6]. Следовательно, саркопения не только способствует прогрессированию соматических заболеваний, но и оставляет отпечаток на психическом здоровье пациентов [2, 4, 7].

В последнее время количество исследований, посвященных изучению ассоциаций между состоянием скелетных мышц и симптомами депрессии, тревоги и даже суицидальными мыслями, существенно возросло [2]. Пациенты с саркопенией характеризуются плохой социальной адаптацией, более низкой физической активностью и склонностью к депрессии [6]. В метаанализе K. Chang и соавт. (2107) [3] подтверждена ассоциация между саркопенией и депрессией, которая сохранялась после поправок на возраст, пол и индекс массы тела. Выявленная ассоциация не была опосредована другими факторами, такими как когнитивные функции, степень физической активности, статус курения, наличие сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно данным М.В. Королевой и соавт. (2019) [4], по мере нарастания выраженности саркопении у пациентов наблюдалось статистически значимое субъективное снижение социализации и желания общения в связи с ощущением «мышечной слабости». Наиболее выраженные симптомы депрессии выявлены у людей в возрасте 71—80 лет с саркопенией и заболеваниями опорно-двигательного аппарата [3]. Качество жизни у пациентов с выраженной саркопенией статистически значимо снижалось по каждому из следующих параметров: физическая и бытовая активность, способность к самообслуживанию, боль/дискомфорт и тревога/депрессия, при этом наибольшие изменения зарегистрированы для тревоги и депрессии [3].

В настоящем обзоре подробно рассмотрены общие патофизиологические механизмы саркопении и депрессии. Проанализированы результаты научных публикаций по данной тематике за последние 10 лет, а также более ранние фундаментальные исследования, имеющие значение для достоверного освещения данной проблемы.

Определение и классификация саркопении

Согласно последнему консенсусу европейской рабочей группы (European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP2) 2019 г., саркопения — это прогрессирующее и генерализованное заболевание скелетных мышц, связанное с повышенной вероятностью неблагоприятных исходов, включая падения, переломы, инвалидность и смерть [8].

По итогам данного консенсуса также сформулированы и разработаны три основные классификации саркопении: по степени тяжести, длительности, этиологии (рис. 1).

Рис. 1. Классификация саркопении в зависимости от степени тяжести, длительности и этиологии [8].

Особенности взаимосвязи депрессии и саркопении

В крупном китайском популяционном исследовании, в котором приняли участие более 7000 человек, изучена взаимосвязь между статусом саркопении и депрессивными симптомами. Распространенность депрессивных симптомов в общей популяции составила 27,1%, у лиц без саркопении — 21,5%, у пациентов с вероятной и установленной саркопенией — 33,6 и 35,9% соответственно. Авторы пришли к заключению, что наличие как вероятной, так и установленной саркопении ассоциировано с более высокой частотой выявления симптомов депрессии (p<0,01) [7]. За 3,7 года наблюдения депрессивные симптомы впервые выявлены у 20,6% пациентов. При этом симптомы депрессии у лиц с вероятной и установленной саркопенией (69,56 случаев на 1000 пациенто-лет, 69,62 —на 1 000 пациенто-лет) в процессе наблюдения возникали чаще, чем у сверстников без саркопении (47,09 случаев на 1000 пациенто-лет). Интересным открытием стало то, что не только установленная, но и вероятная саркопения служили независимыми предикторами возникновения депрессивных симптомов у лиц пожилого возраста.

В исследовании H. Olgun Yazar и соавт. (2019) [9] оценивалась распространенность депрессии у пациентов с пресаркопенией, саркопенией и выраженной саркопенией в зависимости от мышечной массы, показателей мышечной силы и физической выносливости. Распространенность депрессии существенно не различалась между группами. Этот результат указывает на то, что депрессия может быть обусловлена в большей степени снижением мышечной массы, а не изменением показателей мышечной силы и физической выносливости. И, наоборот, в работе V. Venant и соавт. (2019) [10] показано, что выраженность саркопении зависела от степени тяжести депрессии.

В дополнение в исследовании R. Briggs и соавт. (2019) [11] установлена независимая связь между важным критерием саркопении — низкой скоростью ходьбы — и депрессивными симптомами, что может быть опосредовано снижением социализации ввиду ухудшения общего физического состояния и вести в дальнейшем к социальной изоляции и депрессии.

Одним из мейнстримов в изучении саркопении стало саркопеническое ожирение (СО) — избыточное накопление жировой ткани, сочетающееся с потерей мышечной массы и силы [12]. Распространенность и риск развития депрессии у лиц с саркопенией в исследовании S. Ishii и соавт. (2016) [13] были существенно выше при наличии ожирения. Таким образом, предположено, что сочетание ожирения и саркопении может дополнительно повышать риск развития депрессии.

Действительно, в метаанализе I. Pilati и соавт. (2021) [14] получены данные о том, что СО увеличивает риск развития депрессивных симптомов и способствует их персистированию. На силу взаимосвязи депрессии и СО, описанную в метаанализе, могли повлиять и диагностические критерии саркопении, используемые авторами. В исследованиях, в которых диагноз саркопении устанавливался на основании снижения показателей мышечной силы, с большей вероятностью выявлялась связь с депрессивными симптомами. Напротив, если саркопению диагностировали только на основании снижения мышечной массы, ассоциация с депрессивными симптомами не обнаруживалась. Таким образом, эти данные подтверждают тот факт, что мышечная сила, измеряемая с помощью силы сжатия кисти, является более точным, а потому более предпочтительным критерием для диагностики саркопении, чем мышечная масса, что нашло отражение в последнем консенсусе EWGSOP2 2019 г. [7].

У пациентов с ожирением тревога и депрессия могут быть опосредованы не только снижением мышечной массы, но и миостеатозом — жировой инфильтрацией мышц. Это подтверждается результатами исследования I. Pilati и соавт. (2022) [14], в котором продемонстрировано, что наличие СО ассоциировалось с более выраженным снижением когнитивных функций, чем наличие саркопении или ожирения по отдельности. Согласно результатам исследования M. Tolea и соавт. (2018) [15], выявление саркопении или СО у пациента может служить своего рода индикатором наличия у него когнитивных нарушений. По мнению авторов, меры, направленные на сохранение и увеличение мышечной силы и профилактику ожирения, могут оказать благоприятное влияние на когнитивные функции у пожилых лиц, находящихся в группе риска их нарушения.

Неожиданные результаты получены в исследовании, проведенном в Корее, с участием более 13 тыс. человек: у пациентов с низкой силой сжатия кисти в сочетании с депрессией риск преждевременной смерти от всех причин был гораздо выше, чем у лиц, имевших только один из указанных факторов. Такие результаты служат доказательством того, что сочетание саркопении с депрессией представляет собой опасный дуэт, который существенно ухудшает качество жизни и прогноз пациентов по сравнению с каждым из заболеваний по отдельности [16].

Несмотря на репрезентативные выборки, описанные исследования были достаточно гетерогенны, поскольку в них использовались разные инструментальные методы для оценки состава тела (денситометрия, биоимпедансный анализ состава тела) и различные критерии диагностики саркопении.

Общие патофизиологические механизмы саркопении и депрессии

Патогенетические механизмы развития саркопении и депрессии у пожилых пациентов во многом схожи и включают в том числе дисбаланс миокинов/нейротрофинов, воспаление и окислительный стресс [5]. Аналогично оба заболевания имеют общие клинические проявления, такие как патологическое снижение настроения, потеря интереса к жизни, психомоторная заторможенность. И депрессия, и саркопения приводят к закономерному снижению физической активности, уменьшению желания выходить на улицу и снижению социализации [3]. Этиология обоих заболеваний является многофакторной и связана с психосоциальным стрессом, гиподинамией, курением, системным вялотекущим воспалением и мальнутрицией. При саркопении и депрессии могут наблюдаться дисбаланс половых гормонов [17], снижение уровня соматотропного гормона [18], относительное увеличение уровня свободного кортизола и нарушение нормального циркадного ритма секреции кортизола [19], снижение содержания витамина D, уменьшение количества/ухудшение чувствительности рецепторов к витамину D [20, 21]. Общие звенья патогенеза наглядно представлены на рис. 2. В настоящем обзоре более подробно рассмотрены три наиболее изученных механизма патогенеза, объединяющих саркопению и депрессию: воспаление, окислительный стресс и дисбаланс миокинов.

Рис. 2. Общие патогенетические звенья саркопении и депрессии.

ИЛ-6 — интерлейкин-6; МНФ — мозговой нейротрофический фактор.

Воспаление и окислительный стресс

Согласно теории под названием «инфламэйджинг», процесс старения характеризуется прогрессирующим хроническим вялотекущим системным воспалением и окислительным стрессом [22]. В частности, в наблюдательном исследовании «Health, Aging and Body Composition Study» с участием более 2 тыс. человек показано, что уровень фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) ассоциирован со снижением мышечной массы и силы [23]. В случае СО, особенно при абдоминальном типе распределения жировой клетчатки, также наблюдается увеличение сывороточной концентрации провоспалительных маркеров (С-реактивного белка и интерлейкина(ИЛ)-6), которые усиливают катаболизм мышц. Экспериментальные исследования на крысах показали, что уменьшение вялотекущего системного воспаления с помощью ибупрофена замедляло потерю мышечной массы и развитие саркопении [24].

Аналогично фоновое вялотекущее воспаление и окислительный стресс играют важную роль в патогенезе депрессии, что подтверждается экспериментальными данными: экзогенное введение цитокинов, таких как ИЛ-1, α-интерферон и ФНО-α, способствовало развитию депрессивного состояния [2].

Если говорить о клинических исследованиях, то результаты 10-летнего наблюдательного исследования показали, что концентрация высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) служила независимым предиктором развития большого депрессивного расстройства de novo у женщин: риск возрастал на 44% при каждом увеличении уровня вчСРБ на одно стандартное отклонение [25]. В то же время фармакотерапия антидепрессантами приводила к нормализации уровня маркеров окислительного стресса и воспаления, что может косвенно свидетельствовать о наличии у препаратов этой группы иммуномодулирующих свойств [26].

В исследовании J. Bilski и соавт. (2022) [27] показано, что повышенный уровень ИЛ-6 в сыворотке крови положительно коррелирует с некоторыми признаками саркопении, такими как низкая скорость ходьбы и ослабленная мышечная сила, тогда как в отношении мышечной массы и функционального состояния скелетной мускулатуры у пожилых лиц установлена отрицательная корреляционная связь с концентрацией ИЛ-6. Р.В. Галлямутдинов и соавт. (2019) [28] установили, что у лиц пожилого возраста с саркопенией уровень ИЛ-6 повышался с возрастом и по мере увеличения количества коморбидных заболеваний, а также коррелировал со степенью тяжести саркопении.

Депрессия характеризуется провоспалительным профилем цитокинов: у пациентов с депрессией часто определяется повышенный уровень ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНО-α в плазме крови, что подтверждается результатами исследования С.В. Тополянской (2020) [29], согласно которым, у пациентов с большим депрессивным расстройством уровень ИЛ-6 был существенно выше по сравнению с показателем у лиц контрольной группы после поправки на индекс массы тела. Кроме того, Y. Rong и соавт. (2018) [30] установили, что уровень ИЛ-6 в цереброспинальной жидкости у пациентов с депрессией без каких-либо сопутствующих заболеваний был повышен по сравнению с показателем у лиц группы контроля.

В проспективном исследовании C. Köhler и соавт. (2017) [31] изучено влияние физической нагрузки в течение 12 нед на уровень ИЛ-6 и симптомы депрессии. Исходно, на момент включения пациентов в исследование, статистически значимой взаимосвязи между уровнем ИЛ-6 и тяжестью симптомов депрессии не было. Однако впоследствии установлено, что чем выше был уровень ИЛ-6 до начала программы физических тренировок, тем более выраженное уменьшение симптомов депрессии зарегистрировано в ответ на физическую нагрузку. И, наоборот, чем более выраженными были симптомы депрессии в начале исследования, тем более существенным было уменьшение уровней ИЛ-6 после регулярной физической нагрузки в течение 12 нед. Следует отметить, что в данном исследовании принимали участие пациенты среднего возраста с легкой и умеренно выраженной депрессией, которым не проводился скрининг с целью выявления саркопении на этапе включения в исследование.

Наряду с описанным выше, ИЛ-6 может играть важную роль в развитии гипертрофии мышц в ответ на физическую нагрузку и регенерации мышц после повреждения, а также в регуляции пролиферации мышечных сателлитных клеток и синтеза мышечных белков, активируя путь мишени рапамицина млекопитающих (англ. mammalian target of rapamycin [mTOR]), который является ключевым в гипертрофии мышечного волокна [28].

Дисбаланс миокинов

Скелетные мышцы генерируют силу, регулируют обмен веществ и секретируют миокины, которые оказывают аутокринное, паракринное и эндокринное действие, а также способны проникать через гематоэнцефалический барьер [27, 32]. Одним из патогенетических звеньев, обусловливающих сочетание саркопении и депрессии, может выступать уменьшение экспрессии биологически активных веществ, стимулирующих рост мышц, таких как мозговой нейротрофический фактор, апелин, иризин и некоторые другие. В то же время к предполагаемым механизмам антидепрессивного эффекта физической активности относят изменение содержания некоторых нейротрансмиттеров и нейротрофинов, увеличение объема гиппокампа и повышение активности антиоксидантных систем организма [19, 33, 34].

Мозговой нейротрофический фактор (brain-derived neurotrophic factor — МНФ) — один из наиболее изученных маркеров депрессии, который ответствен за выживание и дифференцировку отдельных нейронов, синаптическую пластичность и нейрогенез в гиппокампе. Показано, что объем гиппокампа и уровень МНФ у пациентов с депрессией уменьшается [35], а прием антидепрессантов, наряду с улучшением настроения, способен активировать экспрессию МНФ, тем самым повышая нейропластичность и усиливая нейрогенез [36].

Недавние исследования показали, что физические упражнения способствуют повышению уровня циркулирующего МНФ как у молодых здоровых людей, так и у пациентов с неврологическими заболеваниями [27]. Низкие уровни МНФ обнаружены при ожирении и сахарном диабете 2-го типа — сопутствующих заболеваниях, с которыми наиболее часто сочетается саркопения [36, 37].

Скелетные мышцы per se способны к секреции МНФ, которая усиливается во время мышечного сокращения. Синтезируемый мышцами МНФ по аутокринному механизму может регулировать «метаболическую гибкость» мышц (снижать окисление жирных кислот, повышать содержание глюкозных транспортеров и улучшать захват глюкозы мышечными клетками) [38]. Помимо этого, МНФ задействован в регенерации моторных нейронов и мышечных волокон [39].

В качестве маркера саркопении МНФ изучен лишь у пациентов нефрологического профиля. Так, в своем исследовании Y. Koito и соавт. (2021) [40] сравнили уровни МНФ и миостатина у пациентов после проведения трансплантации почки в зависимости от величины скелетно-мышечной массы (снижена по сравнению с нормальной). Установлено, что у пациентов со сниженной скелетно-мышечной массой уровень МНФ понижен, а концентрация миостатина в крови, напротив, повышена. Аналогично концентрация МНФ существенно снижена у пациентов с выраженной саркопенией и астенией, получающих заместительную почечную терапию. Уровень МНФ коррелировал с показателями мышечной силы и функции по данным тестов с 6-минутной ходьбой, краткой батареи тестов физического функционирования и теста с 5-кратным подъемом со стула [41]. Однако следует отметить, что ограничениями данных исследований были малый объем выборок и включение в исследование пациентов определенной этнической принадлежности.

Апелин — эндогенный пептид с плейотропными эффектами, который секретируется различными органами, включая головной мозг, мышечную и жировую ткани. Установлено, что апелин препятствует развитию ожирения, сахарного диабета и оказывает кардиопротективное действие [42]. В процессе старения синтез апелина в скелетных мышцах, как и концентрация этого маркера в крови, снижается, что позволяет предположить его роль в развитии саркопении. В исследовании на мышах с делецией гена рецептора к апелину в скелетных мышцах наблюдалось ускоренное развитие саркопении. И, наоборот, при введении апелина старым мышам отмечались увеличение сократительной способности мышц и гипертрофия миофибрилл, что могло быть обусловлено активацией образования митохондрий в мышечных клетках и стимуляцией регенерации миофибрилл и/или сателлитных клеток [43]. Аналогично в исследовании A. Re Cecconi и соавт. (2022) [42] показано, что апелинорезистентность способствует ускорению потери мышц и, как следствие, более быстрому прогрессированию раковой кахексии у мышей.

Несмотря на убедительные результаты доклинических исследований, на сегодняшний день данные о взаимосвязи между уровнем апелина и саркопенией в клинических исследованиях не получены. В частности, в проспективном наблюдательном исследовании J. Sanchez-Sanchez и соавт. (2022) [44] ассоциация между показателями мышечной массы (аппендикулярной мышечной массы по данным рентгеновской денситометрии), силы, функции (силы сжатия кисти, скорости ходьбы на 4 м) и концентрацией апелина в сыворотке крови у лиц старше 70 лет не выявлена.

Что касается депрессии, то в исследовании S. Dede и соавт. (2017) [45] установлено, что концентрация апелина в сыворотке крови у пациентов с депрессией на момент поступления в стационар, до начала лечения, существенно превышала таковую у здорового контроля. Тем не менее взаимосвязь между степенью тяжести симптомов депрессии и концентрацией апелина в крови в данном исследовании не подтверждена. Кроме того, показано, что уровень апелина оставался неизменным через 3 мес терапии антидепрессантами, несмотря на клиническое улучшение. Возможным объяснением полученных результатов может служить то, что динамика уровня апелина, вероятно, отстает от динамики клинической картины (улучшение настроения), и 3-месячного периода наблюдения, по-видимому, недостаточно для регистрации снижения уровня апелина до цифр, присущих здоровым людям. Несмотря на это, все же можно предположить, что апелин является одним из звеньев, объединяющих саркопению и депрессию.

Иризин — миокин, секретируемый клетками скелетной мускулатуры в ответ на физическую нагрузку/мышечную дрожь (при термогенезе). Он способен стимулировать трансформацию белой жировой ткани в бурую жировую ткань посредством регуляции термогенеза, а также вызывать противовоспалительный, антиоксидантный и антиапоптотический эффекты [46].

Благодаря своей аутокринной активности иризин играет важную роль в метаболизме мышечных клеток. Согласно результатам экспериментальных исследований, иризин способствует миогенезу за счет увеличения слияния миобластов и синтеза белка и, таким образом, препятствует мышечной атрофии [47], вызывает гипертрофию и улучшает регенерацию мышечных клеток [27, 47], уменьшает катаболизм белка за счет активации сателлитных клеток и увеличивает синтез белка [27]. Кроме того, в исследовании in vivo показано, что иризин оказывает защитное действие в отношении дексаметазон-индуцированной атрофии мышечной ткани [48].

В дополнение в своей работе J. Chang и соавт. (2017) [49] обнаружили, что уровень сывороточного иризина был ниже у пациентов с саркопенией по сравнению с группой контроля. Ассоциация между сывороточным уровнем иризина и вероятностью развития саркопении сохранялась и после поправки на потенциальные вмешивающиеся факторы, такие как возраст, пол и содержание жира в теле. Авторами высказано предположение о том, что низкий уровень иризина может служить предиктором развития саркопении и свидетельствовать о мышечной слабости и атрофии.

Вероятно, иризин является одной из связующих нитей между саркопенией и депрессией. Экспрессия иризина обнаружена в гиппокампе и вентральной области покрышки — областях головного мозга, задействованных в системе вознаграждения и процессах обучения. Данный пептид способствует пролиферации и дифференцировке нейронов и оказывает защитное влияние на клетки в отношении бета-амилоидной токсичности. Согласно результатам исследования K. Wang и соавт. (2019) [50], иризин препятствует нейродегенеративным изменениям за счет уменьшения нейровоспаления и улучшения памяти. К другим механизмам, посредством которых иризин может уменьшать выраженность симптомов депрессии, относят воздействие на нейроны префронтальной коры, повышение экспрессии МНФ в различных областях головного мозга, а также активацию сигнального пути коактиватора 1-α γ-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (PGC-1α)/иризина в гиппокампе [51]. Кроме того, установлено, что иризин способствует восстановлению пострадавших зон головного мозга и предотвращает развитие депрессии после ишемического инсульта [52]. Таким образом, повышение уровня иризина в сыворотке крови может быть одним из инструментов борьбы как с депрессией, так и с саркопенией.

Заключение

Приведенные в настоящем обзоре данные указывают на наличие взаимосвязи между депрессией и саркопенией — двумя состояниями, которые отличаются высокой распространенностью не только у пожилых пациентов, но и у лиц с избыточной массой тела и ожирением. Зачастую эти состояния предопределяют риск развития сопутствующих заболеваний, снижения качества жизни, уменьшают эффективность лечения и увеличивают частоту неблагоприятных исходов. Взаимосвязь между саркопенией и депрессией является многофакторной и определяется общими для двух заболеваний патогенетическими механизмами, в частности хроническим воспалением, дисбалансом миокинов и окислительным стрессом. В клинической практике знания о взаимосвязи между массой, силой и функцией скелетных мышц и психическим здоровьем могут повысить бдительность врачей в отношении скрининга депрессии у пациентов, имеющих повышенный риск развития саркопении, как одного из подходов к оптимизации оказания медицинской помощи и улучшению качества жизни, прогноза и исходов заболевания. Вместе с тем целесообразным представляется скрининг пациентов с депрессией на предмет наличия саркопении как важного патогенетического фактора и возможной терапевтической мишени данного состояния. Разработка новых профилактических и терапевтических стратегий, оказывающих благотворное плейотропное действие как на состояние скелетной мускулатуры, так и на психическое здоровье, позволит усовершенствовать терапевтические подходы и увеличить продолжительность и качество жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.