Введение

Онкологические заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) по-прежнему остаются серьезной проблемой для экономики и здравоохранения. Злокачественные новообразования пищеварительной системы имеют крайне высокую распространенность и являются одной из основных причин смертности во всем мире. Рак ЖКТ входит в пятерку наиболее часто диагностируемых онкологических заболеваний как у мужчин, так и у женщин. Только в Российской Федерации в 2017 г. абсолютное число умерших по причине развития злокачественных новообразований органов пищеварения превысило 120 660 человек [1].

К настоящему времени разработан ряд эффективных стратегий и методик, направленных на профилактику и ликвидацию онкологического процесса, и пациенты с ранней стадией рака ЖКТ при получении адекватного лечения достигают 90% пятилетней выживаемости. Однако и сегодня ранняя диагностика онкологического процесса остается достаточно низкой, что определяет низовой порог выживаемости пациентов с поздними стадиями рака. К сожалению, во многих странах мира не в полном объеме используют современные профилактические и скрининговые методы ранней диагностики онкологического процесса, обладающие высокой диагностический значимостью. В связи с этим у пациентов часто диагностируют рак в развернутой или поздней стадии заболевания.

Таким образом, всеобщий охват населения в рамках проведения скрининга рака, его ранняя диагностика и лечение имеют важное социально-экономическое значение. Хорошо известно, что инфекционные агенты, в частности, вирусы, являются непосредственными виновниками 20% всех случаев рака. Бактерии как наиболее распространенные инфекционные агенты выступают новыми игроками в онкогенезе. Микробные инфекции способны модулировать клетки хозяина за счет продукции канцерогенных метаболитов, участвующих в воспалительных реакциях, нарушении клеточного метаболизма, формировании метаболического синдрома [2], а также геномных или эпигенетических процессах. Лучшим примером роли бактерий в распространении рака является инфекция Helicobacter pylori (H. pylori), которая непосредственно связана с раком желудка. Следует обратить внимание, что все большее количество исследований подтверждает роль H. pylori в возникновении метаболического синдрома и онкологических процессов в разных отделах ЖКТ, в том числе и в тех, которые не являются основной средой их обитания. Это дало основание высказать мнение, что лечение антибиотиками и вакцинами основных инфекционных агентов может быть полезным для профилактики онкологических заболеваний. Кроме того, наличие инфекционных агентов в опухолях может определять течение и исход новообразования.

Онкогенные свойства H. pylori

H. pylori — это грамотрицательная микроаэрофильная спиралевидная бактерия, которую обнаруживают в слизистой оболочке желудка у более чем ¹/₂ населения земного шара. Распространенность H. pylori зависит от географического региона. При этом уровень заболеваемости гораздо выше в развивающихся странах, чем в Европе и Северной Америке [3]. В большинстве случаев заражение происходит еще в детстве и сопровождает человека на протяжении всей его жизни в виде хронической инфекции. Хотя точный путь бактериальной передачи неизвестен, исследования подтверждают фекально-оральную передачу от человека к человеку между членами семьи, что свидетельствует о большой вероятности инфицирования H. pylori в первые годы жизни [4]. Достоверно известно, что пациенты с H. pylori имеют высокий риск развития клинических осложнений, которые варьируют от гастрита, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки до рака или MALT-лимфомы желудка (MALT) [5].

Открытие H. pylori стало поворотным моментом в понимании развития патологии ЖКТ, в том числе и онкологической. Уже в 1994 г. Международное агентство по исследованию рака (IARC), классифицировало H. pylori как канцероген 1-й группы [6]. Иммунные клетки хозяина, а также антитела, которые обычно распознают и атакуют бактерии, не могут достичь H. pylori, свободно располагающейся в слое желудочной слизи. Недостаточный иммунный ответ хозяина способствует гибели эпителиальных клеток желудка, являющихся объектом поглощения для патогена. Уникальные факторы вирулентности позволяют H. pylori колонизировать слизистую оболочку желудка, недоступную для других бактерий, а также вносить существенный вклад в развитие неопластического процесса [7].

H. pylori выделяет поверхностно-ассоциированную и цитозольную уреазу, которая путем катализирования гидролиза мочевины в бикарбонат и аммиак повышает pH среды желудка почти до нейтральных значений, что создает благоприятные условия для жизнедеятельности бактерии [7]. Снижение кислотности желудочной среды ухудшает вязкоупругие свойства слизистого геля, ослабляет целостность слизи, тем самым облегчая проникновение H. pylori в слои желудка, обогащенные питательными веществами [7]. Помимо этого, уреаза, выделяемая H. pylori, неэнзиматическим путем активирует внутриклеточный сигнальный путь «PI3K—AKT—mTOR» (PI3K — фосфоинозитид-3-киназа; AKT — серин/треонин-протеинкиназа; mTOR — механистическая мишень рапамицин киназы), индуцирует нейтрофилы с образованием активных форм кислорода, агрегацию тромбоцитов и способствует формированию новых кровеносных сосудов. В результате происходящих изменений отмечаются прогрессирование воспалительного и формирование неопластических процессов [7].

Хроническое воспаление, вызванное H. pylori, индуцирует гистопатологические изменения в эпителии желудка и поддерживает постоянную выработку каскада цитокинов. Это приводит к увеличению числа нейтрофилов, лимфоцитов, макрофагов, плазматических клеток в собственной пластинке слизистой оболочки желудка и ассоциируется с повреждением ДНК хозяина [8]. Так, H. pylori стимулирует рецептор нуклеотид-олигомеризации домена-1 (NOD1) и активирует универсальный транскрипционный (ядерный) фактор (NF-κB) с последующей индукцией воспалительных цитокинов, таких как интерлейкин (IL) 1, IL-6 и/или фактор некроза опухоли-α (TNF-α) [9]. В результате хроническое воспаление, вызванное H. pylori, помимо повреждения клеток, запускает многоступенчатый процесс канцерогенеза.

Спиралевидная форма и жгутики H. pylori выступают еще одним из факторов вирулентности, обусловленным прогрессирующим глубоким погружением в слизистую оболочку и дающую возможность избежать кислотных повреждений на поверхности слизистой желудка [7]. Жгутик представляет собой сложный подвижный орган, состоящий из множества типов белковых субъединиц. Основные структурные белки жгутика H. pylori включают комплексы белков флагеллинов: HpaA, FlaA, FlaB, FlaD, FlgK. Было доказано, что HpaA, FlaA и FlaB экспрессируются в штаммах H. pylori, выделенных из образцов материала биопсии пациентов с заболеваниями желудка. Эти флагеллины являются основными мишенями гуморального иммунитета после инфицирования и вызывают реакцию антител [10].

К еще одному фактору вирулентности относят остров патогенности cag (cag PAI) и его эффекторный белок — цитотоксин-ассоциированный геном A (CagA) [7]. На основании наличия или отсутствия гена cagA в своем бактериальном геноме H. pylori можно разделить на CagA-позитивные и CagA-негативные штаммы. Штаммы H. pylori, несущие ген cagA, вызывают нарушения регуляции гомеостаза в эпителиальных клетках желудка, влияя на пролиферацию клеток, их апоптоз, воспаление, что провоцирует канцерогенез. Благодаря этой стимуляции факторов канцерогенеза CagA был назван первым бактериальным онкопротеином, который выступает наиболее важным и изученным механизмом вирулентности. Бактерия вводит CagA непосредственно в эпителиальные клетки, выстилающие слизистую оболочку желудка, используя шприцеподобную структуру, называемую системой секреции типа IV (T4SS) [11]. T4SS представляет собой разнообразный класс молекулярных агентов, которые обеспечивают межбактериальный перенос ДНК посредством конъюгации, а также доставку эффекторных белков в клетки хозяина [11].

Инъецированный CagA известен вариабельностью в С-концевой области, которая содержит Glu-Pro-Ile-Tyr-Ala (EPIYA) профили, включающие фосфорилирование тирозина, что позволяет ему взаимодействовать с набором клеточных белков-мишеней. Фосфорилированный CagA вызывает дисрегуляцию структуры и целостности эпителия через передачу сигналов клеткам хозяина, связываясь со многими SH2-содержащими белками (SHP2, Grb2, Csk и Crk-L) [12]. Он ингибирует пути взаимодействия с киназой, регулирующей сродство к микротрубочкам (MARK2) через С-конец, а также с белком гена c-Met, участвующим в передаче сигнала, чрезвычайно высокая интенсивность которого отмечается в клетках эпителиального происхождения [13]. С-Met также известен как рецептор фактора роста гепатоцитов, который способствует морфогенезу тканей, заживлению ран и гомеостазу организма. Однако мутации в гене c-Met, приводящие к его сверхэкспрессии, вовлечены в метастазирование рака на поздней стадии и определяют неблагоприятный прогноз [14]. Важно отметить, что CagA, лишенный EPIYA-мотивов, не фосфорилируется и запускает активатор транскрипции белков (STAT3), который индуцирует связывание SHP-2 [15]. Активность активатора STAT3 приводит к увеличению клеточной миграции, тогда как активация MAPK2 сопровождается ингибированием роста клеток с последующими морфологическими изменениями.

В настоящее время известно, что CagA активирует клеточный проапоптотический белок ASPP2 [16], который связывается с опухолевым супрессором p53. В клетках, колонизированных H. pylori, CagA ингибирует функцию супрессора опухолей апоптоз-стимулирующего белка p53, что приводит к усилению деградации p53 и задерживает процесс апоптоза клеток хозяина, подавляя свою деятельность ASPP2-зависимым образом [16]. Помимо этого устойчивая активация NF-κB в эпителиальных клетках желудка, инфицированных H. pylori CagA-положительным штаммом, индуцирует аберрантную экспрессию цитидин-деаминазы (AID), фермента, редактирующего ДНК. Последний вызывает соматическую гипермутацию в вариабельных областях иммуноглобулина в B-клетках. Эктопически выраженный AID усиливает накопление мутаций в гене p53 [17], в результате чего ген p53 теряет свою регуляторную функцию, что приводит к потере контроля за нормальным протеканием клеточного цикла, нарушению молекулярной программы ДНК, генетической нестабильности и полиплоидии, ведущим к злокачественной пролиферации клеток. Важно отметить, что присутствие CagA обычно совпадает с наличием других факторов вирулентности, включая VacA, BabA и OipA [18].

Еще одним из основных факторов вирулентности H. pylori является вакуолизирующий цитотоксин A (VacA) [7]. VacA кодируется геном vacA и присутствует во всех штаммах H. pylori, однако только 50% его штаммов демонстрируют цитотоксическую активность. VacA помогает H. pylori колонизировать желудок, индуцирует вакуолизацию в эпителиальных клетках и участвует в разрушении целостности эпителия и гибели клеток [7]. Белок VacA может вызывать запрограммированную смерть клетки независимо от вакуолизации, поскольку он активирует высвобождение цитохрома C из митохондрий через проапоптотические белки Bax и Bak. В результате запускается процесс апоптоза путем активации рецептора Fas/CD95 через каспазу 3 и разрушение митохондриальной мембраны, которая изменяет клеточный цикл, нарушая клеточную концентрацию аденозинтрифосфата (АТФ) [19] и тем самым способствуя развитию онкопроцесса. Также VacA может вызывать острые воспалительные реакции, индуцируя высвобождение IL-8.

Воспалительный белок A наружной мембраны H. pylori, или OipA, является уникальным белком, принадлежащим к семейству белка наружной мембраны (OMP) и кодируется геном oipA. Штаммы H. pylori, экспрессирующие функциональный OipA, участвуют в прикреплении бактерий к эпителиальным клеткам желудка и последующей колонизации [7]. OipA связан с повреждением слизистой оболочки через индукцию интерлейкина IL-8 [20], формированием язв двенадцатиперстной кишки и развитием рака желудка. Предполагается, что существование OipA вместе с CagA способствует пролиферации и нарушению нормальной клеточной целостности, связанной с передачей сигналов β-catenin [18]. Более того, OipA снижает экспрессию IL-10 и созревание дендритных клеток, способствуя развитию хронической инфекции H. pylori.

H. pylori кодирует два вариабельно выраженных адгезина, связывающих сиаловую кислоту, BabA и SabA [21, 22]. Адгезины взаимодействуют с клеточными рецепторами, препятствуя вытеснению бактерии из желудка, его перистальтике и опорожнению. BabA связывается с антигеном группы крови Льюиса b ABO (Le-b) и определяется в эритроцитах и некоторых эпителиальных клетках. Le-b, ассоциированный с BabA, способствует образованию двухцепочечных разрывов ДНК в клеточных линиях хозяина и может способствовать мутациям генов, ассоциированных с раком.

SabA является адгезином, связывающим сиаловую кислоту, который распознает антигены сиалил-Льюиса A sLe-x и sLe-a. Сиалированные антигены Льюиса более распространены в воспаленной или опухолевой ткани желудка, что подтверждает участие SabA в канцерогенезе [21]. Комбинация SabA с другими факторами вирулентности, такими как OipA и BabA, дает лучшую прогностическую модель, с помощью которой можно отличить больных раком желудка от пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и здоровыми [23].

Проведенные исследования продемонстрировали связь между экспрессией белка теплового шока 60 (HSP60) H. pylori и его адгезией к клеткам желудочной карциномы человека (MKN45) [24]. HSP60 может играть важную роль в регуляции воспаления, поскольку он идентифицирован как один из потенциальных иммуногенов бактерии, который индуцирует IL-1α, IL-8, IL-10, интерферон γ (IFN-γ), TNF-α, трансформирующий фактор роста β1 (TGF-β), GRO и RANTES, а также способен дополнительно усиливать опосредованную NF-κB через толл-подобный рецептор 2 (TLR2) и митоген-активируемый протеинкиназный путь и тем самым индуцировать моноциты человека для секреции IL-8 [25].

H. pylori и рак ротоглотки

В ряде исследованиях было доказано присутствие H. pylori в ротовой полости, слюне и миндалинах, которые играют роль в качестве потенциального резервуара для H. pylori [26, 27]. Ротоглотку можно рассматривать как важное звено патогенеза H. pylori-ассоциированного гастрита, поскольку ее колонизация может спровоцировать рецидив желудочной инфекции после проведенного лечения [28]. В связи с этим в комплексную эрадикационную терапию необходимо включать лечение, направленное на удаление H. pylori из полости рта. Интересен тот факт, что штаммы ротоглоточной H. pylori могут отличаться от желудочных [26].

H. pylori может колонизировать ротоглоточную лимфоидную ткань [29] и приводить к разрушению слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта [30]. Помимо этого инфекция влияет на микробиоту полости рта человека [31], а также индуцирует выработку цитокинов и регуляторных молекул в слизистой оболочке ротоглотки и в слизистой оболочке желудка, которые способствуют прогрессированию заболеваний и играют определенную роль в канцерогенезе этого отдела ЖКТ [32].

Многие ученые обнаружили связь между хроническим тонзиллитом, ларингофарингеальным рефлюксом, афтозным стоматитом, парадонтозом, периодонтитом и воспалением пульпы с инфекцией H. pylori в ротоглотке [27, 29, 33—36]. В результате формирования хронического воспаления с иммунным компонентом происходит запуск неопластических процессов, ведущих к развитию злокачественных новообразований в ротоглотке и полости рта [27, 29]. Таким образом, необходимо дальнейшее изучение как местного, так и системного влияния H. pylori, обитающей в ротоглотке, поскольку оно может быть недооценено.

H. pylori и рак пищевода

До сих пор остается открытым вопрос о влиянии H. pylori на возникновение рака пищевода. Инфекция провоцирует атрофию тела желудка и потерю париетальных клеток, что приводит к снижению риска развития рефлюкс-эзафагита, пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. Однако атрофия слизистой оболочки желудка и инфицирование CagA-позитивными штаммами H. pylori могут увеличить риск развития плоскоклеточного рака пищевода (ПРП) [37]. Так, S. Bahmanyar и соавт. [38] установили, что у пациентов с язвенной болезнью желудка риск развития ПРП повышается на 80%. Колонизация пищевода H. pylori увеличивает тяжесть воспаления, поскольку бактерия индуцирует экспрессию NF-κB и циклооксигеназы 2 (COX-2) в эпителиальных клетках, стимулирует воспалительный процесс и онкогенез особенно в нижней трети пищевода [39]. Помимо атрофии, в развитие ПРП вносит вклад гипохлоргидрия. Изменения в микробиоте кишечника, вызванные гипохлоргидрией, могут стимулировать усиление реакций N-нитрозирования, оказывая канцерогенное воздействие на слизистую оболочку пищевода [40].

H. pylori и рак гепатобилиарной системы

После выделения H. pylori из образцов печени, желчных протоков и желчного пузыря исследователи начали активно обсуждать вклад бактерии в развитие онкологических заболеваний гепатобилиарной системы. H. pylori-инфекция положительно коррелирует с желчнокаменной болезнью и холециститом [41], а также связана с развитием неалкогольной болезни печени, фиброза и цирроза. H. pylori в слизистой оболочке желчного пузыря ассоциирована с предраковыми повреждениями желчного пузыря, включая метаплазию и аденомиоматоз, способна индуцировать возникновение хронического гепатита, гепатоцелюлярной карциномы (ГЦК) и холангиокарциномы (ХКЦ). Так, H. pylori обнаружили в образцах печени у пациентов с первичным склерозирующим холангитом, первичным билиарным циррозом и ГЦК [42, 43]. В метаанализе, включающем 10 исследований, выявлена ассоциация между инфицированием H. pylori и ХКЦ [44]. Кроме того, описана связь между комбинацией H. pylori и вирусом гепатита B (HBV) или H. pylori и вирусом гепатита C (HCV) и развитием ГЦК [45, 46]. Механизм колонизации гепатобилиарной системы до конца не изучен. Одним из возможных путей перемещения бактерий из желудка в кровь является путь через портальную систему, особенно на поздних стадиях хронического заболевания печени, когда возникает портальная гипертензия [47]. Кроме того, бактерии могут достигать печени через циркулирующие фагоциты и макрофаги или при помощи ретроградного переноса из двенадцатиперстной кишки [48].

H. pylori может вызывать выработку провоспалительных хемокинов и цитокинов и TGF-β1, которые способствуют развитию рака печени вследствие повреждения ДНК, стимуляции роста, ангиогенеза и инвазии в ткани хозяина [49]. Способность бактерии к адгезии и проникновению в гепатоциты, помогает ей избегать взаимодействия с иммунной системой хозяина, оставаясь в печени, что приводит к морфологическим и физиологическим изменениям в гепатоцитах [49]. В дополнение к вышеперечисленным механизмам, в развитии неопластических процессов печени активно принимают участие факторы вирулентности H. pylori. Так, в образцах печени с ГЦК были обнаружены гены vacA и cagA [50]. Количество интернализованной H. pylori зависит от cag PAI, VacA, OipA или BabA. Интернализация H. pylori ингибируется антителами к β1-интегриновым рецепторам, генистеину и цитохалазину D [49]. Кроме того, W. Boonyanugomol и соавт. [51] установили, что остров патогенности cag PAI способен стимулировать интернализацию H. pylori в клетках ХКЦ со значительно сниженными уровнями активации NF-kB и продукции IL-8 теми же клетками.

H. pylori и рак поджелудочной железы

В литературе обсуждается потенциальная роль H. pylori при раке поджелудочной железы (экзокринная карцинома поджелудочной железы или аденокарцинома протоков поджелудочной железы). Эта инфекция играет определенную роль в патогенезе острого панкреатита [52], усиливает тяжесть панкреатита, вызванного ишемией, увеличивает выработку провоспалительного интерлейкина IL-1ß и усугубляет нарушения в микроциркуляторной системе ткани поджелудочной железы при остром панкреатите [52]. Hsps, в частности Hsp-60 или Hsp-70, H. pylori могут выполнять функцию основных антиген-мишеней, вызывающую аутореактивность микроорганизма. H. pylori принимает участие в активации аутоиммунных процессов с формированием фиброзных изменений на фоне хронического воспаления, сопровождающегося аберрациями апоптоза Т‐клеток, которые способствуют разрушению гепатобилиарной или внепеченочной ткани, что может выступать стимулирующим фактором канцерогенеза.

H. pylori, особенно CagA-положительные штаммы, является одним из факторов риска развития рака поджелудочной железы. Предполагается, что некоторые агрессивные факторы, продуцируемые бактерией, такие как аммиак, липополисахариды, воспалительные цитокины, NF-kB, белок-активатор-1 и IL-8, могут вызывать повреждение поджелудочной железы [53]. Эти воспалительно-деструктивные изменения, связанные с активацией лейкоцитов, инициируют клинический исход заболевания поджелудочной железы. Другие возможные механизмы, ассоциированные с H. pylori и раком поджелудочной железы, включают повышенную секрецию гастрина и соматостатина [54], усиленный синтез ДНК, повышенное образование N-нитрозосодержащих компонентов (вследствие избыточного роста бактерий) и хроническое воспаление [55].

H. pylori и колоректальный рак

Достаточно большое количество исследований подтверждает ассоциацию между инфицированием H. pylori и развитием онкологического процесса в толстой кишке. Так, в 2019 г. F. Yang и соавт. [56] провели метаанализ, в который было включено 27 исследований (в общей сложности 14 357 наблюдений). В итоге было установлено, что инфекция H. pylori была связана с повышенным риском развития колоректального рака: отношение шансов 1,27 с 95% доверительным интервалом 1,17—1,37 (p<0,001) (χ²=45,5%; p=0,006). В другом крупномасштабном исследовании, включающем 3753 пациентов, была подтверждена связь между H. pylori и неоплазией толстого кишечника [57]. Известно несколько патогенетических механизмов, которые могут оказывать влияние на развитие злокачественных новообразований в толстой кишке. Фактор вирулентности — ген cagA — вызывает усиление воспалительной реакции, активируя продукцию цитокинов, в частности, IL-8, который является фактором роста колоректального рака. У пациентов, инфицированных CagA-позитивным типом H. pylori, отмечается гипергастринемия, влияющая на развитие атрофии слизистой оболочки ободочной и прямой кишки и на последующее развитие мутагенеза и колоректальной неоплазии [54]. Также фактор вирулентности — VacA — коррелирует с повышением частоты развития колоректального рака [58]. Связь VacA с риском колоректального рака может быть обусловлена повышенной продукцией гастрина, других пептидных гормонов, которые индуцируют секрецию желудочной кислоты и стимулируют экспрессию белка COX-2 [59]. Интересен тот факт, что вследствие снижения секреции желудочной кислоты, которое происходит в результате развития атрофического гастрита, связанного с H. pylori, возникают изменения микробиоты кишечника, что также может оказывать влияние на развитие рака толстого кишечника [60].

Заключение

Таким образом, H. pylori обладает достаточно большим набором уникальных факторов вирулентности, при помощи которых бактерия обитает в агрессивной кислотной среде, проникает в слизистую оболочку желудка и крепко укрепляется в ней. При этом механизмы приспособления H. pylori обладают злокачественным потенциалом по отношению к органам пищеварительной системы. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение патогенетических механизмов, посредством которых бактерия влияет на развитие канцерогенеза и способствующие разработке превентивных мер и своевременному диагностическому поиску злокачественных заболеваний пищеварительной системы.

Участие авторов: идея статьи, написание текста — А.А. Свистунов, М.А. Осадчук; редактирование — Е.Д. Миронова, Е.С. Огибенина.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.