Анемия — клинико-гематологический синдром, характеризующийся уменьшением содержания гемоглобина в единице объема крови, которое приводит к развитию кислородного голодания тканей. Анемии бывают железодифицитные и мегалобластные. Мегалобластные анемии характеризуются нарушением синтеза ДНК, в результате чего нарушается деление всех быстропролиферирующих клеток. Среди мегалобластных анемий 95% составляют B₁₂-дефицитные и фолиеводефицитные анемии. Дефицит B₁₂ является основной причиной мегалобластной анемии, чаще встречается у пожилых людей, но может возникнуть в любом возрасте [1].

Впервые B₁₂-дефицитную анемию клинически описал Thomas Addison в 1849 г. [2], который ее также назвал «идиопатической анемией». Позже, в 1872 г., A. Biermer ввел понятие «пернициозная анемия» (ПА) [3].

Данные Третьего национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES III) показали, что среди взрослого населения США общая оценочная распространенность низкого уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови составила 3,2%, увеличиваясь до 4,4% у лиц в возрасте >50 лет [4]. Дефицит витамина B₁₂ в рационе является важной проблемой на Индийском субконтиненте, в Мексике, Центральной и Южной Америке, а также в отдельных районах Африки, но не распространен в Азии, за исключением вегетарианцев [5]. В России классическая ПА составляет не более 13—15% всех случаев дефицита B₁₂ и, скорее всего, является результатом длительного существования этого дефицита [6].

Витамин B₁₂ (кобаламин) представляет собой сложное водорастворимое вещество. Всасывание и транспорт витамина B₁₂ из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) во внеклеточные жидкости происходят с участием белков-переносчиков [7]. При нормальных условиях витамин B₁₂ в желудке соединяется с белками кобалофилинами, которые синтезируются эпителиальными клетками слизистой оболочки ЖКТ и слюнными железами. В двенадцатиперстной кишке этот комплекс разрушается, и витамин B₁₂ соединяется с гастромукопротеидом (внутренним фактором Касла), который вырабатывается париетальными клетками фундального отдела желудка. Этот процесс лучше происходит в щелочной среде. В подвздошной кишке витамин B₁₂ связывается со специфическими рецепторами кишечной стенки. От количества рецепторов в эпителиальных клетках подвздошной кишки зависит скорость поступления витамина в организм. В крови витамин B₁₂ соединяется с транскобаламином I, II, III (больше с II) и доставляется в печень и костный мозг. Поступивший в костный мозг используется для кроветворения, поступивший в печень — депонируется [1, 3]. Примечательно, что при приеме большой дозы витамина B₁₂ его всасывание может происходить и без участия внутреннего фактора [6, 8].

Пассивная абсорбция витамина B₁₂, на долю которой приходится 1—2%, происходит по всей всасывающей поверхности ЖКТ. Печень является органом-депо и содержит больше витамина B₁₂ (2—3 мг), чем другие органы. Некоторое количество витамина B₁₂ содержится также в головном мозге и почках [9, 10].

Витамин B₁₂ является кофактором многих метаболических процессов. Его биологическая роль в организме заключается в участии в процессе размножения и созревания гемопоэтических клеток, а также эпителия ЖКТ, клеток кожи и слизистых оболочек в виде кофермента метилкобаламина, а в виде дезоксиаденозилкобаламина — в расщеплении и синтезе жирных кислот, что обеспечивает нормальный метаболизм миелина в нервной системе.

Еще одна важная роль витамина B₁₂ — участие в переводе фолиевой кислоты в активную форму, в синтезе метионина, коэнзима A, антиоксиданта глутатиона, янтарной кислоты. B₁₂ обусловливает увеличение уровня T-супрессоров, что способствует ограничению аутоиммунных процессов. Витамин B₁₂ также играет доминирующую роль в утилизации углеводов, а его низкий уровень может вызвать гипергликемию [11].

Выяснение физиологии витамина B₁₂ и его сложного механизма ассимиляции прояснило наличие многих причин дефицита B₁₂.

Наиболее распространенными причинами дефицита витамина B₁₂ являются недостаточное потребление или мальабсорбция (алиментарный генез, строгое вегетарианство). Большое депо витамина B₁₂ в печени в сочетании с реабсорбцией B₁₂ в почках и эффективной энтерогепатической циркуляцией означает, что может пройти много лет до развития дефицита витамина B₁₂, особенно у вегетарианцев [12].

Кроме того, дефицит витамина B₁₂ встречается вследствие нарушения физиологических условий его обмена в организме человека (уменьшение площади всасывания вследствие операции на желудке, нарушение рециркуляции витамина), поскольку ограниченное поступление питательных веществ является неотъемлемой проблемой послеоперационного периода [13—15].

Обнаружено, что холецистэктомия является не менее значимым фактором риска развития дефицита витамина B₁₂, чем резецированный желудок [6].

К нечастым причинам дефицита витамина B₁₂ относятся инвазия широким лентецом, власоглавом, хроническая гемолитическая анемия, множественная миелома и другие новообразования, многоплодная беременность, цирроз печени, отсутствие транскобаламина или появление антитела к нему. Определенную роль играют лекарства длительного применения: использование средств, блокирующих гистаминовые H₂-рецепторы, в течение более чем 12 мес, применение метформина более 4 мес, использование ингибитора протонного насоса более 12 мес.

Основной причиной развития дефицита витамина B₁₂ у взрослых в настоящее время считается аутоиммунный процесс с образованием антител к париетальным клеткам желудка, и/или к внутреннему фактору Касла, или к самому витамину B₁₂, в результате чего резко уменьшается всасывание этого витамина в желудке и развивается его дефицит.

Дефицит внутреннего фактора Касла является следствием атрофического гастрита, который приводит к разрушению слизистой оболочки желудка и, таким образом, к потере париетальных клеток, в норме продуцирующих хлористоводородную кислоту, а также внутренний фактор [16, 17]. Аутоиммунный гастрит является распространенным и часто недиагностируемым заболеванием с распространенностью около 2% в общей популяции [18, 19].

Выявлено, что в естественном течении аутоиммунного гастрита концентрация антител к париетальным клеткам прогрессивно повышается, достигая пикового уровня, а затем падает в соответствии с прогрессирующим разрушением слизистой оболочки желудка [20].

N. Bizzaro и A. Antico обнаружили, что антитела к париетальным клеткам обнаруживаются у 90% больных ПА, но обладают низкой специфичностью и могут быть выявлены при атрофическом гастрите без мегалобластной анемии, а также при различных аутоиммунных заболеваниях. Что касается антител к внутреннему фактору, то они менее чувствительны, обнаруживаются только у 60% пациентов с ПА, но считаются высокоспецифичными для ПА. Отмечено, что заболеваемость ПА увеличивается с возрастом и редко встречается у лиц моложе 30 лет [21].

Иногда термин ПА используется как синоним дефицита кобаламина или макроцитарной анемии [17], а иногда ПА считают синонимом аутоиммунного гастрита, потому что ПА, являясь конечной стадией аутоиммунного процесса, приводит к тяжелому повреждению слизистой оболочки желудка [22]. Но во избежание двусмысленности B. Babior предложил зарезервировать термин ПА для состояний, возникающих в результате нарушения секреции внутреннего фактора и атрофии слизистой оболочки [17].

Хотя ПА в значительной степени является доброкачественным заболеванием для большого числа пациентов, выявлено, что эта патология эпидемиологически и биологически связана с развитием аденокарциномы желудка кишечного типа и карциноида желудка I типа [23, 24]. У пациентов с ПА выявлено наличие гипергастринемии и гипохлоргидрии. Гипергастринемия является хорошо известным фактором риска развития гиперплазии париетальных клеток желудка и карциноидов желудка [25, 26]. А гипохлоргидрия как следствие атрофии слизистой оболочки желудка играет решающую роль в развитии рака желудка [27], приводит к чрезмерному росту бактерий, продуцирующих нитрозамины с потенциальной канцерогенной активностью [28].

Как известно, в человеческом организме B₁₂ является важным кофактором двух ферментов: метионинсинтазы и метилмалонил-КоА-мутазы. Метионинсинтаза локализуется в цитозоле и катализирует реметилирование гомоцистеина (ГЦ) в метионин, тогда как метилмалонил-КоА-мутаза локализована в митохондриях, где она превращает метилмалонил-кофермент A (КоА) в сукцинил-КоА [29, 30]. При дефиците B₁₂ активность обоих ферментов нарушается, что приводит к накоплению ГЦ и метилмалоновой кислоты (ММК) с повышенными концентрациями в плазме [31]. По данным разных авторов, оба метаболита используются в качестве маркеров дефицита B₁₂, однако ММК считается более специфичным и чувствительным, чем ГЦ [31, 32].

Определение повышения содержания ММК и общего ГЦ в плазме помогает выявить дефицит витамина B₁₂ на ранней стадии, до появления тяжелых симптомов. Повышенный уровень ММК достаточно специфичен для выявления дефицита внутриклеточного витамина B₁₂. ГЦ сам по себе не является достаточно надежным маркером. Лучшим маркером, содержание которого снижается быстрее других, является биологически активная фракция витамина B₁₂ холотранскобаламин. Холотранскобаламин несет от 10 до 30% витамина B₁₂, находящегося в сыворотке крови. Данный комплекс необходим для транспорта кобаламина в печень и другие ткани и является единственной формой витамина B₁₂, которая усваивается клетками [9, 10, 33].

Тем не менее дефицит витамина B₁₂ приводит к гипергомоцистеинемии, а повышенный уровень ГЦ связан с артериальной эндотелиальной дисфункцией и считается независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [34].

D. Jacobsen [35] предположил, что концентрация ГЦ 10—15 ммоль/л является существенным фактором риска развития ССЗ и что этот риск следует рассматривать как континуум: чем выше концентрация, тем выше риск. Вывод согласуется с результатами исследования, в котором сообщалось о повышенном риске каротидного стеноза при концентрациях ГЦ 9,1—11,3 мкмоль/л у мужчин и 11,4—14,3 мкмоль/л у женщин [36].

В метаанализе, выполненном группой Homocysteine Studies Collaboration, оценено влияние ГЦ на развитие ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта на основе 30 проспективных и ретроспективных исследований [34].

После поправки на факторы риска развития ССЗ снижение уровня ГЦ на 25%, или 3 мкмоль/л, ассоциировалось со статистически значимым (11%) снижением риска ИБС и снижением риска инсульта на 19%. L. Humphrey и соавт. провели еще один метаанализ, чтобы оценить влияние ГЦ на риск развития ИБС. Они включали 31 исследование (8 проспективных когортных исследований) и 23 исследования по принципу случай—контроль [37]. Комбинированный эффект для каждого увеличения концентрации ГЦ на 5 мкмоль/л приводил к значительному (18%) повышению риска коронарных событий независимо от традиционных факторов риска. Высказано предположение, что для каждого повышения уровня ГЦ в плазме на 5 мкмоль/л происходит соответствующее увеличение риска развития ИБС на 20%, которое не зависит от традиционных факторов риска ССЗ [34].

Еще одна категория людей, для которых характерны высокая распространенность дефицита витамина B₁₂ и подверженность сердечно-сосудистому риску, — вегетарианцы. Предполагается что дефицит этого витамина связан с различными атерогенными процессами, которые в основном, но не исключительно, связаны с гипергомоцистеинемией, вызванной дефицитом витамина B₁₂. Среди вегетарианцев отмечена средняя концентрация ГЦ >10 мкмоль/л. Макроцитоз, связанный с дефицитом витамина B₁₂, также связан с фатальной и нефатальной коронарной болезнью, инфарктом миокарда, инсультом и другими ССЗ [38].

Растительная пища содержит различные питательные вещества, в том числе витамины-антиоксиданты и фитохимические вещества, а также пищевые волокна, но не содержит (в случае веганской диеты) или содержит в недостаточном количестве витамин B₁₂ [34]. Высказано предположение, что повышенные уровни ГЦ и дефицит витаминов группы B может посредством ускоренного укорочения теломер и их дисфункции способствовать развитию ССЗ [39] и увеличению смертности [40—45].

Заключение

Таким образом, дефицит витамина B₁₂, сам по себе являясь причиной или следствием нарушений его синтеза и всасывания, становится в свою очередь фактором риска развития тяжелых заболеваний ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, а также фактором, ускоряющим старение и укорачивающим жизнь. Несмотря на улучшенный профиль традиционных факторов риска развития ССЗ у вегетарианцев, включая содержание липидов сыворотки крови, уровень артериального давления, концентрацию глюкозы в сыворотке крови и индекс массы тела, дефицит витамина B₁₂ может свести на нет преимущества вегетарианской диеты в профилактике ССЗ.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.