Мочевая кислота как один из маркеров полиморбидности у больных ишемической болезнью сердца

Течение и прогноз хронической ишемической болезни сердца (ИБС) существенно осложняются при наличии множественной сочетанной патологии (полиморбидности — ПМ). Взаимовлияние сопутствующих заболеваний при ИБС затрудняет диагностику и лечение, приводит к полипрагмазии, дополнительным рискам, увеличивает экономические затраты на проводимую терапию. Среди сопутствующих заболеваний у больных ИБС наиболее часто регистрируются артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, неалкогольная жировая болезнь печени, остеоартроз, подагра и другие метаболически обусловленные заболевания, связанные в том числе с нарушениями пуринового обмена [1]. Несмотря на значимость ПМ в клинической практике, до настоящего времени остается недостаточно изученной роль отдельных метаболических нарушений в механизмах формирования этого состояния при ИБС.

К настоящему времени накоплены доказательства того, что наиболее яркое проявление нарушений пуринового обмена — повышение содержания мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови, гиперурикемия (ГУ), — является фактором риска развития многих сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, ИБС и др.) и их осложнений, что в совокупности приводит к повышенному риску общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ГУ [2—6]. Согласно Европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ (2018) [7] и Рекомендациям Российского кардиологического общества (2020) [8], ГУ отнесена к факторам высокого сердечно-сосудистого риска. Известна также связь между ГУ (как асимптомной, так и при наличии подагры) и заболеваниями других органов и систем организма (хронической болезнью почек, сахарным диабетом, нарушениями липидного и углеводного обменов) [9—12].

Ранее была показана связь формирования ПМ с некоторыми гемодинамическими и метаболическими факторами риска хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ) (АГ, дислипидемия, ожирение) [13], что обосновывает необходимость изучения роли МК в формировании ПМ у больных ИБС во взаимосвязи с этими факторами.

Цель исследования — изучение взаимосвязи МК с ПМ и отдельными гемодинамическими и метаболическими факторами риска ХНИЗ у больных ИБС.

Проведено ретроспективное, одномоментное поперечное исследование историй болезни 3073 пациентов (1590 мужчин и 1483 женщин; средний возраст 65,5±0,2 года).

Больные находились на обследовании и лечении в клинике ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины» (ФИЦ ФТМ, Новосибирск).

Критериями включения в исследование являлись: возраст от 18 до 80 лет; хроническая ИБС — хронический коронарный синдром (стабильная стенокардия напряжения I—IV ФК).

Диагноз ИБС устанавливали на основании Европейских рекомендаций по диагностике и лечению хронических коронарных синдромов (2019) [14].

Критериями невключения/исключения служили: острые воспалительные заболевания; тяжелая полиорганная недостаточность; диагностированная подагра; прием любого лекарственного препарата, способного оказать выраженное влияние на уровень МК в крови (аллопуринол, тиазидовые диуретики, лозартан и др.).

Исследование было проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическим комитетом ФИЦ ФТМ. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Учитывали все выявленные диагнозы в виде нозологических форм и классов Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Транснозологическую полиморбидность оценивали по среднему количеству нозологий, соответствующих трехзначной рубрификации МКБ-10, транссистемную — по количеству пораженных систем.

Были выделены две группы больных: в 1-ю группу вошли 1746 пациентов с нормальными показателями концентрации МК в сыворотке крови (<420 мкмоль/л у мужчин и <360 мкмоль/л у женщин); во 2-ю группу — 1327 пациентов с повышенными показателями концентрации МК в сыворотке крови (ГУ) (≥420 мкмоль/л у мужчин и ≥360 мкмоль/л у женщин). Группы были сопоставимы по возрасту. Средний возраст пациентов в 1-й группе составил 65,45±0,22 года; во 2-й — 65,61±0,26 года. В группе пациентов с нормальными значениями МК отмечалось незначительное преобладание мужчин (56,2%), в группе больных с повышенными значениями МК — женщин (54,1%).

Все пациенты получали плановую медикаментозную терапию в соответствии с медико-экономическими стандартами и включавшими в себя: антиангинальные, антиаритмические, дезагрегационные препараты, гипотензивные препараты (по показаниям).

Всем пациентам проводили стандартизированное трехкратное измерение артериального давления (АД) на плечевой артерии по методу Короткова, антропометрическое исследование с определением роста и массы тела и расчетом индекса массы тела (ИМТ). Содержание МК, глюкозы, общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в сыворотке крови определяли утром натощак в помощью биохимического анализатора Konelab 3Οi («Thermo Clinical Labsystems», Финляндия). Содержание холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в сыворотке крови рассчитывали по формуле:

ХС ЛПНП = ОХС – ХС ЛПВП – ТГ/2,2.

Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле:

ИА = (ОХС – ХС ЛПВП)/ХС ЛПВП.

Анализировали частоту встречаемости следующих факторов риска ХНИЗ: АГ, ожирения, гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии низкой плотности, гиполипопротеинемии высокой плотности, гипертриглицеридемии, повышенного ИА, гипергликемии. Гиперхолестеринемию определяли при содержание ОХС в сыворотке крови более 5 ммоль/л; гиперлипопротеинемию низкой плотности — при содержании ХС ЛПНП в сыворотке крови более 3 ммоль/л; гипертриглицеридемию — при уровне ТГ в сыворотке крови более 1,7 ммоль/л; гиполипопротеинемию высокой плотности — при содержании ХС ЛПВП в сыворотке крови менее 9 ммоль/л. ИА считали повышенным при значении более 2,6. Гипергликемию определяли при концентрации глюкозы в сыворотке крови более 5,5 ммоль/л. Ожирение — при ИМТ ≥30 кг/м².

Статистический анализ данных осуществляли с помощью пакета статистических программ Statistica v. 10.0 («StatSoft Incorporated», США). Результаты представлены в виде среднего арифметического и стандартной ошибки среднего (M±SE) или частоты случаев и встречаемости признака (n,%). Для сравнительного анализа различий между величинами показателей в группах применяли t-критерий Стьюдента. Для сравнительного анализа различий между частотой встречаемости признаков в группах использовали критерий χ² с поправкой Йетса. Различия сравниваемых показателей считали статистически значимыми при p<0,05.

В табл. 1 представлена клинико-демографическая характеристика больных ИБС обеих обследованных групп: с нормальными и повышенными значениями МК.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика групп и показатели полиморбидности больных ИБС с нормальным и повышенным уровнем МК в сыворотке крови

Примечание. АД — артериальное давление; ИБС — ишемическая болезнь сердца; ИМТ — индекс массы тела; МК — мочевая кислота; ПМ — полиморбидность.

Сравнительное изучение гемодинамических показателей в группах больных ИБС, выделенных в зависимости от уровня МК в сыворотке крови, выявило различия по уровню АД: больные ИБС с повышенными значениями МК имели статистически значимо более высокие показатели систолического АД и тенденцию к повышению диастолического АД (см. табл. 1).

При анализе клинических показателей обращали на себя внимание статистически значимые различия по массе тела и ИМТ: больные 2-й группы имели более высокие показатели массы тела и ИМТ в сравнении с больными 1-й группы. Были выявлены статистически значимые различия по степени как транснозологической, так и транссистемной ПМ с повышением этих показателей у больных с ГУ (см. табл. 1).

Далее проводили анализ структуры ПМ с определением основных классов заболеваний по МКБ-10 в обеих группах. Установили, что как в 1-й, так и во 2-й группе наиболее часто встречались заболевания системы кровообращения (в 100%), костно-мышечной системы (в 66—67%), органов пищеварения (в 65—70%), мочеполовой системы (в 55—57%) (табл. 2).

Таблица 2. Структура транссистемной полиморбидности больных ИБС с нормальным и повышенным уровнем МК в сыворотке крови по МКБ-10

Примечание. ИБС — ишемическая болезнь сердца; МК — мочевая кислота.

Сравнительный анализ встречаемости основных классов заболеваний выявил значимые различия между группами с повышением частоты регистрации заболеваний эндокринной системы, расстройств питания и метаболизма (на 9,3%) и заболеваний органов пищеварения (на 4,8%) у больных ИБС с ГУ.

Сравнительный анализ средних значений биохимических показателей, характеризующих особенности липидного и углеводного обменов в выделенных группах, показал, что в группе больных ИБС с повышенными значениями МК отмечалось значимое повышение содержания ОХС на фоне значимого снижения концентрации ХС ЛПВП (на 8,5%), а также значительное (на 22,9%) повышение уровня ТГ в сыворотке крови, по сравнению с больными ИБС с нормальными значениями МК (табл. 3).

Таблица 3. Биохимические показатели крови в группах больных ИБС с нормальным и повышенным уровнем МК в сыворотке крови

Примечание. Здесь и в табл. 4: N — количество образцов, взятых для анализа. ИБС — ишемическая болезнь сердца; МК — мочевая кислота; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности.

ИА у пациентов 2-й группы был значимо (на 12%) выше, чем в 1-й группе. Наблюдалось также повышение частоты регистрации гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и повышенного значения ИА (на 7,7%) у больных ИБС с ГУ (табл. 4).

Таблица 4. Частота встречаемости метаболических и гемодинамических факторов риска ХНИЗ у больных ИБС с нормальным и повышенным уровнем МК в сыворотке крови

Примечание. ХНИЗ — хронические неинфекционные заболевания.

Обращало на себя внимание значительное (на 21,4%) повышение частоты встречаемости ожирения у больных ИБС с ГУ. Со стороны факторов риска, связанных с нарушениями углеводного обмена, выявлено повышение частоты регистрации гипергликемии (на 5,9%) и нарушенной толерантности к глюкозе (на 7,1%) у больных ИБС с ГУ.

У больных ИБС с повышенным содержанием МК в крови выявлено увеличение степени ПМ (как транссистемной, так и транснозологической), что указывает на ее связь с нарушением пуринового обмена. В структуре ПМ у больных ИБС с ГУ превалировали заболевания системы кровообращения, эндокринной системы, нарушений питания и метаболизма, органов пищеварения, костно-мышечной системы, мочеполовой системы.

Получены данные, свидетельствующие о том, что ГУ у больных ИБС сопряжена с повышением систолического АД, избыточной массой тела и ожирением, нарушением толерантности к глюкозе, а также атерогенными изменениями липидного обмена — повышением содержания в крови ОХС, ТГ, увеличением ИА. Выявленные гемодинамические и метаболические нарушения укладываются в рамки метаболического синдрома. Полученные данные согласуются с результатами других исследований, свидетельствующих о тесной связи ГУ с другими компонентами метаболического синдрома: нарушенной толерантности к глюкозе, АГ, висцеральным ожирением, высоким содержанием ТГ и ХС ЛПНП и низким уровнем ХС ЛПВП в сыворотке крови [6, 15—17]. В настоящее время сама по себе ГУ рассматривается в качестве одного из важных компонентов метаболического синдрома, причем имеются доказательства того, что наличие этой патологии предшествует развитию других компонентов метаболического синдрома [6, 18].

Результаты исследования показали, что ГУ, сопряженная с повышением систолического АД, ожирением и нарушениями липидного обмена по типу метаболического синдрома, связана с увеличением степени ПМ. Механизмы влияния ГУ на формирование множественной патологии многогранны и могут рассматриваться с разных сторон. Известно, что как целостный метаболический синдром, так и его компоненты могут играть основополагающую роль в развитии сердечно-сосудистой ПМ [19]. Менее известным, но доказанным является тот факт, что метаболические нарушения могут быть основой ПМ и при заболеваниях других органов и систем. Так, установлено, что основные компоненты метаболического синдрома прямо ассоциированы с нарушениями работы органов пищеварения. Установлена взаимосвязь нарушений липидного и углеводного обмена по типу метаболического синдрома с гастроэнтерологическими заболеваниями, заболеваниями опорно-двигательного аппарата, эндокринной системы [19].

Таким образом, выявленные в настоящем исследовании гемодинамические нарушения в виде повышения систолического АД, а также изменения липидного и углеводного обменов у больных ИБС по типу метаболического синдрома, будучи связанными с повышенными значениями МК, могут рассматриваться в качестве важных патогенетических звеньев в формировании сочетанной патологии у этой категории больных.

Важным механизмом формирования ПМ при ГУ может быть влияние повышенного уровня МК в сыворотке крови ГУ на развитие АГ. ГУ вызывает констрикцию почечных сосудов и активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [5, 6], тем самым способствуя развитию АГ — одного из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и других ХНИЗ.

Другим возможным ключевым моментом связи ГУ и ПМ при ИБС может быть влияние повышенного сывороточного уровня МК на развитие и прогрессирование атеросклероза. Эта ассоциация может быть опосредована формирующейся эндотелиальной дисфункцией при этом состоянии. Так, имеются данные о том, что ГУ способствует снижению биодоступности оксида азота (NO) в периферических тканях, что приводит к снижению их чувствительности к инсулину и развитию эндотелиальной дисфункции [4, 5, 20]. Кроме того, эндотелиальная дисфункция может быть связана с хроническим системным воспалением, вызванным повреждающим действием МК на эндотелий и повышенным синтезом провоспалительных цитокинов [21]. Весьма важным представляется также влияние ГУ на процессы перекисного окисления липидов и развитие окислительного стресса. Ранее было показано, что повышенный уровень МК усиливает оксигенацию ЛПНП и увеличивает продукцию свободных кислородных радикалов [20]. Вхождение МК в клетки вызывает окислительный стресс и снижает биодоступность NO. Снижение биодоступности NO вызывает дисфункцию эндотелия за счет уменьшения метаболитов NO, окислительного стресса и, в конечном итоге, повышения тонуса сосудов [20]. Тесно взаимосвязанные процессы: окислительный стресс, вазоконстрикция и эндотелиальная дисфункция — являются важными патогенетическими звеньями в развитии атеросклероза [22]. Имеющиеся данные позволяют говорить о том, что окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз, являясь универсальными патологическими механизмами, могут лежать в основе развития множественных заболеваний и формирования ПМ.

Выявленная связь ГУ с ПМ у больных ИБС требует более внимательного отношения к этому состоянию и целенаправленной коррекции даже при бессимптомном течении заболевания, в том числе путем воздействия и на связанные с ГУ метаболические и гемодинамические факторы риска.

Гиперурикемия, тесно связанная с атерогенными нарушениями липидного и углеводного обменов, висцеральным ожирением и повышением АД, ассоциирована с повышением степени ПМ у больных ИБС. Повышенный сывороточный уровень МК может служить одним из маркеров ПМ у больных ИБС. Учитывая значимость ГУ в формировании сочетанной патологии у больных ИБС, следует уделять внимание диагностике и персонифицированной коррекции этого состояния для повышения эффективности профилактики, лечения и улучшения прогноза.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Е.В. Севостьянова, Ю.А. Николаев; сбор и обработка материала, статистическая обработка данных — И.М. Митрофанов; написание текста — Е.В. Севостьянова; редактирование — В.Я. Поляков.

Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.