Введение
Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) остаются сложной проблемой для системы здравоохранения во всем мире. Несмотря на разработанные подходы к их профилактике и лечению, а также современные инструменты оценки риска развития, заболеваемость и смертность, связанные с ВТЭО, остаются особенно высокими среди таких декретированных групп пациентов, как беременные, пожилые люди и пациенты с ожирением [1]. Избыточная масса тела является доказанным фактором риска развития ВТЭО, особенно если индекс массы тела (ИМТ) превышает 30 кг/м2 [2], при этом ИМТ имеет сильную линейную зависимость от частоты ВТЭО [3]. Считается, что воспалительные и метаболические нарушения, связанные с ожирением, провоцируют состояние гиперкоагуляции у этих пациентов, а абдоминальное ожирение в сочетании с высоким уровнем фибриногена рассматривают в качестве клинических предикторов ВТЭО [4]. Пациенты, у которых могут развиваться ВТЭО на фоне ожирения в сочетании с другими факторами, с большей вероятностью будут находиться в стационаре и в отделении интенсивной терапии в течение длительного времени [3]. В рекомендациях по профилактике и лечению ВТЭО у этих пациентов возникают расхождения, приводящие к низкой приверженности врачей к их выполнению [5—7]. Таким образом, становится очевидной важность валидации существующих инструментов по стратификации риска развития ВТЭО у больных с избыточной массой тела и ожирением, получающих лечение в терапевтическом стационаре.
Цель исследования — выявить наиболее распространенные факторы риска и оценить риск развития ВТЭО у госпитализированных пациентов терапевтического профиля с избыточной массой тела и ожирением.
Материал и методы
Тип исследования — поперечный срез на базе когортного исследования.
Исследуемая популяция: пациенты, находящиеся на обследовании и лечении в терапевтическом отделении ГАУЗ «Городская клиническая больница №11 г. Челябинск» в период с 1 января по 1 июля 2019 г.
Критерии включения: возраст 25—59 лет, наличие медицинской документации.
Критерии исключения: тромбоэмболия легочной артерии и тромбозы глубоких вен нижних конечностей в анамнезе, острые респираторные инфекции, вирусные гепатиты B и C, ВИЧ-инфекция, период беременности и лактации, злоупотребление алкоголем, психические заболевания.
Метод выборки — сплошной. В соответствии с критериями включения/исключения из 580 пациентов терапевтического отделения, госпитализированных за указанный период, включены в исследование 150.
Массу тела считали избыточной при значении ИМТ 25,0—29,9 кг/м2; ожирение учитывали при значении ИМТ ≥30,0 кг/м2.
Оценка вероятности ВТЭО проведена по шкале, предложенной J. Caprini [8, 9]. По данной шкале взвешенное число присваивается различным известным факторам риска развития ВТЭО (табл. 1). Взвешивание факторов риска используется для расчета индивидуального риска (рис. 1). Эти результаты могут быть применены для определения различных аспектов тромбопрофилактики, включая выбор подходящего препарата и продолжительность терапии.
Таблица 1. Частота различных факторов риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у госпитализированных пациентов
| Фактор риска | 1-я группа (n=50) | 2-я группа (n=50) | 3-я группа (n=50) | p | |||
| n | % | n | % | n | % | ||
| Возраст от 41 года до 60 лет | 41 | 82 | 37 | 74 | 25 | 50 | p1—2=0,337 p1—3=0,001 p2—3=0,014 |
| Постельный режим | 9 | 18 | 11 | 22 | 17 | 34 | p1—2=0,619 p1—3=0,07 p2—3=0,184 |
| Отеки нижних конечностей | 14 | 28 | 10 | 20 | 3 | 6 | p1—2=0,351 p1—3=0,006 p2—3=0,043 |
| Варикозная болезнь нижних конечностей | 16 | 32 | 6 | 12 | 6 | 12 | p1—2=0,03 p1—3=0,03 p2—3=1,0 |
| Прием эстрогенов/гестагенов | 9 | 18 | 13 | 26 | 8 | 16 | p1—2=0,47 p1—3=1,0 p2—3=0,326 |
| Тяжелое заболевание легких, в том числе пневмония (<1 мес) | 4 | 8 | 9 | 18 | 5 | 10 | p1—2=0,234 p1—3=1,0 p2—3=0,388 |
| Застойная сердечная недостаточность (<1 мес) | 6 | 12 | 6 | 12 | 2 | 4 | p1—2=1,0 p1—3=0,269 p2—3=0,269 |
Рис. 1. Оценка риска развития венозных тромбоэмболических осложнений по шкале Caprini.
ИМТ — индекс массы тела; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения.
Полученная сумма баллов служит для стратифицирования пациента в определенную категорию риска развития ВТЭО: при сумме баллов 0—1 — очень низкий риск, 2 балла — низкий, 3—4 балла — умеренный, 5 баллов и выше — высокий. Данная шкала создана для отслеживания ряда важных факторов риска тромбоза, поскольку показано, что с увеличением количества факторов риска увеличивается и частота тромбоза [10].
Статистический анализ проведен с использованием пакета статистических программ MedCalc (версия 20.013, Бельгия, 2021). Описательная статистика для исследуемой выборки представлена в виде медианы, нижнего (Q25) и верхнего (Q75) квартилей для количественных переменных и частот (%) для категориальных переменных.
Сравнение между соответствующими группами проведено с использованием критерия Манна—Уитни для непрерывных переменных, а для сравнения пропорций между группами для категориальных переменных использованы критерии Пирсона χ2 и Фишера. Для определения предикторов умеренного и высокого риска развития ВТЭО проведен многофакторный логистический регрессионный анализ. Данные представлены в виде отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). Логистическая регрессия генерирует коэффициенты (их стандартные ошибки и уровни значимости) и формулы для прогнозирования зависимой переменной.
Коэффициенты логистической регрессии — это коэффициенты b0, b1, b2,... bk в уравнении регрессии:
logit (p) = b0+b1x1+b2x2+b3x3+...+bkxk.
Уравнение логистической регрессии — расчет шансов:
ebi(1+xi) −ebixi = ebi(1+xi)−bixi=ebi+bixi−bixi=ebi,
этот коэффициент ebi представляет собой отношение шансов (ОШ) для независимой переменной xi и дает относительную величину, на которую шансы результата увеличиваются (ОШ >1) или уменьшаются (ОШ <1), когда значение независимой переменной увеличивается на одну единицу [11].
Статистически значимую разницу учитывали при p<0,05.
Результаты
В исследование включены 150 пациентов терапевтического профиля, находящихся на лечении в многопрофильном стационаре. Пациенты разделены на три группы: 1-я группа — 50 больных с ожирением; 2-я группа — 50 больных с избыточной массой тела; 3-я группа — 50 больных с нормальной массой тела. Средний возраст пациентов 1-й группы составил 52 (46—56) года, 2-й группы — 49 (40—55) лет, 3-й группы — 40 (33—50) лет (p1, 2—3<0,001). Женщин было больше в 1-й группе, чем в 3-й (64 и 36% соответственно, p1—3=0,01).
Распределение суммарных баллов по шкале Caprini в исследуемых группах представлено на рис. 2. Большинство пациентов всех групп имели суммарный балл по шкале Caprini от 0 до 3. Частота различных факторов риска развития ВТЭО среди исследуемых пациентов, госпитализированных в терапевтическое отделение, представлена в табл. 1.
Рис. 2. Распределение оценок по шкале Caprini у пациентов исследуемых групп.
Помимо ожирения и избыточной массы тела, наиболее распространенными факторами риска развития ВТЭО оказались прием комбинированной гормональной контрацепции, наличие отеков нижних конечностей, тяжелые заболевания легких, застойная сердечная недостаточность, а также постельный режим. Следует отметить, что статистически значимые внутригрупповые различия получены по таким факторам, как возраст от 41 года до 60 лет, варикозная болезнь нижних конечностей и наличие стойких отеков нижних конечностей.
Распределение пациентов по группам риска в соответствии с полученной балльной оценкой представлено на рис. 3.
Рис. 3. Распределение пациентов по группам риска развития венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от количества баллов по шкале Caprini.
Пациенты с ожирением в 40% случаев имели умеренный риск развития ВТЭО (p1—3=0,003) и в 16% — высокий риск (p1—3=0,006). В то же время пациенты с избыточной массой тела в 30% случаев имели умеренный риск развития ВТЭО (p2—3<0,001) и в 12% — высокий риск (p2—3=0,03). В группе нормальной массы тела пациентов с высоким риском развития ВТЭО не было.
В соответствии с рекомендациями пациенты, имеющие умеренный и высокий риск развития ВТЭО, при отсутствии факторов высокого риска кровотечений должны получать медикаментозную профилактику в форме нефракционированного или низкомолекулярного гепарина в профилактических дозах, если не получают антикоагулянты в постоянном режиме по другим показаниям (например, фибрилляция предсердий, ВТЭО и т.д.) [12].
В нашем исследовании медикаментозная профилактика ВТЭО гепаринами проведена у каждого 4-го пациента группы высокого риска с ожирением (25%) и с избыточной массой тела (26,7%), а также у каждого 3-го (33,3%) пациента с нормальной массой тела. В связи с наличием фибрилляции предсердий 4 пациента группы высокого риска принимали антикоагулянты (варфарин, прямые оральные антикоагулянты). Следует отметить, что у исследуемых пациентов не выявлены абсолютные противопоказания к назначению медикаментозной профилактики ВТЭО. Немедикаментозные мероприятия в виде использования компрессионного трикотажа, обеспечивающего оптимальное распределение сдавления на нижние конечности, не рекомендованы ни в одном случае. При этом следует отметить высокую частоту постельного режима среди исследуемых пациентов (у каждого 5-го пациента группы с ожирением и избыточной массой тела и у каждого 3-го пациента группы с нормальной массой тела).
Метод множественной логистической регрессии использовали для оценки независимой ассоциации изучаемых клинических факторов с умеренным и высоким риском развития ВТЭО.
Многофакторный логистический регрессионный анализ выявил, что избыточная масса тела и ожирение являются независимыми факторами умеренного и высокого риска развития ВТЭО (ОШ 7,46; 95% ДИ 2,07—26,86; p=0,002), как показано в табл. 2. Кроме того, шанс иметь умеренный и высокий риск развития ВТЭО в 13 раз выше при приеме комбинированных гормональных контрацептивов, в 16 раз выше при постельном режиме >3 сут, в 39 раз выше при наличии варикозной болезни нижних конечностей, в 63 раза выше при наличии стойких отеков нижних конечностей.
Таблица 2. Факторы, независимо ассоциированные с умеренным и высоким риском развития венозных тромбоэмболических осложнений
| Переменная | Коэффициент регрессии | Отношение шансов | 95% ДИ | p |
| Возраст, годы | 0,12 | 1,14 | 1,06—1,22 | <0,001 |
| Индекс массы тела ≥25 кг/м2 | 2,00 | 7,46 | 2,07—26,86 | 0,002 |
| Постельный режим | 2,78 | 16,14 | 3,48—74,86 | <0,001 |
| Отеки нижних конечностей | 4,15 | 63,40 | 3,64—1103,44 | 0,004 |
| Варикозная болезнь нижних конечностей | 3,65 | 38,61 | 4,39—339,71 | 0,001 |
| Прием эстрогенов/гестагенов | 2,57 | 13,02 | 3,60—47,14 | <0,001 |
| Константа | –9,62 | — | — | <0,001 |
Обсуждение
Распространенность ожирения в мире стремительно растет как в развитых, так и в быстро развивающихся странах с высоким уровнем доходов. Ожирение является предрасполагающим фактором хронической венозной недостаточности, а также венозного застоя [13—15]. В дополнение к этому ожирение оказывает синергетическое действие с ранее существовавшими сопутствующими заболеваниями, повышая риск тромбоза глубоких вен [16]. Несколько популяционных исследований показало, что пациенты с ожирением имеют в 2—5 раз более высокий риск развития ВТЭО, чем пациенты без ожирения [17, 18]. Недавнее исследование «случай—контроль» с участием 265 участников показало, что у пациентов с избытком массы тела или ожирением риск развития ВТЭО был в 3 или 5 раз выше соответственно [19]. Это можно объяснить тем фактом, что увеличение массы тела вызывает протромботический статус, который изменяет профиль коагуляции и снижает фибринолитическую активность [20]. В нашем исследовании при ИМТ ≥25 кг/м2 шанс относиться к группе умеренного и высокого риска развития ВТЭО увеличивался в 8 раз. Важно, что ожирение определяется также и независимым фактором риска развития рецидивов ВТЭО [21].
Применение различных шкал оценки риска развития ВТЭО в клинической практике имеет большое значение. Модель оценки риска, предложенная J. Caprini, проверена в более чем 100 клинических испытаниях с участием более чем 250 000 пациентов [22—24]. Шкала Caprini — это динамический инструмент, с помощью которого необходимо систематически оценивать состояние пациента во время его пребывания в стационаре, в том числе на фоне меняющихся транзиторных факторов риска развития ВТЭО. Получаемый результат обеспечивает последовательную, точную и эффективную стратификацию риска, выбор способа и средств профилактики. В нашем исследовании впервые выполнена оценка риска развития ВТЭО у пациентов терапевтического профиля с ожирением и избыточной массой тела, находящихся на лечении в стационаре, с помощью доступного и валидизированного инструмента. Наряду с изучаемыми факторами риска показана высокая частота таких характеристик, как возраст пациента, отеки нижних конечностей, варикозная болезнь нижних конечностей, постельный режим и прием комбинированных гормональных контрацептивов.
Недостатками нашего исследования следует считать небольшой объем выборки и отсутствие случаев ВТЭО и других неблагоприятных исходов, позволивших бы выделить предикторы развития данных событий в исследуемой популяции. Последнее может быть также связано с отсутствием рутинного проведения ультразвукового исследования вен нижних конечностей, что в определенной степени может вести к недооценке острых венозных тромбоэмболических событий. Кроме того, отсутствие лабораторного контроля параметров гемостаза у всех пациентов терапевтического профиля не позволило выделить прогностически значимые показатели и их пороговые значения, что важно для клинической практики. Нами отдельно не изучались традиционные факторы кардиоваскулярного риска, составляющие вместе с абдоминальным ожирением метаболический синдром [25]. В то же время в литературе приведены противоречивые данные о вкладе отдельных компонентов метаболического синдрома в реализацию ВТЭО [26].
Отдельно следует обсудить вопрос об антитромботической коррекции у пациентов групп высокого риска развития ВТЭО. В нашем исследовании показана невысокая частота медикаментозной профилактики у пациентов групп умеренного и высокого риска с отсутствием адекватных рекомендаций по немедикаментозной профилактике. Это означает необходимость особого внимания как при пересмотре клинических рекомендаций по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО в целом, так и при ведении пациентов с ожирением в общеклинической практике.
Полученные данные было бы интересно экстраполировать на современную ситуацию у пациентов с COVID-19, имеющих ожирение. Регистры пациентов с COVID-19 и ожирением показывают более высокие шансы развития ВТЭО по сравнению с таковыми без ожирения [27, 28]. Ожирение увеличивает риск тромбоза из-за невыраженного воспаления и окислительного стресса, что приводит к повреждению эндотелия и повышенной активации тромбоцитов. Появляется все больше доказательств того, что провоспалительное состояние при COVID-19 вызывает эндотелиальную дисфункцию [29] и может активировать тканевый фактор, приводя к активации тромбоцитов [30]. Следовательно, более высокая степень ожирения может усиливать воспаление и быть дополнительным фактором риска развития тромбоза у пациентов с COVID-19.
Заключение
Оценка по шкале Caprini позволяет провести стратификацию находящихся на лечении в стационаре больных с ожирением и избыточной массой тела в соответствии с риском развития ВТЭО, идентифицировать лиц с высоким риском и разработать персонифицированные рекомендации по профилактике данной патологии.
Благодарности. Авторы выражают благодарность Марии Богуславской за помощь в оформлении рисунков.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.