Введение
Известно, что эссенциальная артериальная гипертензия (АГ) является полиморбидным заболеванием, к факторам риска развития которой относятся как наследственная предрасположенность, так и нарушения липидного, минерального обмена, гормонального статуса [1—3]. В последние годы дефицит витамина D, оцениваемый по содержанию в крови 25-гидроксивитамина D (25(ОН)2D), стали выделять как новый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и смертности [2, 4, 5]. Рецепторы к витамину D в сердечно-сосудистой системе определяются на гладких мышцах сосудов, эндотелии и кардиомиоцитах, оказывая влияние на пролиферацию сосудов, минеральный обмен, сократительную деятельность миокарда, ингибируя выделение цитокинов из лимфоцитов, влияя на воспаление и метаболизм липидов [6—9]. Современные исследования подчеркивают важность увеличения плазменного уровня витамина D для уменьшения риска различных дислипидемий, ассоциированных с такими кардиоваскулярными заболеваниями, как АГ, инсульт, инфаркт миокарда [6, 10—14].
Известно, что воспаление играет важную роль в развитии атеросклероза. Одним из наиболее широкоизученных провоспалительных биомаркеров сердечно-сосудистого воспаления является C-реактивный протеин (СРП), концентрация которого у больных с ССЗ обратно пропорциональна уровню витамина D [15, 16]. Регулярное поддержание нормального уровня витамина D способствует двукратному уменьшению риска развития атеросклероза, что имеет важное значение в профилактике ССЗ.
Цель исследования — изучение особенностей показателей среднего систолического (САД) и диастолического артериального давления (САД), СРП и параметров липидного спектра крови у больных с АГ в зависимости от концентрации витамина D.
Материал и методы
Одномоментное клиническое исследование проводилось сотрудниками кафедры клинической фармакологии на базе кардиологического отделения терапевтической клиники Азербайджанского медицинского университета в период с сентября 2018 г. по январь 2020 г.
В исследование были включены 34 больных (средний возраст 48,7±1,1 года) с установленным ранее диагнозом АГ 1—2-й степени по классификации Европейского общества кардиологов и Европейского общества по гипертонии 2018 г. (2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension), которые в зависимости от уровня витамина D были разделены на 2 группы. В 1-ю группу вошли 19 больных (8 мужчин и 11 женщин) с низкими значениями уровня витамина D (0—30 нг/мл), а во 2-ю группу — 15 пациентов (6 мужчин и 9 женщин) с оптимальными значениями уровня витамина D (30—60 нг/мл) согласно клиническим рекомендациям Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых 2016 г. [17]. Пациенты не принимали холестеринснижающих препаратов и не находились на постоянной гипотензивной терапии. Контрольную группу сравнения составили 17 практически здоровых добровольцев (7 мужчин и 10 женщин; средний возраст 43,4±0,9 года) без АГ, с оптимальными значениями уровня витамина D (30—60 нг/мл).
Степень АГ определяли согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2018 г. На основании офисного 2-кратного измерения артериального давления (АД) рассчитывался средний показатель АД по формуле:
среднее САД и ДАД=1/3·САД+2/3·ДАД [18].
В формуле расчета среднего САД и ДАД учитывается, что 1/3 сердечного цикла приходится на фазу систолы, а 2/3 — на фазу диастолы.
Значения среднего САД и ДАД при пересчете рекомендованных Европейским обществом кардиологов степеней АГ в норме составляли от 70 до 110 мм рт.ст., при 1-й степени АГ — от 110 до 120 мм рт.ст., при 2-й степени АГ — от 120 до 133 мм рт.ст.
Содержание витамина D в организме пациентов с АГ и здоровых добровольцев определялось по уровню гидроксивитамина D (25(ОН)D) в плазме крови иммуноферментным методом. Количественное определение уровня C-реактивного протеина проводилось иммунотурбидиметрическим методом. Показатели липидного спектра крови изучали на основании анализа содержания общего холестерина (ОХС), липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП, ЛПОНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) иммуноферментным методом.
В исследование не включали пациентов с АГ 3-й степени, симптоматическими АГ, гипертоническими кризами, ишемической болезнью сердца (ИБС) III—IV функционального класса (ФК), хронической сердечной недостаточностью (ХСН) III—IV ФК, сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа, хронической почечной недостаточностью III—V стадии, тяжелой печеночной недостаточностью, заболеваниями щитовидной железы, надпочечников, онкологическими заболеваниями.
При статистической обработке результатов исследования использовали пакет прикладных программ Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Данные представлены в виде числа наблюдений (n), среднего значения признака (M), стандартного отклонения (SD). Ввиду асимметричности распределения проверка нулевой гипотезы проводилась с использованием непараметрического критерия U (Уилкоксона—Манна—Уитни). В качестве порогового уровня статистической значимости принималось значение p<0,05.
Результаты и обсуждение
Как известно, функции витамина D не ограничены только контролем кальций-фосфорного обмена. Он контролирует работу более 200 генов, регулируя клеточную пролиферацию, апоптоз, ангиогенез, дифференцировку клеток всего организма, влияя на деятельность сердечно-сосудистой, иммунной, репродуктивной систем, на углеводный, липидный обмен, на процессы воспаления. Наиболее важной функцией витамина D является его роль в регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), что обеспечивает контроль АД, электролитного и водного баланса [1, 2, 14, 19]. В связи с этим на первом этапе настоящего исследования был определен уровень витамина D в зависимости от степени показателя среднего САД и ДАД у больных с АГ по сравнению со здоровыми добровольцами из контрольной группы (рис. 1). Среди 34 больных, вошедших в исследование, 1-я степень АГ отмечалась у 16 (47,1%), 2-я степень — у 18 (52,9%) пациентов. Как видно из рис. 1, с увеличением степени САД и ДАД наблюдается значительное уменьшение уровня витамина D. Причем выраженная недостаточность витамина D (12,5 нг/мл) наблюдалась у больных со 2-й степенью АГ по сравнению с пациентами с 1-й степенью АГ и со здоровыми добровольцами (p<0,001). Кроме того, при 1-й степени АГ уровень витамина D оказался оптимальным (в среднем 36,2 нг/мл) и недостоверно отличался от результатов контрольной группы — лишь на 14,8% (p>0,05). Полученные в настоящем исследовании результаты согласуются с данными других авторов, которые также отмечают достоверное возрастание значения САД и ДАД у больных с АГ, ассоциированное с уменьшением уровня витамина D, что связывают с антирениновым действием этого витамина, оказывающего непосредственное регулирующее влияние на транскрипцию и производство ренина [2, 6]. Другими возможными механизмами гипотензивного действия витамина D являются ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток сосудов за счет уменьшения синтеза провоспалительных и увеличения производства противовоспалительных цитокинов, уменьшение интенсивности процессов коагуляции и атерогенеза [7—9, 15, 16].
Рис. 1. Изменения уровня витамина D в зависимости от степени артериальной гипертензии.
Предполагается, что воспаление сосудистой стенки, создающее условия для прогрессирования дисфункции эндотелия сосудов, часто наблюдающееся на фоне дефицита витамина D, может обусловливать роль гиповитаминоза D в развитии АГ. А эндотелий, как известно, является основным регулятором сосудистого гомеостаза, оказывая влияние на вазоконстрикцию и вазодилатацию, тромбообразование и фибринолиз, пролиферицию гладких мышц сосудов и воспаление. В результате повреждения эндотелия сосудов, в том числе вследствие недостаточности витамина D, может развиться эндотелиальная дисфункция, которая в конечном итоге служит основой для развития атеросклероза. Противовоспалительное действие витамина D связано с его влиянием на увеличение синтеза кардиопротективного противовоспалительного интерлейкина (ИЛ) 10 и подавление высвобождения провоспалительного фактора некроза опухоли α (ФНО-α). Кроме того, витамин D способствует уменьшению концентрации высокочувствительного СРП, который является на сегодняшний день самым широкоизученным биомаркером сердечно-сосудистого воспаления [15, 16].
В связи с этим на следующем этапе исследования был проведен анализ уровня СРП у больных с АГ 1—2-й степени в зависимости от уровня витамина D по сравнению со здоровыми добровольцами с оптимальными величинами этого витамина (рис. 2).
Рис. 2. Анализ уровня С-реактивного протеина в зависимости от уровня витамина D у больных с артериальной гипертензией по сравнению со здоровыми добровольцами.
Как видно из рис. 2, больные с АГ и с оптимальным уровнем витамина D (40,2 нг/мл), так же как и здоровые добровольцы с нормальными величинами витамина D (43,2 нг/мл), имеют допустимые значения уровня СРП — 1,7 и 2,5 мг/л соответственно. При снижении содержания витамина D у больных с АГ до 8,2 нг/мл наблюдается значительный и достоверный рост концентраций СРП — до 22,2 мг/л (p<0,001) по сравнению с группой контроля и с группой больных с АГ с оптимальным уровнем витамина D. Следовательно, можно предположить, что коррекция низкого уровня витамина D у обследованных больных может способствовать уменьшению концентрации СРП. Это создает предпосылки для проведения исследований, которые должны показать, что прием витамина D снижает уровень СРП, устраняя дисфункцию эндотелия и оказывая противовоспалительное действие.
Большинство исследований последних лет доказывают благоприятное влияние оптимального уровня витамина D на поддержание нормального баланса липидного спектра крови [7, 8, 20]. Проанализировав результаты 10 плацебо-контролируемых двойных слепых исследований, касающихся витамина D, R. Jorde и соавт. в 2011 г. показали положительную связь сывороточного витамина D с антиатерогенными ЛПВП и отрицательную — с атерогенными ЛПНП [7]. Корейские ученые в 2019 г. изучили взаимосвязь между уровнем витамина D и липидным профилем у 243 здоровых детей, не страдающих ожирением [8]. Обследованные были разделены на 2 группы: на группу с дефицитом витамина D (<20 нг/мл) и на группу с нормальным содержанием витамина D (>20 нг/мл). Группа с дефицитом витамина D показала более высокий уровень ТГ (90,27 ммоль против 74,74 ммоль). Исследователи пришли к выводу, что уровень витамина D, по-видимому, влияет на липидный профиль даже не страдающих ожирением детей. В другое исследование вошли больные с ранней диабетической нефропатией и с дефицитом витамина D, которые ежемесячно получали 50 000 МЕ витамина D внутримышечно в течение 6 мес. В результате терапии витамином D значительно снизились величины ДАД, ОХС, атерогенных ЛПНП [20].
Анализ уровня липидов плазмы крови у обследованных в настоящем исследовании больных с АГ в зависимости от уровня витамина D представлен в таблице. Необходимо отметить, что среди 19 больных 1-й группы — с низким уровнем витамина D (<30 нг/мл) 1-я степень АГ наблюдалась у 6 (31,6%), 2-я степень — у 13 (68,4%) пациентов. А среди 15 больных 2-й группы — с оптимальным уровнем витамина D (30—60 нг/мл) 1-я степень АГ прослеживалась у 10 (66,7%), 2-я степень — у 5 (33,3%) пациентов.
Таблица. Анализ липидного спектра крови у больных с артериальной гипертензией в зависимости от уровня витамина D
| Показатель | 1-я группа (n=19) | 2-я группа (n=15) | Контрольная группа (n=17) |
| больные с АГ с низким уровнем витамина D (0—30 нг/мл) | больные с АГ с оптимальным уровнем витамина D (30—60 нг/мл) | практически здоровые добровольцы с оптимальным уровнем витамина D (30—60 нг/мл) | |
| Витамин D, нг/мл | 8,2±0,4*** | 40,2±0,9### | 43,2±0,4 |
| ОХС, мг/дл | 213,4±7,6* | 175,4±6,6# | 171,5±4,1 |
| ЛПНП, мг/дл | 143,4±1,2** | 113,4±2,0# | 100,5±1,8 |
| ЛПОНП, мг/дл | 52,6±0,2*** | 26,2±0,1###, * | 22,3±1,1 |
| ЛПВП, мг/дл | 46,5±0,4* | 56,3±0,3 | 59,4±1,2 |
| ТГ, мг/дл | 167,0±4,1** | 112,9±2,2### | 110,1±1,0 |
Примечание. Степень достоверности различий по сравнению с 1-й группой: # — p<0,05; ## — p<0,01; ### — p<0,001. Степень достоверности различий по сравнению с контрольной группой: * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001.
Как видно из таблицы, у больных с АГ при низких значениях содержания витамина D в крови (<30 нг/мл) отмечаются более высокие концентрации атерогенных и низкие концентрации антиатерогенных липопротеидов по сравнению с пациентами с оптимальным уровнем витамина D и здоровыми добровольцами. Так, уровень атерогенных ЛПНП и ЛПОНП у больных 1-й группы был соответственно на 20,9% (p<0,05) и 50,2% (p<0,001) выше, чем у пациентов 2-й группы, и на 29,9% (p<0,01) и 57,6% (p<0,001) выше, чем в группе контроля. Кроме того, в 1-й группе были зарегистрированы более высокие концентрации ТГ — соответственно на 32,4% и 34,1% выше (p<0,01) по сравнению с больными с оптимальным уровнем витамина D и здоровыми добровольцами. В величинах уровня антиатерогенных ЛПВП существенной достоверной разницы между больными 1-й и 2-й групп не было обнаружено. Лишь у больных с низким уровнем витамина D значения ЛПВП были на 21,7% (p<0,05) ниже, чем в контрольной группе. В результате вышеописанных изменений уровень ОХС у пациентов с низким уровнем витамина D оказался достоверно выше, чем в других сравниваемых группах (p<0,05). Аналогичные данные получены в исследованиях других авторов, среди которых особое внимание привлекает проведенное в 2019 г. исследование по влиянию витамина D на показатели липидного спектра крови [9], в котором величины ЛПНП и ТГ при недостаточности витамина D были выше соответственно на 61,4% и 45,9%, а уровень ЛПВП был ниже на 27,0% по сравнению с пациентами с нормальными значениями витамина D. Авторы пришли к выводу, что дислипидемия может быть результатом недостаточности или дефицита витамина D. Другие авторы отмечают, что дефицит витамина D является независимым предиктором повышения уровня ТГ [21]. Исходя из полученных данных, можно предположить, что витамин D вносит свой вклад в поддержание антиатерогенного потенциала плазмы у больных с АГ за счет регулирования иммунной воспалительной реакции в интиме сосудов и ингибирования пролиферации гладкомышечных клеток сосудов.
Заключение
Таким образом, низкий уровень витамина D у больных с АГ ассоциируется с более высокой степенью АГ, усилением процессов воспаления в сосудистой стенке на фоне усиления атерогенеза.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — С.М. Гахраманова, В.А. Кязимова; сбор и обработка материала — В.А. Кязимова; статистическая обработка данных — В.А. Кязимова; написание текста — В.А. Кязимова, С.М. Гахраманова; редактирование — С.М. Гахраманова, А.Б. Бахшалиев.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.