Актуальность настоящей проблемы обусловлена тем, что взаимосвязь снижения мышечной массы и нарушений углеводного обмена начали изучать относительно недавно [1]. Саркопения — это синдром, характеризующийся прогрессирующей, генерализованной потерей массы и силы скелетных мышц и сопровождающийся повышением риска неблагоприятных исходов, таких как снижение качества жизни, инвалидизация и смертность [2].

Для оценки состояния мышечной массы и силы в настоящее время используют функциональные пробы: тест оценки скорости ходьбы на 4 м, тест пятикратного вставания со стула, тест на удержание равновесия, динамометрию.

Критическими точками для диагностики снижения мышечной силы с помощью кистевой динамометрии признаны уменьшение силы сжатия кисти <27 кг у мужчин и <16 кг у женщин, а также время, затраченное на пятикратное вставание со стула, >15 с как для мужчин, так и для женщин, снижение скорости ходьбы <0,8 м/с [3]. Другие функциональные тесты выполняют с использованием специального оборудования, они менее показательные, поэтому редко применяются в рутинной клинической практике.

В настоящее время разработан алгоритм диагностики саркопении, в соответствии с которым всем пациентам старше 65 лет или лицам более молодого возраста, но имеющим факторы риска развития саркопении, рекомендуется проводить в начале тест ходьбы на 4 м. Если скорость ходьбы составляет >0,8 м/с, рекомендовано проводить динамометрию. Если сила сжатия динамометра снижена, то далее рекомендуется оценка мышечной массы (чаще методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии). При снижении тощей массы более двух стандартных отклонений устанавливают диагноз «саркопения» [2, 4]. В том случае, если скорость ходьбы ≤0,8 м/с, проводят измерение мышечной массы. Если результат соответствует нормальным значениям, диагноз «саркопения» исключают. Данный метод скрининга имеет свои недостатки, так как не позволяет оценить общее состояние организма, является многоэтапным и не всегда доступен в первичном звене здравоохранения.

В настоящее время одним из популярных инструментальных методов диагностики саркопении служит биоимпедансометрия [5]. Этот метод имеет ряд преимуществ: неинвазивный, недорогой, непродолжительный по времени проведения, а также может быть проведен обученным средним медицинским персоналом. Среди показателей, рассчитываемых с помощью биоимпедансного анализа, выделяют фазовый угол (phase angle, PhA) как практическую альтернативу использованию мышечной массы для мониторинга физического состояния здоровья и риска развития неблагоприятных событий [6]. Его пороговые значения составили 4,95° для мужчин и 4,35° для женщин. Риск инвалидизации для пожилых людей с низким фазовым углом, рассчитанный на основе установленных пороговых значений, примерно вдвое выше, чем у лиц более молодого возраста [7]. В ходе проведенного исследования (2019—2020) самарскими исследователями с участием 146 человек выявлено, что средние значения жировой массы тела соответствовали ожирению. Тем не менее снижение среднего значения PhA составляло <4,4°, что соответствовало критерию «существенно ниже нормы» биоимпедансного анализа, несмотря на то, что средние значения параметров скелетно-мышечной массы находились в пределах возрастной нормы [8]. Это говорит о том, что показатель фазового угла может служить ранним предиктором развития саркопении.

Подобное одноцентровое проспективное когортное исследование проведено S. Ko и соавт. (2021) в Южной Корее. В результате получено, что величина PhA угла и уровень астении, измеренный по корейской системе оценки модифицированного индекса Barthel (англ. Korean version of the Modified Barthel Index, K-MBI), служат важными прогностическими факторами, предсказывающими исход критических заболеваний. Низкие показатели PhA связаны с более длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии и повышенным уровнем смертности, а астения — с большим количеством дней на искусственной вентиляции легких [9]. Следует отметить, что в данном исследовании участвовали пациенты в тяжелом состоянии, находящиеся в отделении реанимации в период наблюдения.

В настоящее время существует термин «саркопеническое ожирение» — это состояние обусловлено избыточным накоплением жировой ткани, ассоциированно со снижением мышечной массы и силы. Саркопеническое ожирение коррелирует с высоким риском развития метаболического синдрома, который выражен в большей степени, чем при наличии только саркопении или ожирения [1]. Соответственно изучение механизмов ускоренного старения, связанных с ожирением и дисфункцией жировой ткани, позволит понять процесс старения в целом, а также патофизиологию ожирения и других ассоциированных с ним состояний [10]. Жировая ткань играет ключевую роль в кумуляции энергии, а также в других жизненно важных функциях, таких как метаболическая регуляция, иммунный ответ, реакция на травму, выработка гормонов, воспалительных цитокинов и хемокинов [11]. Эту ткань разделяют на два вида, которые различаются профилем экспрессии генов [12] и эмбриональным происхождением [13]: висцеральный («внутренний») и подкожный жир. Подкожный жир играет в основном положительную роль, включая хранение липидов и секрецию адипокинов, например лептина и адипонектина с полезными эффектами, такими как окисление жиров, повышение чувствительности инсулина, и оказывает противовоспалительное действие [14]. Напротив, висцеральный жир связан с метаболическим синдромом, инсулинорезистентностью и сердечно-сосудистыми осложнениями [15].

Общими причинами старения и ожирения является окислительный стресс из-за избытка активных форм кислорода, которые активируют ген — супрессор злокачественных образований P53, вызывая повреждение теломер, тем самым способствуя клеточной дисфункции и в конечном итоге гибели клеток [16]. Избыток жировой ткани в организме характеризуется повышенными концентрациями провоспалительных цитокинов и инфильтрацией макрофагов, таких как интерлейкины IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), C-реактивный белок (СРБ).

Дальнейшие исследования могут прояснить другие общие биологические изменения, присущие процессам старения и развитию ожирения. Следует отметить, что последние данные связывают функционирование митохондрий с балансом между клеточным потреблением энергии и поступающими питательными веществами, при этом ожирение приводит к прогрессирующим митохондриальным изменениям, которые являются общими для хронических неинфекционных заболеваний [17].

Исходя из этого, сахарный диабет (СД) 2-го типа, в патогенезе которого ведущую роль играет инсулинорезистентность, также может способствовать развитию саркопении. Данная проблема отражена в крупном рандомизированном корейском исследовании (Sarcopenic Obesity Study — KSOS, 2010) с участием 810 человек (414 больных СД, 396 человек группы контроля): выявлено, что СД 2-го типа независимо связан с повышенным риском развития саркопении [18]. По данным S. Park и соавт. (2009), СД 2-го типа ассоциируется с чрезмерной потерей массы скелетных мышц, особенно у женщин [19].

К группе риска развития саркопении относятся лица старшей возрастной группы, у которых наблюдается снижение мышечной функции и силы, а также при наличии в анамнезе длительной (>3 мес) иммобилизации, частых падений, хронических состояний, ассоциированных со снижением мышечной массы, таких как хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания почек, хроническая обструктивная болезнь легких, злокачественные новообразования, заболевания опорно-двигательной системы, СД, индекс массы тела (ИМТ) <20 кг/м² [1].

Диагностические критерии саркопении у пожилых подверглись второму пересмотру специалистами Европейской рабочей группы по саркопении у пожилых людей (European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP2) в 2019 г. Согласно этим критериям, для верификации диагноза используются низкая мышечная сила, снижение мышечной массы и функции [5].

В 2000 г. C. Franceschi и соавт. впервые предложили гипотезу, основанную на серии наблюдений, показавших, что старение многих видов организмов, включая человека, сопровождается повышением уровня воспалительных маркеров в крови, клетках и тканях [20]. Данное воспаление является хроническим, не ассоциированно с наличием инфекционного агента, протекает малосимптомно или с отсутствием клинической симптоматики. Все больше научных данных в настоящее время свидетельствует о том, что «воспалительное» старение является фактором риска развития многих хронических неинфекционных заболеваний, таких как артериальная гипертензия, СД 2-го типа, остеоартроз, деменция, болезнь Альцгеймера, онкогематологические заболевания, что приводит к неблагоприятным последствиям для здоровья людей [21—23].

Известно, что у людей пожилого возраста с хроническими неинфекционными заболеваниями отмечается повышение уровня провоспалительных маркеров воспаления, таких как IL-6, IL-13, IL-1, IL-8, СРБ, интерфероны α и β (IFN-α, IFN-β), трансформирующий фактор роста β (TGF-β), TNF-α и его растворимые рецепторы (TNF 1A и 1B), сывороточный амилоид A [4, 5]. По мнению исследователей, сложно составить полный список всех провоспалительных маркеров, связанных со старением [24, 25].

В недавнем исследовании, проведенном итальянскими учеными, группы маркеров проанализированы с помощью мультимаркерного подхода Sequential and Orthogonalized Covariance Selection (SO-CovSel) [26]. Этот подход позволил уменьшить количество биомаркеров до семи биомолекул (α-аминомасляная кислота, аспарагин, аспарагиновая кислота, цитруллин, белок теплового шока 72, миелопероксидаза и фактор роста тромбоцитов BB — PDGF-BB), что может ускорить внедрение биомаркеров в клиническую практику с целью ранней диагностики саркопении [27]. Данные результаты — многообещающие, но требуется подтверждение в крупномасштабных продольных исследованиях для разработки комплексных биохимических измерений в рутинной оценке снижения мышечной массы.

Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) является важнейшим регулятором активности фибробластов, синтеза и накопления коллагена. Точный молекулярный механизм действия на фибробласты неизвестен, предполагается, что TGF-β стимулирует переход резистентных фибробластов в миофибробласты. Фенотип миофибробластов характеризуется образованием щелевых соединений и экспрессией α-гладкомышечного актина, фибронектина и немышечного миозина (MYH-10) [27]. В дополнение к общепринятой роли макрофагов в регенерации мышц [28] в одном из исследований подчеркнута роль баланса между апоптотическим действием TNF-α (из макрофагов M1) и противовоспалительным TGF-β1 (из макрофагов M2) [29]. По результатам исследования сделан вывод о том, что высокий уровень TGF-β при острых и хронических воспалительных заболеваниях стимулирует дифференцировку последовательности экспрессии TNF-α, за которой следует более поздняя экспрессия TGF-β, что имеет решающее значение для здоровой регенерации мышц. Потеря этой последовательности стимулирует дифференцировку белка активации фибробластов (FAP), способствуя развитию фиброзного фенотипа [30].

В ряде исследований установлено, что высокий уровень IL-6 в плазме коррелируют с уровнем снижения мышечной массы и инвалидизацией, связанной с разрушением мышц [31]. Наличие однонуклеотидного полиморфизма в промоторной области гена IL-6 в позиции 174G/C связано с повышением продукции IL-6 в ответ на воспалительный стимул, однако эта последовательность не ассоциируется с уровнем базальной секреции IL-6. Носители мутации174G/C имели повышенный риск развития различных заболеваний, включая болезнь Альцгеймера [32], сердечно-сосудистые заболевания [33], СД 2-го типа [34], остеопороз [35] и системный хронический ювенильный артрит [36]. Полногеномный поиск ассоциаций среди долгожителей и лиц среднего возраста из Китая показал, что полиморфизм rs2069837 в гене IL-6 ассоциировался с высокой продолжительностью жизни, подтверждая связь этого цитокина с уровнем заболеваемости и смертности, особенно среди людей старших возрастных групп [37].

Предприняты попытки разработки методики лечения, в которой в качестве терапевтической точки воздействия рассмотрены провоспалительные маркеры, но результаты оказались малообещающими, в связи с этим процессы, активируемые этими цитокинами, исследованы в качестве альтернативных мишеней для лекарственного воздействия, например изучена роль ингибиторов синтазы оксида азота (iNOS) [38]. В этом исследовании показано, что эффекты цитокин-индуцированного шторма зависят от повышенной экспрессии iNOS. Ингибиторы активности iNOS продемонстрировали явную эффективность в предотвращении симптомов мышечного истощения [39].

Как отмечено ранее, процесс старения связан с увеличением содержания провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α, что приводит к увеличению продукции печенью реактивных белков острой фазы — СРБ или α1-антихимотрипсина (A1AT). Высокие уровни IL-6 и/или СРБ ассоциированы со снижением физической работоспособности и высоким уровнем инвалидизации [40].

Вместе с тем острый иммунный ответ модулируется клетками иммунной системы. Замечено, что высокий уровень нейтрофилов в крови влияет на соответствующий временной переход фенотипа макрофагов, что приводит к снижению или даже ингибированию регенеративной способности мышц [41]. Исследование экспрессии генов в большой когорте населения Европы и США показало, что повышенный иммунный ответ и воспаление тесно связаны со старением [42].

Все больше публикаций в последнее время подтверждает наличие взаимосвязи между хроническим воспалением, изменением кишечной флоры и анаболической резистентностью при снижении мышечной массы [43, 44]. Установлено, что после 70 лет кишечная микробиота сталкивается с существенными композиционными и функциональными изменениями, основными признаками которых являются более высокая межиндивидуальная изменчивость, снижение разнообразия и колонизации условно-патогенной микрофлорой. Эти изменения, называемые дисбиозом кишечника, приводят к более высокому риску инфекций у пожилых людей [45]. Таким образом, нарушение микробиоты кишечника является одним из факторов развития саркопении. Снижение барьерной функции кишечника способствует попаданию кишечных микробов и связанных с ними продуктов в системный кровоток, развитию воспаления и дисрегуляции иммунной системы [46, 47]. Отмечено, что S. van Tongeren и соавт. (2005) были первыми, кто сообщил о связи между составом кишечной микробиоты и астенией. В частности, снижение доли Lactobacilli, Bacterioides/Prevotella и Faecalibacterium prausnitzii, а также увеличение доли Ruminococcus, Atopobium и Enterobacteriacae обнаружено у лиц с саркопенией [48]. Высокое количество бактерий в кишечнике, продуцирующих бутират (например, Faecalibacterium prausnitzii) у пожилых людей, позволяет предотвратить снижение проницаемости кишечной стенки за счет укрепления межклеточных соединений [49]. Наконец, применение многомаркерного аналитического подхода позволило выявить закономерности циркуляции медиаторов, которые состоят из более высоких концентраций аспарагиновой кислоты в сыворотке крови, более низких циркулирующих уровней концентраций треонина и макрофагального воспалительного белка [50]. Взаимосвязь между большим количеством специфических кишечных бактерий, метаболическими маркерами и содержанием воспалительных биомолекул в сыворотке крови предполагает существование дополнительного пути, по которому изменения в микробиоте кишечника могут влиять на патофизиологию саркопении [50].

Заключение

Несмотря на то что исследовано большое количество метаболических, микробных и воспалительных маркеров на предмет ассоциации с саркопенией, отсутствует доказанный биомаркер, который бы прогнозировал функциональные нарушения у пожилых людей и мог использоваться в рутинной клинической практике. Активно продолжается изучение новых патофизиологических механизмов снижения мышечной массы для разработки методов терапевтического воздействия. Создание методики скрининга для выявления данной патологии на уровне первичной медицинской помощи особенно актуально, так как продолжительность жизни населения растет во всем мире. Существенное неблагоприятное влияние саркопении на метаболический статус человека связано со снижением качества жизни, повышением инвалидизации и смертности, а также с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, что определяет ее медико-социальную значимость и необходимость в своевременной коррекции.

Работа выполнена в рамках гранта РНФ: «Ранняя диагностика саркопении на основе метаболического профиля», (договор 22-25-00632 от 10.01.2022 г.).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.