Введение
В первой части настоящего обзора был освещен существующий круговорот оксида азота (NO) и его стабильных метаболитов — ионов нитрата и нитрита (NOx) в организме человека, особенности синтеза и функций NO, а также история его открытия. Во второй части рассматриваются функции NO при различной патологии, а также регуляторные и прогностические свойства NOx в отношении риска сердечно-сосудистой смерти.
Оксид азота при патологии
Механизмы инактивации NO
Путь синтеза NO из L-Arg высококоординирован, в связи с чем любые нарушения в его регуляции отражаются на продукции этого вещества. Такое состояние, как эндотелиальная дисфункция в сочетании с сердечно-сосудистыми факторами риска — гиперхолестеринемией, гипертонией, диабетом, хроническим курением, а также сердечно-сосудистые заболевания, например сердечная недостаточность, связаны с продукцией активных форм кислорода (АФК) — супероксид-ионом и другими кислородсодержащими радикалами [1]. АФК инактивируют NO и таким образом снижают биодоступность этого медиатора. Хотя механизм развития эндотелиальной дисфункции может быть многофакторным, накоплено большое количество аргументов в пользу того, что повышенная продукция АФК вносит существенный вклад в развитие этого состояния. Особый интерес приобретают исследования, сфокусированные на роли ферментов, продуцирующих супероксид-ион (O2−), среди которых ксантиноксидаза, сосудистая НАДФНоксидаза, митохондриальные ферменты и eNOS (при условии разобщения субъединиц фермента, когда вместо синтеза NO происходит синтез АФК). Основным поставщиком O2− является митохондриальная дыхательная цепь. Во время аэробного метаболизма оксидоредуктазная энергия электронного транспорта преобразуется в энергию высокоэнергетических связей АТФ. Молекула кислорода служит финальным акцептором электронов в цитохром-с-оксидазном комплексе (комплекс IV) терминального компонента дыхательной цепи. Однако даже в нормальных физиологических условиях от 1 до 4% молекул кислорода превращаются не в молекулы воды, а в O2−. Основными участниками этого процесса являются комплекс I (НАДН (восстановленный никотинамидадениндинуклеотид)-коэнзим-Q-редуктаза) и комплекс III (убихинол-цитохром-с-редуктаза). Выброс O2−.в определенной степени способствует повышению проницаемости слоя сосудистого эндотелия. Митохондриальная продукция O2− может быть стимулирована метаболическими нарушениями или состоянием ишемии-реперфузии [2].
Недостаточность NO, состояние ишемии-реперфузии
Состояние ишемии-реперфузии — это одно из наиболее рискованных клинических осложнений, которое может развиться при проведении эндоваскулярного вмешательства и сопровождаться геморрагическим шоком, активным выбросом эндотоксина. Нарушения при ишемии-реперфузии характеризуются неадекватным воспалительным ответом и затрагивают микроциркуляцию, митохондрии, выброс АФК и окисление активных центров белков, изменяющее их биологические функции. Все эти события приводят к серьезным тканевым повреждениям и гибели клеток [3]. Вследствие сосудистого спазма или обструкции склерозированного сосуда, вызывающих ишемию, запасы энергии в виде АТФ истощаются, так же как и сокращается возможность пополнять расход энергии за счет синтеза новых молекул АТФ. Положение должна была бы поправить реперфузия, при которой ткани получают доступ к кислороду, необходимому для их выживания. Однако реперфузия часто приводит к обострению нарушений и гибели клеток. Это связно с тем, что стремительный приток кислорода вызывает окислительный стресс, сопровождающийся синтезом кислородсодержащих свободных радикалов, которые, взаимодействуя с белками и липидами внутри клеток, нарушают их функции и вызывают клеточную гибель [4]. Последствиями ишемии-реперфузии могут стать инсульт, сердечный приступ и другие острые события, причем некротические повреждения сердца и головного мозга у пациентов с острым инфарктом миокарда или инсультом могут быть вызваны не только ишемией, но и реперфузией тканей [5]. Миокард и головной мозг способны пережить короткие периоды ишемии за счет активации адаптационных механизмов, призванных поддержать необходимый энергетический баланс, чтобы препятствовать некротическому повреждению тканей. Эти адаптационные механизмы связаны с переключением метаболизма на анаэробный гликолиз, когда глюкоза превращается в лактат, и на утилизацию жирных кислот, что приводит к повышению потребления глюкозы и снижению сократимости гладких мышц. При длительной ишемии в миокарде развивается серьезный дефицит АТФ, приводящий к некрозу, который парадоксальным образом усиливается при реперфузии. В этом контексте NO является ключевой молекулой, способной лимитировать повреждения тканей в ходе ишемии-реперфузии [6, 7]. В нормальных условиях NO служит защитой от повреждений, вызываемых ишемией-реперфузией. Существенным инициирующим фактором в патофизиологии ишемии-реперфузии является смещение равновесного состояния в синтезе NO к продукции АФК, что подтверждает гипотезу о том, что дисбаланс окислительно-восстановительных процессов провоцирует в постишемизированных тканях формирование микроокружения, стимулирующего окислительный стресс. Продукция провоспалительных медиаторов повреждает ткани напрямую, так же, как, например, индукция хемокинов и экспрессия адгезивных молекул, с последующей инфильтрацией лейкоцитов в постишемизированные ткани, что, в конечном счете, приумножает повреждение за счет нарастания воспаления. Во время ишемии организм не имеет возможности продуцировать NO с помощью NO-синтазы (NOS), поскольку для его синтеза ферменту в качестве субстрата необходим кислород в достаточных количествах и другие субстраты и кофакторы. В связи с этим в контексте ишемии-реперфузии ярко прорисовывается роль нитрит-иона (NO2−).
Роль нитрит/нитрат-ионов при патологии
Представляется ясным, что нитрит способен индуцировать вазодилатацию in vitro и in vivo практически в физиологических концентрациях, а также оказывать терапевтический эффект в основном в условиях моделированной ишемии-реперфузии. В условиях ишемии, при низком содержании кислорода и низких значениях pH включается резервный путь синтеза NO из нитрита, вследствие чего NO2− может быть важным цитопротекторным резервуаром для синтеза NO во время гипоксии. Действительно, в исследованиях с моделированной ишемией-реперфузией на животных было показано, что нитрит в физиологических концентрациях регулирует цитопротекцию [8]. На модели ишемии-реперфузии изолированного сердца отмечали сокращение зоны повреждения миокарда при перфузии микромолярным раствором нитрита, связывая защитные свойства нитрита с его восстановлением в NO [9, 10]. В моделях ишемии-реперфузии печени у мышей с инфарктом миокарда нитрит дозозависимо модулировал цитопротекцию, масштаб которой оценивали по снижению уровня печеночных ферментов и сокращению пораженного инфарктом участка миокарда. В этих экспериментах нитрит модулировал цитопротекцию за счет преобразования в биоактивный NO, активирующий растворимую гуанилатциклазу (рГц), сообразно обычному механизму. Этот эффект был подтвержден тем, что ловушки NO PTIO (2-Phenyl-4,4,5,5-tetramethylimidazoline-1-oxyl 3-oxide)и также ингибиторы рГц QDQ (1 H-[1, 2, 4] oxadiazolo-[4, 3-a] quinoxalin-1) тормозили этот процесс [5]. Таким образом, результаты исследований в моделях на животных с ишемией-реперфузией сердца, печени, мозга и почек указывают на то, что NO2− обладает цитопротективной функцией в условиях гипоксии. Результаты исследования S. Shiva и соавт. [10] показали, что однократная доза нитрита (48 мМ), введенная за 24 ч до ишемического эпизода, защищает мышь с моделированной ишемией-реперфузией. F. Gonzalez и соавт. [11] описали модель коронарной окклюзии на собаках, в которой миокард ишемизировали в течение 2 ч перед реперфузией. В этой модели существенное сокращение зоны инфаркта наблюдалось в тех случаях, когда нитрит вводили за 1 ч или за 5 мин до реперфузии. Добавка нитрита в рацион питания также снижала зону повреждения в результате миокардиальной ишемии-реперфузии в моделях на мышах [12]. Нитрит модулирует цитопротекцию у человека: показано, что при потреблении свекольного сока наблюдается двукратное повышение концентрации нитрата в плазме, которое нормализует эндотелиальную функцию после острого ишемического эпизода, стимулированного ишемией-реперфузией в области предплечья [13]. Большинство исследований, которые подтверждают нитритзависимую цитопротекцию, продемонстрировали, что этот эффект зависит от восстановления нитрита в NO, поскольку подавляется PTIO [5].
В ишемизированных тканях в условиях снижения кислотности среды колебания pH могут влиять на регенерацию NO, поскольку от этого зависит активность нитритредуктаз. Участие ферментов в восстановлении NO из нитрита подтверждено в экспериментах: T. Rassaf и соавт. [14] установили, что при моделированном инфаркте миокарда in vivo у мышей с выключенным геном миоглобина продукция NO из нитрита не защищает зону поражения [14]. Эти результаты подтверждают вывод о том, что миоглобин обладает свойствами нитритредуктазы в период ишемии [14—16]. Скорее всего, активность редуктаз тканеспецифична и, возможно, эти ферменты способны синергично генерировать NO при ишемии из NO2−. В кардиомиоцитах нитрит, восстановленный до NO миоглобином, способен ингибировать дыхательную цепь за счет связывания с комплексом IV дыхательной цепи [17]. Предполагают, что этот процесс вносит вклад в феномен, известный под названием «гибернированное сердце», т.е. энергетическое состояние, при котором в условиях ишемии процессы жизнеобеспечения в сердце снижаются с целью сохранения энергии [16, 17].
Показано, что NO, образующийся из экзогенных источников, эффективно подавляет репликацию вируса SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) за счет ингибирования одной-двух цистеиновых протеаз, кодируемых геном SARS-CoV-2 ORF1a, и снижения пальмитилирования S-белка. Несмотря на то что механизмы действия NO при инфицировании SARS-CoV-2 пока до конца не изучены, исследователи тем не менее рекомендуют NO в качестве дополнительного эффективного средства лечения COVID-19 [18].
NOx и онкологический риск
На сегодняшний день актуальна гипотеза о рисках онкологических заболеваний, связанных с высокими концентрациями нитратов в продуктах питания и питьевой воде. Опасения связаны со способностью нитратов превращаться в организме в нитриты, потенциально опасные с точки зрения образования нитрозаминов [19, 20]. Как сказано выше, нитрозамины образуются в кислой среде желудка человека, где различные поглощенные питательные вещества перемешиваются и реагируют друг с другом. Потенциальная способность нитрита образовывать нитрозамины послужила толчком к многочисленным исследованиям канцерогенной активности NOx в экзогенных источниках (воды или продуктов питания), потребление которых, в свою очередь, влияет на концентрацию циркулирующих NOx. Единой точки зрения и прямых доказательств того, что нитрит- или нитрат-ионы являются канцерогенами, до настоящего времени не выработано. Согласно рекомендациям FDA, норма потребления красного мяса как источника NOx составляет 500 г в неделю на человека, в то время как обработанное мясо, копчености и прочие мясные деликатесы, особенно богатые нитритом, где он используется как консервант, вообще не рекомендованы к потреблению [21]. Разграничение источников поступления экзогенного нитрита и нитрата на «полезные» (овощи и фрукты, богатые антиоксидантами, флавоноидами и клетчаткой) и «вредные» (мясные деликатесы и копчености) вызывает сомнения у многих ученых, которые склонны видеть в этих разграничениях иные аспекты, скорее связанные с коммерческими войнами. Исследователи полагают, что едва ли организм может различить экзогенно поступивший нитрат по его источнику. NO — основной регулятор артериального давления и сосудистого гомеостаза, поэтому потребление с продуктами питания нитратов и нитритов как резервного источника NO может оказывать благотворное влияние в первую очередь на состояние сердечно-сосудистой системы. На сегодняшний день имеются экспериментально полученные доказательства благотворных эффектов определенных продуктов питания при онкологических и сердечно-сосудистых заболеваниях [22]. Была сформулирована гипотеза о том, что именно неорганический нитрат-ион (NO3−), содержащийся в широком спектре продуктов, служит физиологическим субстратом для восстановления NO2− с последующей регенерацией NO, обеспечивает вазодилатацию со снижением артериального давления и поддержание сосудистого тонуса [23]. Парадигма о поддержании биодоступности NO путем экономически выгодной низкозатратной коррекцией рациона питания открывает перспективы в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, при этом, по нашим данным, взаимосвязь между концентрацией NOx в сыворотке крови и онкологическими заболеваниями не выявлена [24]. Утверждения о канцерогенности нитратов и нитритов, поступающих в организм с продуктами питания, кажутся сомнительными, если принять во внимание данные многочисленных исследований, указывающие на явные преимущества средиземноморского типа питания, отличающегося обилием овощей, среди которых значительную долю занимают богатые нитратом зеленые листовые салаты [25, 26]. Тем не менее вопрос о потенциальном вреде или пользе потребления экзогенного NOx для здоровья остается предметом для дискуссий.
Регуляторные функции нитрита
На сегодняшний день роль нитрита как сигнальной молекулы является предметом интенсивных исследований, проливших свет на многие функции этого вещества. Нитрит способен регулировать биологические процессы за счет взаимодействия с ключевыми ферментами и белками, в том числе белками теплового шока p70 и гемоксигеназой-1. Кроме того, известно, что нитрит влияет на посттрансляционные модификации белков путем нитрозилирования металлосодержащих активных центров или тиоловых групп. Некоторые из этих модификаций, таких как нитрозилирование гема и S-нитрозилирование тиолов, ассоциированы с цитопротекторной функцией [19].
По данным ряда авторов, митохондрии являются внутриклеточными мишенями воздействия нитрита. Это важно с той точки зрения, что митохондриальная дисфункция лежит в основе прогрессии ишемии-реперфузии. При реперфузии нитрит способен регулировать выброс провоцирующих гибель клеток АФК в митохондриях [27, 28]. Нитрит способен ингибировать митохондриальный комплекс I путем S-нитрования ключевых тиоловых групп. При этом поступление электронов в цепь электронного транспорта дыхательной цепи снижается, как и образование свободных радикалов, что, соответственно, предотвращает окисление белков, повреждение липидов и гибель клеток. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом испытании было показано, что нитрат натрия в определенной степени повышает переносимость физической нагрузи у пациентов со стенокардией, находившихся на стандартной медикаментозной терапии [29].
Таким образом, нитрит является потенциальным цитопротектором в условиях ишемии-реперфузии. Несмотря на то что многие аспекты, связанные с физиологией нитрита, пока не изучены, эта молекула, очевидно, является важным регулятором биологических процессов в человеческом организме.
Нитрат — доминирующий стабильный метаболит NO-циркуляции
NO3− — доминирующий стабильный метаболит NO, циркулирующий в концентрациях, в 1000 раз превышающих концентрацию нитрита. Основной известный на сегодняшний день путь метаболизма NO в организме человека состоит в его окислении до нитрита и нитрата. В цельной крови NO и нитрит быстро окисляются до нитрата. В то время как период полужизни нитрита NO2 в крови человека составляет около 110 с, период полужизни NO3− в циркуляторном русле составляет 5—8 ч [30]. Нитрат может служить субстратом для системной генерации NO [27], хотя ранее считалось, что нитрат является биологически инертным соединением. На сегодняшний день установлено, что нитрат является биологически активным соединением. Так, после трехдневного приема нитрата у здоровых волонтеров наблюдали снижение артериального давления, поскольку, как было показано, нитрат, поступающий с продуктами питания, при субмаксимальной физической нагрузке снижает потребление кислорода организмом [29]. Продукты, богатые нитратом, такие как свекольный сок, способствуют снижению артериального давления. Было убедительно доказано, что именно нитрат, содержащийся в свекольном соке, имел физиологический эффект за счет восстановления в нитрит [13]. В этом же исследовании было показано, что нитратная нагрузка предотвращает эндотелиальную дисфункцию, вызванную пережатием области предплечья у человека, и существенно влияет на агрегацию тромбоцитов (ex vivo) в ответ на введение коллагена и АДФ.
Прогностическая роль повышенных концентраций суммарного нитрата (NOx) в организме человека
NOx — интегральный метаболический параметр, механистически связанный с рядом заболеваний. В результате проведенного первого в мире крупного эпидемиологического исследования (1876 пациентов; 49% мужчин; возраст 55 лет и старше) по выявлению взаимосвязи между циркулирующими NOx и риском сердечно-сосудистой смерти было обнаружено, что высокий уровень NOx за 3-летний период наблюдения был ассоциирован более чем с двукратным повышением риска сердечно-сосудистой смерти с поправками на возраст, пол, уровень маркеров воспаления и другие факторы риска, по сравнению с риском сердечно-сосудистой смерти при низкой концентрации NOx [31]. Полученные данные были подтверждены при 8-летнем наблюдении за той же когортой, в результате которого было выявлено, что для мужчин высокая концентрация NOx в организме является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смерти и смерти от всех причин (рисунок на цв. вклейке) [32].
Кривые выживаемости Каплана―Мейера за 8-летний период наблюдения (мужчины).
а ― зависимость риска общей смерти от концентрации NOx; б ― зависимость риска сердечно-сосудистой смерти от концентрации NOx [32].
Аналогичные результаты по оценке предикторных свойств NOx были опубликованы R. Maas и соавт. [33]. Согласно данным авторов, NOx в высокой концентрации был ассоциирован с общей смертностью при более чем 20-летнем (медиана 17,3 года) периоде наблюдения за когортой потомков участников (2855 пациентов; 54% женщин; возраст 59 лет) Фрамингемского исследования (Framingham Offspring Study participants). Данные R. Maas и соавт. соответствуют более ранним выводам японских ученых, исследовавших немногочисленную возрастную когорту (127 пациентов; 48 мужчин и 79 женщин; 81±7,5 года; период наблюдения 2,8 года), о том, что высокий NOx — независимый фактор риска сердечно-сосудистой смерти [34, 35].
Причины того, что NOx в высоких концентрациях приобретает свойства независимого фактора риска сердечно-сосудистой смерти за краткосрочный период и смерти от всех причин за долгосрочный, возможно, заключаются в том, что способность человеческого организма контролировать продукцию NO является предпосылкой его здорового существования. Так, исследования когорты жителей Тибета, проживающих на высоте 4200 м над уровнем моря, проиллюстрировали динамику физиологического ответа человеческого организма на представляющие угрозу для здоровья изменения концентрации кислорода в окружающем атмосферном воздухе. В условиях высокогорья при низком атмосферном давлении в организме отмечалось не только снижение кислорода в циркуляторном русле, но и компенсация этого состояния количеством, длиной и диаметром кровеносных сосудов, регулирующих продукцию NO. Было обнаружено, что у жителей Тибета концентрация циркулирующих NOx была примерно в 10 раз выше, чем у жителей, населяющих равнинные территории [36]. Благодаря этому жители высокогорья могли избежать гипоксии и адаптироваться к снижению концентрации кислорода в атмосферном воздухе. У тех, кто был не способен адаптироваться и поддерживать продукцию NO на необходимом уровне, регистрировалось развитие различных заболеваний. Эти наблюдения легли в основу гипотезы о том, что жители высокогорья компенсируют гипоксию более высоким содержанием циркулирующих биоактивных метаболитов NO [36]. Эта теория подтверждается данными исследования, свидетельствующими о том, что метаболизм NO в крови здоровых добровольцев был связан с насыщением кислородом гемоглобина эритроцитов. Повышение физической нагрузки стимулирует выработку NO, что может объясняться возрастающей потребностью работающих тканей в кровоснабжении и, соответственно, в кислороде [29]. Версию об адаптационных свойствах организма подкрепляют следующие наблюдения: нитрит способен служить дополнительным пулом регенерации биоактивного NO и защищать кардиомиоциты от повреждения в момент ишемии-реперфузии. В ряде исследований было установлено, что NOx в высоких концентрациях может восстанавливать уровень NO при заболеваниях, связанных с недостаточной продукцией NO или его нарушенной биодоступностью [27, 37]. Таким образом, повышение циркулирующего NOx может являться результатом адаптационных процессов, компенсирующих патологическую недостачу биоактивного NO в организме.
Помимо адаптационных процессов, ассоциированных с повышением концентрации NOx, рост концентрации NOx может быть вызван окислительным стрессом, при котором активируется продукция индуцибельной NOS (iNOS) в тканях. Этот фермент способен к непрерывному синтезу NO вне зависимости от наличия кофакторов [38—41]. Так, повышение концентрации NOx может быть следствием атерогенеза, сопряженного с развитием окислительного стресса. Это отчасти подтверждается результатами исследования, которые показали, что высокий NOx ассоциирован с высоким уровнем маркера воспаления С-реактивного белка (>5 мг/л) [31]. Таким образом, повышенный уровень NOx, ассоциированный с дисбалансом внутри организма, может быть результатом активности iNOS, синтез которой стимулируется при воспалении. Негативную коннотацию повышенной концентрации NOx подкрепляют наблюдения взаимосвязи высоких концентраций NOx не только с риском сердечно-сосудистой и общей смерти, но и с увеличением числа хронических заболеваний по мере роста концентрации NOx. При изучении популяционной выборки возрастной группы 55 лет и старше было выявлено, что с ростом концентрации циркулирующих NOx происходит увеличение количества различных хронических неинфекционных заболеваний, таких как сахарный диабет 2-го типа, ишемическая болезнь сердца, глазные болезни (глаукома/катаракта) [24, 42]. При очень высоких концентрациях NOx наблюдалось достоверное увеличение доли пациентов с подагрой и ишемическим инсультом более чем в 2 раза [24, 43]. В отношении болезней системы кровообращения показано, что добавка в питательный рацион продуктов с высоким содержанием нитратов снижает артериальное давление, улучшает кровообращение головного мозга, поскольку, как говорилось ранее (часть I), нитрит может служить резервным пулом, обеспечивающим цитопротекцию в случае ишемии-реперфузии благодаря своей способности восстанавливаться в биодоступный NO за счет действия ряда ферментов. Нельзя исключить, что высокая концентрация NOx может быть связана с подключением описанных выше механизмов, обеспечивающих образование биоактивного NO из резервных источников, когда возникает его нехватка при патологии. Кроме того, механизмы запуска атеросклероза во многом связаны с прогрессированием окислительного стресса и активностью iNOS, что может также способствовать росту концентрации NOx [38—41]. На этот вывод наталкивают особенности патологий, процент которых повышается при высоких концентрациях NOx. Наблюдаемое повышение распространенности глаукомы/катаракты при высокой концентрации NOx [24, 42] может быть связано с окислительным стрессом и обусловлено синтезом iNOS. Это наблюдение согласуется с результатами проведенного нами исследовании слезной жидкости у пациентов с послеоперационными осложнениями цилиохориоидальной отслойки, у которых концентрация NOx в слезе после антиглаукоматозной операции была значительно выше, по сравнению с группой пациентов без осложнений, у которых концентрация NOx была низкой [42]. Интересно, что в группах с высокой долей лиц, страдающих ишемической болезнью сердца, глаукомой, подагрой, инсультом или тромбозом, обнаружено на 40% более низкое потребление алкоголя (p=0,03) [24]. Теоретически это может свидетельствовать в пользу употребления алкоголя в терапевтических дозах [25], хотя такой вывод и требует дополнительной проверки.
Заключение
Концентрация NOx в сыворотке крови человека представляет собой равнодействующую различных динамических процессов, складывающуюся из скорости экскреции ионов нитрита и нитрата, синтеза и окисления эндогенного NO, кинетических особенностей окислительно-восстановительных реакций с участием ионов нитрита и нитрата и экзогенного поступления нитрата/нитрита с продуктами питания и водой. Становится все более очевидным, что утрата организмом способности продуцировать или контролировать продукцию NO — ранний признак патологического процесса. Здоровый человеческий организм гибко реагирует на внутренние и внешние воздействия, модулируя количество продуцируемого NO в момент времени. Поддержание гомеостаза NO чрезвычайно важно для здоровья человека. Гомеостаз NO в организме поддерживается как эндогенно, за счет функционирования семейства NO-синтаз, так и экзогенно, за счет поступления нитрат- и нитрит-ионов с продуктами питания, причем доля нитрата, поступающего с пищей, существенно выше, чем нитрита. Превращение NO в нитрат и нитрит взаимообразно. Поэтому нитрит- и нитрат-ионы, до недавнего времени, считавшиеся инертными, рассматриваются в качестве биологически активных медиаторов как сами по себе, за счет способности модифицировать сигнальные белковые молекулы путем N- и S-нитрозилирования, так и за счет способности восстанавливаться до биодоступного NO. Показано, что высокий NOx может служить интегральным метаболическим параметром, который механистически ассоциирован с рядом хронических неинфекционных заболеваний и может служить краткосрочным прогностическим фактором риска сердечно-сосудистой смерти.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.