Введение

Всестороннее изучение патогенеза и клинических особенностей COVID-19 позволило установить высокую частоту поражения разных органов, особенно у пациентов с тяжелым течением заболевания. Особый интерес исследователей вызывает сахарный диабет (СД), который связан с неблагоприятным исходом вследствие более тяжелого течения инфекции в условиях гипергликемии, и отягощающих факторов, таких как возраст и высокая частота сопутствующей патологии (артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний) [1—5]. Общим признаком всех этих расстройств является эндотелиальная дисфункция. COVID-19 утяжеляет эндотелиальную патологию и ее основные системные проявления, включая гиперкоагуляцию и другие нарушения свертываемости крови. Эти факторы могут быть одной из причин цереброваскулярных и сердечно-сосудистых осложнений. У пациентов с СД снижен иммунитет, поэтому инфицирование SARS-CoV-2 у данной категории больных происходит в 10,3 раза чаще, чем у лиц без СД. Кроме того, высокий уровень глюкозы в крови способствует быстрому проникновению вируса SARS-CoV-2 в легочные эпителиальные клетки, развитию тяжелой пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома и гипоксии, которая вызвана потерей объема легких из-за альвеолярного отека, коллапса и нарушения газообмена. Эти процессы вызывают гипоксию центральной нервной системы, тканей сердца и усиление анаэробного метаболизма в митохондриях [6—9]. Гипоксия головного мозга впоследствии может привести к интерстициальному отеку, набуханию клеток головного мозга, нарушению мозгового кровотока и развитию тяжелых осложнений.

Данные о течении COVID-19 на фоне СД, в том числе с описанием морфологических особенностей, в мировой литературе имеются. Однако отсутствует описание результатов морфологических исследований органов и тканей после повторно перенесенной инфекции на фоне СД. В связи с несомненной актуальностью и глобальностью проблемы приводим пример неблагоприятных последствий у пациентки с СД и пневмонией, обусловленной COVID-19.

Цель исследования — описание клинического случая развития ишемического инсульта головного мозга и острой сердечной недостаточности после повторного инфицирования SARS-CoV-2 на фоне СД.

Материал и методы

Рассмотрен клинический случай повторного инфицирования SARS-CoV-2 пациентки СД 2-го типа. Диагноз COVID-19 установлен с использованием Международной классификации болезней (МКБ-10) код U07.1 (вирус идентифицирован); получен положительный лабораторный тест. Проведен анализ сопроводительной медицинской документации — медицинской карты больного, получающего помощь в амбулаторных условиях (амбулаторной карты), медицинской карты стационарного больного (истории болезни). Применена стандартная методика патологоанатомического вскрытия. Для обработки гистологических срезов аутопсийного материала использовали окраску гематоксилином и эозином. Образцы органов (головного мозга, миокарда, легких, поджелудочной железы, почек) фиксировали в 10%-м нейтральном формалине в течение 24 ч с последующей стандартной гистологической проводкой и заливкой в парафин. Парафиновые срезы толщиной 5 мкм подвергали депарафинизации и обезвоживанию по стандартной гистологической методике.

Результаты

Больная И.И., 1945 года рождения, находилась на стационарном лечении в терапевтическом отделении в бюджетном учреждении «Республиканская клиническая больница» с заключительным клиническим диагнозом: «Основное заболевание: коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован, крайне тяжелой степени. Конкурирующие заболевания: 1. Ишемический инсульт неизвестной давности в вертебро-базилярном бассейне с формированием зоны ишемии в правой гемисфере мозжечка по данным компьютерной томографии головного мозга. 2. Острый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, без зубца Q передне-боковой стенки левого желудочка. 3. Сахарный диабет 2-го типа на инсулинотерапии. Целевой уровень HbA1c до 8,0 не достигнут. Диабетическая нефропатия. Хроническая болезнь почек С4, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) по CKD-EPI 31 мл/мин/1,73 м². Гипергликемическое состояние. Осложнения основного заболевания: двусторонняя полисегментарная пневмония вирусной этиологии, тяжелой степени тяжести. Острая сердечно-сосудистая недостаточность. Сопутствующее заболевание: гипертоническая болезнь III степени. Риск 4».

Больная поступила в тяжелом состоянии, с признаками афазии. Предъявляла жалобы на кашель со скудной мокротой, повышение температуры тела до 38,3 °C, утром отмечала трехкратную рвоту, повышение уровня артериального давления (АД) до 212/86 мм рт.ст., загрудинные боли давящего характера. Принимала гипотензивные, антиангинальные средства. Улучшение состояния не наступило. В связи с отрицательной динамикой по линии «03» доставлена на компьютерную томографию легких (КТ), при обследовании выявлены признаки полисегментарной пневмонии, поражение легких составило 66%. Данные этиологической диагностики: результаты мазка из зева и носа методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) — обнаружена РНК SARS CoV-2. Из анамнеза известно, что впервые пациентка пролечилась от инфицирования COVID-19 (вирус идентифицирован с помощью ПЦР-теста) 1,5 мес назад, определена средняя степень поражения легких. Данные лабораторного анализа: уровень креатинина — 51 мкмоль/л. Скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI: 90 мл/мин/1,73 м², MDRD: >60 мл/мин/1,73 м², расчет по формуле Кокрофта—Голта: 95 мл/мин (93 мл/мин/1,73 м²). Индекс массы тела: 30,4 кг/м². Начальное снижение СКФ. На фоне лечения получена положительная динамика, ПЦР-тест на COVID-19 отрицательный. Выписана из стационара. Состояние ухудшилось около 10 дней назад, когда появились фебрильная температура и описанные выше жалобы.

Из данных амбулаторной карты. Находилась на диспансерном наблюдении по поводу сахарного диабета 2-го типа в течение 7 лет. Когда впервые выявлена гипергликемия до 9,0 ммоль/л, назначена пероральная сахароснижающая терапия. В биохимическом анализе крови уровень креатинина составлял 51 мкмоль/л. Скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI: 92 мл/мин/1,73 м², MDRD: >60 мл/мин/1,73 м². Расчет по формуле Кокрофта—Голта: 103 мл/мин (101 мл/мин/1,73 м²). Индекс массы тела: 30,4 кг/м². Нормальная СКФ. Принимала metforminum 500 мг 2 раза в день, Toujeo Solostar 10 ЕД вечером подкожно, glimepiridum 2 мг 1 раз в день. Наблюдалась по поводу артериальной гипертензии (в последние 4 года уровень АД повышался до 170/90 мм рт.ст.), принимала candesartan 16 мг с indapamidum 2,5 мг утром.

Объективно: телосложение гиперстеническое, подкожно-жировая клетчатка равномерно распределена, удовлетворительного питания. Рост — 158 см, масса тела — 76 кг, ИМТ — 30,4 кг/м². В легких ослабленное дыхание с жестким оттенком, резко ослабленное ниже угла лопатки с обеих сторон, укорочение перкуторного звука, мелкопузырчатые хрипы. Частота дыхательных движений 33—37 в минуту. Со стороны сердечно-сосудистой системы: ослаблен I тон сердца, систолический шум на верхушке, частота сердечных сокращений 96 уд/мин, 1—2 экстрасистолы в минуту. Уровень АД 130/80 мм рт.ст. Со стороны пищеварительной системы: язык обложен белым налетом. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень безболезненная, край печени несколько уплотнен. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отмечены отеки голеней и стоп.

Определение антител класса G (IgG) и M (IgM) к коронавирусной инфекции (SARS CoV-2): IgG положительно, коэффициент позитивности (КП) — 16,3 и IgM положительно, КП 7,6.

Уровень тропонина I в крови — 2,5 нг/мл (референсные значения <0,29 нг/мл), уровень креатинкиназы MB 35 Ед/л (референсные значения 0—25 Ед/л), уровень креатинкиназы ВВ — 8 Ед/л (референсные значения до 5 Ед/л). Биохимический анализ крови: гликемический профиль — глюкоза 17,5—15,2—19,1—20,2 ммоль/л, глюкоза 21,8—22,3—23,7—18,0 ммоль/л. В общем анализе крови выявлены признаки умеренного лейкоцитоза (15,46×10⁹/л), выраженного эритроцитоза (7,18×10¹²/л), повышение гемоглобина до 164 г/л (референсные значения 120—147 г/л), увеличение средней концентрации гемоглобина в эритроцитах — 382 г/л (референсные значения 325—356 г/л), коэффициента распределения эритроцитов по размеру — 29,1% (референсные значения 11,2—14,0%), признаки выраженного нейтрофилеза — 10,80×10⁹/л (референсные значения 1,50—5,00×10⁹/л), содержание нейтрофилов — 88,0% (референсные значения 40,2—71,4%), содержание лимфоцитов — 11,0% (21,6—49,0%). В биохимическом анализе крови определяются признаки нарушения азотистого обмена (мочевина — 20,4 (2,8—8,3) ммоль/л, креатинин — 143 (44,0—106,0) мкмоль/л). Скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI: 31 мл/мин/1,73 м². MDRD: 33 мл/мин/1,73 м². Расчет по формуле Кокрофта—Голта: 34 мл/мин (33 мл/мин/1,73 м²). Индекс массы тела: 30,4 кг/м². Умеренное снижение СКФ — III стадия ХБП. В коагулограмме признаки гиперкоагуляции: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — 36 с, (референсные значения 23,0—34,7 с), протромбиновый индекс снижен и составил 59,4% (референсные значения 80,0—125,0%), международное нормализованное отношение (МНО) — 4,66 (референсные значения 0,81—1,25), фибриноген — 8 г/л (референсные значения — 2—4 г/л).

Результаты КТ головного мозга: ишемический инсульт в вертебро-базилярном бассейне с формированием зоны ишемии в правой гемисфере мозжечка. На ЭКГ — нарушения реполяризации, интервал QT в пределах нормы.

Несмотря на проводимое лечение (введение нитратов внутривенно, тромболитическая терапия, коррекция церебральной перфузии и реологических свойств крови, нейропротекция, осмотические диуретики с целью коррекции отека мозга), применение оксигенации, состояние больной прогрессивно ухудшалось, нарастали явления церебральной и сердечно-сосудистой недостаточности, реанимационные мероприятия оказались неэффективными, констатирована смерть.

На секционное исследование доставлен труп женщины 76 лет, среднего роста, удовлетворительного питания. Подкожно-жировая клетчатка — в области пупка толщиной 4 см, на груди — 3,5 см. Глаза прикрыты веками, глазные яблоки размягчены, склеры белые, роговицы помутневшие, радужки коричневые, зрачки округлой формы равные по 0,4 см в диаметре. Отверстия носа, рта, ушей свободные. Грудная клетка цилиндрической формы. Живот округлой формы, на уровне реберных дуг. Наружные половые органы развиты правильно, по женскому типу, оволосение соответствует полу и возрасту. Мышечная система конечностей развита хорошо, костно-суставная система без патологических повреждений. Мягкие ткани конечностей отечные. Трупные пятна сиреневые, расположены на задней поверхности туловища и конечностей. Трупное окоченение развито удовлетворительно.

Верхние дыхательные пути проходимы, слизистые оболочки трахеи, бронхов отечные, бледно-розовые, с мелкими точечными кровоизлияниями. В просвете трахеи и бронхов небольшое количество красноватой пенистой жидкости с примесью слизи. Легкие определяются увеличенными, безвоздушными, консистенция легких пальпаторно разной плотности. На висцеральной плевре — кровоизлияния, спаечный процесс. На разрезе паренхима легкого имеет пестрый вид с мозаичностью картины. В верхних отделах легких наблюдается чередование участков полнокровия, очаговых либо сливных кровоизлияний, сочетающихся с очагами фиброза (участки легкого плотные, «каучуковой» консистенции). Прилежащая к очагам фиброза висцеральная плевра легкого с мелкобугристой поверхностью, преимущественно выявляемая в субплевральных отделах и охватывающая несколько сегментов в средних и нижних отделах обоих легких. При микроскопическом исследовании наблюдается структурная дезорганизация паренхимы легкого с изменением нормальной гистоархитектоники за счет формирующихся участков склероза, эритроцитарных сладжей в сосудах (рис. 1 и далее на цв. вклейке). Встречаются коллабированные альвеолы (ателектазы и дистелектазы). Межальвеолярные перегородки несколько утолщены за счет наличия коллагеновых волокон, редукции капиллярного русла, очаговой или диффузной инфильтрации. В альвеолах выявляется серозно-геморрагический экссудат со скоплением большого числа лейкоцитов, встречаются очаги некрозов.

Рис. 1. Микроскопические признаки очагов склероза с лимфогистиоцитарной инфильтрацией (1), эритроцитарными сладжами (2), некробиотическими изменениями межальвеолярных перегородок (3).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Определены признаки мультифокального ишемического инфаркта головного мозга со вторичным геморрагическим пропитыванием в бассейнах правой и левой задних мозговых артерий, с поражением затылочных долей полушарий размерами от 1,5×1,5×1,0 до 4,0×3,5×1,0 см, в правой гемисфере мозжечка выявлен участок размягчения красного цвета, кашицеобразной консистенции, размерами — 3,0×3,0×2,0 см. Церебральные сосуды с признаками атеросклероза II—III стадии, с плазматическим пропитыванием, деструкцией всех компонентов сосудистой стенки, гиалинозом, отеком и клеточными инфильтратами. При гистологическом исследовании обнаружены некротические участки ткани мозжечка с деструкцией нейронов и множественными диапедезными кровоизлияниями. По периферии некроза — сохраненные нейроны с дистрофическими изменениями (кариопикноз, симптом «обрубленных» отростков). В церебральных сосудах — микротромбы (рис. 2, а). Выявлены очаги вторичного геморрагического пропитывания, участки некроза вещества головного мозга с дистрофическими и некробиотическими изменениями нейроцитов (рис. 2, б, рис. 3). Отмечен выраженный периваскулярный и перицеллюлярный отек; дислокация и вклинение миндалин мозжечка и ствола головного мозга в большое затылочное отверстие.

Рис. 2. Микроскопическая картина инсульта в головном мозге.

а, б — тромбы в просвете сосудов (1), участки некроза вещества головного мозга с дистрофическими и некробиотическими изменениями нейроцитов (2) и очаги вторичного геморрагического пропитывания (3). Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Рис. 3. Микроскопическая картина участков некроза вещества головного мозга с дистрофическими, некробиотическими изменениями нейроцитов (1) и очагами вторичного геморрагического пропитывания (2).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Выявлены изменения в миокарде, характеризующиеся наличием на передне-боковой стенке левого желудочка участка темно-красного цвета, размерами — 2,7×1,5×1,7 см. Толщина стенки правого желудочка — 0,3 см, левого — 1,7 см. При гистологическом исследовании обнаружены участки гомогенизации мышечных волокон с утратой ядер и поперечной исчерченности, с мелкими кровоизлияниями и слабо выраженной перифокальной нейтрофильной инфильтрацией (рис. 4), выраженным отеком интерстиция, очагами неравномерного кровенаполнения миокарда в межжелудочковой перегородке. Мышечные волокна неравномерно фрагментированы, часть кардиомиоцитов гипертрофирована. Сократительные кардиомиоциты имеют признаки гидропической дистрофии (рис. 5). Выявлен атеросклероз коронарных артерий — II стадия, стеноз до 60—80% ветвей левой и правой коронарных артерий, нестабильная атеросклеротическая бляшка с разрывом покрышки и кровоизлиянием в устье левой коронарной артерии. В просвете ветвей легочной артерии жидкая кровь.

Рис. 4. Микроскопическая картина некротических зон в кардиомиоцитах (1).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Рис. 5. Микроскопическая картина вакуолизации цитоплазмы сократительных кардиомиоцитов (1).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

Определяется диабетическая нефропатия: на аутопсии — поверхность почек с множественными линейными и звездчатыми втяжениями, на разрезе ткань серо-синюшная, граница между слоями смазана. При гистологическом исследовании — множественные склерозированные клубочки, некоторые — с явлениями гиалиноза. Межуточное вещество коркового слоя с наличием соединительной ткани и очаговыми лимфоцитарными инфильтратами (рис. 6). Некоторые канальцы в корковом и мозговом веществе — атрофичные. Выявлен субтотальный некроз эпителия проксимальных и дистальных канальцев, некоторые — с признаками гиалиново-капельной дистрофии, сосуды с плазматическим пропитыванием, деструкцией всех компонентов сосудистой стенки, гиалинозом (липогиалин).

Рис. 6. Микроскопическая картина гломерулосклероза (1), с явлениями гиалиноза (2).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

В поджелудочной железе гистологически определяется очаговый липоматоз, перидуктальный фиброз с новообразованными протоками, очаговый межуточный фиброз, островки Лангерганса немногочисленные, округлой формы, различного диаметра, с явлениями отека, в строме — геморрагические инфильтраты (рис. 7).

Рис. 7. Микроскопическая картина участков некробиотических изменений поджелудочной железы, междолькового фиброза (1), со сладжами в сосудах (2), субатрофическими изменения островкового аппарата (3).

Окраска гематоксилином и эозином, ×400.

При вирусологическом исследовании секционного материала в легких обнаружена РНК SARS-CoV-2; в головном мозге, селезенке, печени РНК SARS-CoV-2 не обнаружена.

Патологоанатомический диагноз: «Основной диагноз: коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован (IgG положительно, КП — 16,3 и IgM: положительно, КП — 7,6; результат исследования ткани легкого: РНК SARS CoV-2 — обнаружена в ткани легкого). Фоновое заболевание. Сахарный диабет 2-го типа: атрофия, склероз и липоматоз поджелудочной железы; диабетическая микроангиопатия; диабетичесий нефросклероз, клинически: скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI 31 мл/мин/1,73 м²; нефрогенная, диабетическая артериальная гипертензия: эксцентрическая гипертрофия миокарда левого желудочка сердца (толщина миокарда левого желудочка — 1,9 см, масса сердца — 370,0 г). Осложнения основного заболевания: двусторонняя полисегментарная вирусная пневмония (поражение до 66%). Полисегментарный пневмосклероз. Реанимационные мероприятия. COVID-ассоциированный интрамуральный инфаркт миокарда передне-боковой стенки левого желудочка, вследствие тромбоза артерий (АЧТВ — 36 с, МНО — 4,66, фибриноген — 8 г/л) и стенозирующего атеросклероза коронарных артерий (II стадия, 3-я степень, стеноз до 60—80% ветвей левой и правой коронарных артерий, нестабильная атеросклеротическая бляшка с разрывом покрышки и кровоизлиянием в устье левой коронарной артерии). COVID-19, гипертонически-ассоциированный мультифокальный ишемический инфаркт головного мозга с поражением затылочных долей обоих полушарий и правой гемисферы мозжечка с участками вторичного геморрагического пропитывания. Отек легких. Отек головного мозга. Дислокация и вклинение миндалин мозжечка и ствола головного мозга в большое затылочное отверстие. Двусторонний некронефроз».

Обсуждение

Течение короновирусной инфекции в сочетании с СД имеет некоторые особенности, в частности, в легочной паренхиме не только выявлена фаза диффузного альвеолярного повреждения, но и определены участки фиброза, однако на фоне повторного заражения отсутствовали гиалиновые мембраны по контуру альвеол. Не было четкой градации этих фаз, наблюдалась стертость классической картины.

В сосудах, непосредственно прилежащих к участкам ишемического инсульта, отсутствовала связь тромба с атеросклеротической бляшкой, выявлены признаки воспаления сосудистой стенки. D. McNamara (2020) обращал внимание на то, что воспаление и отек артерий сосудистого бассейна, в котором развивается инсульт, можно расценивать как острый васкулит [10]. Воспаление и отек сосудистой стенки прямо или косвенно могут быть связаны с воздействием вируса или аутоиммунной реакцией, что вполне вероятно при генерализации инфекционного процесса. Особенности коагулопатии при коронавирусной инфекции, возможно, создают условия для развития инсульта, в основе которого лежит тромботическая окклюзия крупной артерии, не связанная с атеротромбозом.

Развитие раннего инфаркта миокарда возможно вследствие ишемических проявлений в кардиомиоцитах из-за повышенного потребления кислорода миоцитами на фоне системной инфекции в сочетании с нарастающей гипоксией в крови из-за пневмонии и легочного фиброза. Важными факторами являются дестабилизация бляшки, эндотелиальная дисфункция вследствие резкого повышения уровня АД с последующей активацией механизмов гемостаза, образованием тромба и окклюзией сосудов.

В почках: диабетическая нефропатия сопровождалась протеинурией, повышенным уровнем креатинина, стремительным снижением скорости клубочковой фильтрации (CKD-EPI с 92 до 31 мл/мин/1,73 м²) в течение 1,5 мес, прошедших после первой госпитализации. Вероятно, такая динамика более всего отражает острое почечное повреждение на фоне хронической болезни почек.

Заключение

При сопутствующем сахарном диабете 2-го типа с повышенным гликемическим статусом у больной, повторно инфицированной SARS-CoV-2, сложилась прогностически неблагоприятная клиническая картина с развитием COVID-ассоциированного интрамурального инфаркта миокарда, COVID-ассоциированного мультифокального ишемического инфаркта головного мозга и острого почечного повреждения (некронефроза). Имеющиеся данные свидетельствуют о высоком риске развития тяжелых последствий COVID-19, особенно у пациентов с сахарным диабетом и наличием сопутствующих патологических состояний и факторов риска развития сердечно-сосудистой патологии.

Работа выполнена без задействования грантов и финансовой поддержки от общественных, некоммерческих и коммерческих организаций.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования, редактирование — О.В. Воробьева; концепция и дизайн исследования, сбор материала, обработка, написание текста — О.В. Воробьева, Л.П. Романова.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.