Введение
Течение и прогноз хронической ишемической болезни сердца (ИБС) существенно осложняются при наличии множественной сочетанной патологии (полиморбидности — ПМ). Взаимовлияние сопутствующих заболеваний при ИБС затрудняет диагностику и лечение, приводит к полипрагмазии, дополнительным рискам, увеличивает экономические затраты на проводимую терапию. Среди сопутствующих заболеваний у больных ИБС наиболее часто регистрируются артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, неалкогольная жировая болезнь печени, остеоартроз, подагра и другие метаболически обусловленные заболевания, связанные в том числе с нарушениями пуринового обмена [1]. Несмотря на значимость ПМ в клинической практике, до настоящего времени остается недостаточно изученной роль отдельных метаболических нарушений в механизмах формирования этого состояния при ИБС.
К настоящему времени накоплены доказательства того, что наиболее яркое проявление нарушений пуринового обмена — повышение содержания мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови, гиперурикемия (ГУ), — является фактором риска развития многих сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, ИБС и др.) и их осложнений, что в совокупности приводит к повышенному риску общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ГУ [2—6]. Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ (2018) [7] и Рекомендациям Российского кардиологического общества (2020) [8], ГУ отнесена к факторам высокого сердечно-сосудистого риска. Известна также связь между ГУ (как асимптомной, так и при наличии подагры) и заболеваниями других органов и систем организма (хронической болезнью почек, сахарным диабетом, нарушениями липидного и углеводного обменов) [9—12].
Ранее была показана связь формирования ПМ с некоторыми гемодинамическими и метаболическими факторами риска хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ) (АГ, дислипидемия, ожирение) [13], что обосновывает необходимость изучения роли МК в формировании ПМ у больных ИБС во взаимосвязи с этими факторами.
Цель исследования — изучение взаимосвязи МК с ПМ и отдельными гемодинамическими и метаболическими факторами риска ХНИЗ у больных ИБС.
Материал и методы
Проведено ретроспективное, одномоментное поперечное исследование историй болезни 3073 пациентов (1590 мужчин и 1483 женщин; средний возраст 65,5±0,2 года).
Больные находились на обследовании и лечении в клинике ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины» (ФИЦ ФТМ, Новосибирск).
Критериями включения в исследование являлись: возраст от 18 до 80 лет; хроническая ИБС — хронический коронарный синдром (стабильная стенокардия напряжения I—IV ФК).
Диагноз ИБС устанавливали на основании Европейских рекомендаций по диагностике и лечению хронических коронарных синдромов (2019) [14].
Критериями невключения/исключения служили: острые воспалительные заболевания; тяжелая полиорганная недостаточность; диагностированная подагра; прием любого лекарственного препарата, способного оказать выраженное влияние на уровень МК в крови (аллопуринол, тиазидовые диуретики, лозартан и др.).
Исследование было проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФИЦ ФТМ. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Учитывали все выявленные диагнозы в виде нозологических форм и классов Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Транснозологическую полиморбидность оценивали по среднему количеству нозологий, соответствующих трехзначной рубрификации МКБ-10, транссистемную — по количеству пораженных систем.
Были выделены две группы больных: в 1-ю группу вошли 1746 пациентов с нормальными показателями концентрации МК в сыворотке крови (<420 мкмоль/л у мужчин и <360 мкмоль/л у женщин); во 2-ю группу — 1327 пациентов с повышенными показателями концентрации МК в сыворотке крови (ГУ) (≥420 мкмоль/л у мужчин и ≥360 мкмоль/л у женщин). Группы были сопоставимы по возрасту. Средний возраст пациентов в 1-й группе составил 65,45±0,22 года; во 2-й — 65,61±0,26 года. В группе пациентов с нормальными значениями МК отмечалось незначительное преобладание мужчин (56,2%), в группе больных с повышенными значениями МК — женщин (54,1%).
Все пациенты получали плановую медикаментозную терапию в соответствии с медико-экономическими стандартами и включавшими в себя: антиангинальные, антиаритмические, дезагрегационные препараты, гипотензивные препараты (по показаниям).
Всем пациентам проводили стандартизированное трехкратное измерение артериального давления (АД) на плечевой артерии по методу Короткова, антропометрическое исследование с определением роста и массы тела и расчетом индекса массы тела (ИМТ). Содержание МК, глюкозы, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в сыворотке крови определяли утром натощак в помощью биохимического анализатора Konelab 3Οi («Thermo Clinical Labsystems», Финляндия). Содержание холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в сыворотке крови рассчитывали по формуле:
ХС ЛПНП = ОХС – ХС ЛПВП – ТГ/2,2.
Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле:
ИА = (ОХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.
Анализировали частоту встречаемости следующих факторов риска ХНИЗ: АГ, ожирения, гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии низкой плотности, гиполипопротеинемии высокой плотности, гипертриглицеридемии, повышенного ИА, гипергликемии. Гиперхолестеринемию определяли при содержание ОХС в сыворотке крови более 5 ммоль/л; гиперлипопротеинемию низкой плотности — при содержании ХС ЛПНП в сыворотке крови более 3 ммоль/л; гипертриглицеридемию — при уровне ТГ в сыворотке крови более 1,7 ммоль/л; гиполипопротеинемию высокой плотности — при содержании ХС ЛПВП в сыворотке крови менее 9 ммоль/л. ИА считали повышенным при значении более 2,6. Гипергликемию определяли при концентрации глюкозы в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л. Ожирение — при ИМТ ≥30 кг/м2.
Статистический анализ данных осуществляли с помощью пакета статистических программ Statistica v. 10.0 («StatSoft Incorporated», США). Результаты представлены в виде среднего арифметического и стандартной ошибки среднего (M±SE) или частоты случаев и встречаемости признака (n,%). Для сравнительного анализа различий между величинами показателей в группах применяли t-критерий Стьюдента. Для сравнительного анализа различий между частотой встречаемости признаков в группах использовали критерий χ2 с поправкой Йетса. Различия сравниваемых показателей считали статистически значимыми при p<0,05.
Результаты
В табл. 1 представлена клинико-демографическая характеристика больных ИБС обеих обследованных групп: с нормальными и повышенными значениями МК.
Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика групп и показатели полиморбидности больных ИБС с нормальным и повышенным уровнем МК в сыворотке крови
| Параметр | 1-я группа (n=1746) | 2-я группа (n=1327) | p (t-критерий или χ2) |
| Пол, абс. (%) | |||
| муж. | 981 (56,2) | 609 (45,9) | <0,0001 |
| жен. | 765 (43,8) | 718 (54,1) | <0,0001 |
| Возраст, годы | 65,45±0,22 | 65,61±0,26 | 0,6264 |
| Рост, см | 166,16±0,21 | 165,19±0,29 | 0,0058 |
| Масса тела, кг | 81,22±0,46 | 87,48±0,46 | <0,0001 |
| ИМТ, кг/м2 | 29,42±0,16 | 34,22±2,25 | 0,0148 |
| Систолическое АД, мм рт.ст. | 141,16±0,58 | 143,57±0,73 | 0,0086 |
| Диастолическое АД, мм рт.ст. | 87,58±0,32 | 88,50±0,43 | 0,0795 |
| Транснозологическая ПМ, ед. | 7,25±0,09 | 7,62±0,10 | 0,0054 |
| Транссистемная ПМ, ед. | 3,81±0,03 | 3,91±0,04 | 0,0394 |
Примечание. АД — артериальное давление; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМТ — индекс массы тела; МК — мочевая кислота; ПМ — полиморбидность.
Сравнительное изучение гемодинамических показателей в группах больных ИБС, выделенных в зависимости от уровня МК в сыворотке крови, выявило различия по уровню АД: больные ИБС с повышенными значениями МК имели статистически значимо более высокие показатели систолического АД и тенденцию к повышению диастолического АД (см. табл. 1).
При анализе клинических показателей обращали на себя внимание статистически значимые различия по массе тела и ИМТ: больные 2-й группы имели более высокие показатели массы тела и ИМТ в сравнении с больными 1-й группы. Были выявлены статистически значимые различия по степени как транснозологической, так и транссистемной ПМ с повышением этих показателей у больных с ГУ (см. табл. 1).
Далее проводили анализ структуры ПМ с определением основных классов заболеваний по МКБ-10 в обеих группах. Установили, что как в 1-й, так и во 2-й группе наиболее часто встречались заболевания системы кровообращения (в 100%), костно-мышечной системы (в 66—67%), органов пищеварения (в 65—70%), мочеполовой системы (в 55—57%) (табл. 2).
Таблица 2. Структура транссистемной полиморбидности больных ИБС с нормальным и повышенным уровнем МК в сыворотке крови по МКБ-10
| Класс МКБ-10 | 1-я группа (n=1746) | 2-я группа (n=1327) | p (χ2) | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Класс I. Некоторые инфекционные и паразитарные болезни (A00—B99) | 85 | 4,9 | 53 | 4,0 | 0,2841 |
| Класс II. Новообразования (C00—D48) | 113 | 6,5 | 90 | 6,8 | 0,7874 |
| Класс III. Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм (D50—D89) | 38 | 2,2 | 29 | 2,2 | 0,9142 |
| Класс IV. Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ (E00—E90) | 807 | 46,2 | 736 | 55,5 | <0,0001 |
| Класс V. Психические расстройства и расстройства поведения (F00—F99) | 77 | 4,4 | 36 | 2,7 | 0,0173 |
| Класс VI. Болезни нервной системы (G00—G99) | 106 | 6,1 | 58 | 4,4 | 0,0459 |
| Класс IX. Болезни системы кровообращения (I00—I99) | 1746 | 100 | 1327 | 100 | 1,0000 |
| Класс X. Болезни органов дыхания (J00—J99) | 393 | 22,5 | 257 | 19,4 | 0,0387 |
| Класс XI Болезни органов пищеварения (K00—K93) | 1136 | 65,1 | 928 | 69,9 | 0,0050 |
| Класс XII. Болезни кожи и подкожной клетчатки (L00—L99) | 43 | 2,5 | 29 | 2,2 | 0,7016 |
| Класс XIII. Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (M00—M99) | 1164 | 66,7 | 895 | 67,4 | 0,6774 |
| Класс XIV. Болезни мочеполовой системы (N00—N99) | 969 | 55,5 | 758 | 57,1 | 0,3889 |
Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца; МК — мочевая кислота.
Сравнительный анализ встречаемости основных классов заболеваний выявил значимые различия между группами с повышением частоты регистрации заболеваний эндокринной системы, расстройств питания и метаболизма (на 9,3%) и заболеваний органов пищеварения (на 4,8%) у больных ИБС с ГУ.
Сравнительный анализ средних значений биохимических показателей, характеризующих особенности липидного и углеводного обменов в выделенных группах, показал, что в группе больных ИБС с повышенными значениями МК отмечалось значимое повышение содержания ОХС на фоне значимого снижения концентрации ХС ЛПВП (на 8,5%), а также значительное (на 22,9%) повышение уровня ТГ в сыворотке крови, по сравнению с больными ИБС с нормальными значениями МК (табл. 3).
Таблица 3. Биохимические показатели крови в группах больных ИБС с нормальным и повышенным уровнем МК в сыворотке крови
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | p (t-критерий) | ||
| N | M±SE | N | M±SE | ||
| Общий холестерин, ммоль/л | 1734 | 5,73±0,03 | 1323 | 5,91±0,04 | 0,0003 |
| ХС ЛПНП, ммоль/л | 1368 | 3,68±0,03 | 1040 | 4,08±0,29 | 0,1140 |
| ХС ЛПВП, ммоль/л | 1378 | 1,27±0,01 | 1044 | 1,17±0,01 | <0,0001 |
| Триглицериды, ммоль/л | 1733 | 1,66±0,03 | 1319 | 2,04±0,04 | <0,0001 |
| Индекс атерогенности | 1372 | 3,83±0,04 | 1043 | 4,29±0,05 | <0,0001 |
| Глюкоза, ммоль/л | 1720 | 5,14±0,04 | 1307 | 5,24±0,04 | 0,0869 |
| С-реактивный белок, мг/л | 979 | 6,22±0,45 | 722 | 7,11±0,63 | 0,2406 |
Примечание. Здесь и в табл. 4: N — количество образцов, взятых для анализа. ИБС — ишемическая болезнь сердца; МК — мочевая кислота; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности.
ИА у пациентов 2-й группы был значимо (на 12%) выше, чем в 1-й группе. Наблюдалось также повышение частоты регистрации гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и повышенного значения ИА (на 7,7%) у больных ИБС с ГУ (табл. 4).
Таблица 4. Частота встречаемости метаболических и гемодинамических факторов риска ХНИЗ у больных ИБС с нормальным и повышенным уровнем МК в сыворотке крови
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | p (t-критерий или (χ2) | ||
| N | абс. (%) | N | абс. (%) | ||
| Артериальная гипертензия | 1746 | 1091 (62,5) | 1327 | 877 (66,1) | 0,0785 |
| Ожирение | 1746 | 682 (39,1) | 1327 | 803 (60,5) | <0,0001 |
| Нарушение толерантности к глюкозе | 1746 | 401 (23,0) | 1327 | 399 (30,1) | <0,0001 |
| Гипергликемия | 1746 | 331 (19,0) | 1327 | 330 (24,9) | 0,0001 |
| Гиперхолестеринемия | 1734 | 1216 (70,1) | 1323 | 975 (73,7) | 0,0332 |
| Гиперлипопротеинемия низкой плотности | 1368 | 996 (72,8) | 1040 | 780 (75,0) | 0,2441 |
| Гиполипопротеинемия высокой плотности | 1378 | 185 (13,4) | 1044 | 179 (17,1) | 0,0131 |
| Гипертригицеридемия | 1733 | 599 (34,6) | 1319 | 673 (51,0) | <0,0001 |
| Повышенное значение индекса атерогенности | 1372 | 1087 (79,2) | 1043 | 906 (86,9) | <0,0001 |
Примечание. ХНИЗ — хронические неинфекционные заболевания.
Обращало на себя внимание значительное (на 21,4%) повышение частоты встречаемости ожирения у больных ИБС с ГУ. Со стороны факторов риска, связанных с нарушениями углеводного обмена, выявлено повышение частоты регистрации гипергликемии (на 5,9%) и нарушенной толерантности к глюкозе (на 7,1%) у больных ИБС с ГУ.
Обсуждение
У больных ИБС с повышенным содержанием МК в крови выявлено увеличение степени ПМ (как транссистемной, так и транснозологической), что указывает на ее связь с нарушением пуринового обмена. В структуре ПМ у больных ИБС с ГУ превалировали заболевания системы кровообращения, эндокринной системы, нарушений питания и метаболизма, органов пищеварения, костно-мышечной системы, мочеполовой системы.
Получены данные, свидетельствующие о том, что ГУ у больных ИБС сопряжена с повышением систолического АД, избыточной массой тела и ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, а также атерогенными изменениями липидного обмена — повышением содержания в крови ОХС, ТГ, увеличением ИА. Выявленные гемодинамические и метаболические нарушения укладываются в рамки метаболического синдрома. Полученные данные согласуются с результатами других исследований, свидетельствующих о тесной связи ГУ с другими компонентами метаболического синдрома: нарушенной толерантности к глюкозе, АГ, висцеральным ожирением, высоким содержанием ТГ и ХС ЛПНП и низким уровнем ХС ЛПВП в сыворотке крови [6, 15—17]. В настоящее время сама по себе ГУ рассматривается в качестве одного из важных компонентов метаболического синдрома, причем имеются доказательства того, что наличие этой патологии предшествует развитию других компонентов метаболического синдрома [6, 18].
Результаты исследования показали, что ГУ, сопряженная с повышением систолического АД, ожирением и нарушениями липидного обмена по типу метаболического синдрома, связана с увеличением степени ПМ. Механизмы влияния ГУ на формирование множественной патологии многогранны и могут рассматриваться с разных сторон. Известно, что как целостный метаболический синдром, так и его компоненты могут играть основополагающую роль в развитии сердечно-сосудистой ПМ [19]. Менее известным, но доказанным является тот факт, что метаболические нарушения могут быть основой ПМ и при заболеваниях других органов и систем. Так, установлено, что основные компоненты метаболического синдрома прямо ассоциированы с нарушениями работы органов пищеварения. Установлена взаимосвязь нарушений липидного и углеводного обмена по типу метаболического синдрома с гастроэнтерологическими заболеваниями, заболеваниями опорно-двигательного аппарата, эндокринной системы [19].
Таким образом, выявленные в настоящем исследовании гемодинамические нарушения в виде повышения систолического АД, а также изменения липидного и углеводного обменов у больных ИБС по типу метаболического синдрома, будучи связанными с повышенными значениями МК, могут рассматриваться в качестве важных патогенетических звеньев в формировании сочетанной патологии у этой категории больных.
Важным механизмом формирования ПМ при ГУ может быть влияние повышенного уровня МК в сыворотке крови ГУ на развитие АГ. ГУ вызывает констрикцию почечных сосудов и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [5, 6], тем самым способствуя развитию АГ — одного из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и других ХНИЗ.
Другим возможным ключевым моментом связи ГУ и ПМ при ИБС может быть влияние повышенного сывороточного уровня МК на развитие и прогрессирование атеросклероза. Эта ассоциация может быть опосредована формирующейся эндотелиальной дисфункцией при этом состоянии. Так, имеются данные о том, что ГУ способствует снижению биодоступности оксида азота (NO) в периферических тканях, что приводит к снижению их чувствительности к инсулину и развитию эндотелиальной дисфункции [4, 5, 20]. Кроме того, эндотелиальная дисфункция может быть связана с хроническим системным воспалением, вызванным повреждающим действием МК на эндотелий и повышенным синтезом провоспалительных цитокинов [21]. Весьма важным представляется также влияние ГУ на процессы перекисного окисления липидов и развитие окислительного стресса. Ранее было показано, что повышенный уровень МК усиливает оксигенацию ЛПНП и увеличивает продукцию свободных кислородных радикалов [20]. Вхождение МК в клетки вызывает окислительный стресс и снижает биодоступность NO. Снижение биодоступности NO вызывает дисфункцию эндотелия за счет уменьшения метаболитов NO, окислительного стресса и, в конечном итоге, повышения тонуса сосудов [20]. Тесно взаимосвязанные процессы: окислительный стресс, вазоконстрикция и эндотелиальная дисфункция — являются важными патогенетическими звеньями в развитии атеросклероза [22]. Имеющиеся данные позволяют говорить о том, что окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз, являясь универсальными патологическими механизмами, могут лежать в основе развития множественных заболеваний и формирования ПМ.
Выявленная связь ГУ с ПМ у больных ИБС требует более внимательного отношения к этому состоянию и целенаправленной коррекции даже при бессимптомном течении заболевания, в том числе путем воздействия и на связанные с ГУ метаболические и гемодинамические факторы риска.
Заключение
Гиперурикемия, тесно связанная с атерогенными нарушениями липидного и углеводного обменов, висцеральным ожирением и повышением АД, ассоциирована с повышением степени ПМ у больных ИБС. Повышенный сывороточный уровень МК может служить одним из маркеров ПМ у больных ИБС. Учитывая значимость ГУ в формировании сочетанной патологии у больных ИБС, следует уделять внимание диагностике и персонифицированной коррекции этого состояния для повышения эффективности профилактики, лечения и улучшения прогноза.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Е.В. Севостьянова, Ю.А. Николаев; сбор и обработка материала, статистическая обработка данных — И.М. Митрофанов; написание текста — Е.В. Севостьянова; редактирование — В.Я. Поляков.
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.