Введение
Несмотря на внимание всего научного сообщества к проблеме атеросклероза, а также успехи в области лечения тяжелых форм ишемической болезни сердца (ИБС), включая хирургические методы, частота осложнений, смертность и инвалидизация от этих заболеваний трудоспособной части населения растут во всех развитых странах мира [1, 2]. К числу факторов, влияющих на течение ИБС, особенно ее тяжелых форм, таких как нестабильная стенокардия (НС), острый инфаркт миокарда (ОИМ), внезапная смерть, относятся и факторы, создающие коморбидный фон у больных [3, 4]. Нарушение углеводного обмена и атеросклероз рассматриваются как патогенетические звенья системного воспаления, а также оценивается их роль в генезе эндотелиальной дисфункции. Результаты последних исследований показывают прямую взаимозависимость этих показателей и системного воздействия адипокинов [5]. Избыточная масса тела и ожирение приводят к субклиническому системному воспалению, признаками которого являются клеточная инфильтрация, нарушение микроциркуляции, фиброз, секреторный дисбаланс адипокинов, абсолютное либо относительное повышение в плазме крови уровней неспецифических маркеров воспаления, таких как С-реактивный белок, фибриноген, моноциты. На сегодняшний день, по данным разных источников, известно около 600 представителей адипокинов [6]. Часть из них оказывают стимулирующее влияние на такие процессы, как ремоделирование, что способствует повышению риска сердечно-сосудистых осложнений при сердечной патологии. Такими гуморальными факторами являются уровни резистина, грелина, лептина, висфатина, фактора роста фибробластов 21 (FGF-21), а также позитивно действующих адипокинов (адипонектина, оментина, апелина) [7, 8].
Роль резистина как регулятора воспалительного ответа, в том числе на клетки эндотелия сосудов и в отношении экспрессии провоспалительных цитокинов (таких как TNF-α, интерлейкин (IL)-6, IL-12 и MCP-1), хорошо изучена. Имеются литературные данные, подтверждающие, что содержание резистина в сыворотке крови обнаруживает взаимосвязь с уровнями С-реактивного белка и TNF-α [9—12]. С-реактивный белок, будучи наиболее изученным белком острой фазы, является маркером воспаления и продуцируется гепатоцитами и адипоцитами [13, 14]. Установлены значения С-реактивного белка, влияющие на риск сердечно-сосудистых заболеваний. Все вышеизложенное свидетельствует о роли резистина и С-реактивного белка в процессах атеросклероза и дисфункции эндотелия.
Цель нашего исследования — изучение сочетанного влияния таких факторов, как резистин и С-реактивный белок, на возможность сосудистых осложнений в отдаленном периоде, что позволит оптимизировать традиционные подходы в области их профилактики.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 120 больных (101 мужчина и 19 женщин) с диагнозом острого коронарного синдрома (ОКС) с последующим стентированием. НС имели 68 пациентов, ОИМ — 52 пациента (с элевацией сегмента ST — почти 32%, сегментом ST на изолинии — более 11%, Q-инфарктом — более 35%, без формирования патологического зубца Q — 7,5% больных). Критерии включения (согласно протоколу исследования): пациенты с ОКС, чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) и стентированием инфаркт-зависимой и клинико-зависимой артерий. Больные, имеющие множественные поражения сосудистого русла при отсутствии возможности полной реваскуляризации в исследование не включались. Также не анализировали больных с сопутствующими заболеваниями (такими как хроническая болезнь почек, печени, тяжелые проявления мальабсорбции, злокачественные новообразования в анамнезе) и пациентов моложе 18 лет. Исследование соответствует стандартам локального этического комитета, принципам Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренного варианта 2000 г.
Единый протокол исследования включает два этапа. Первый этап: клинические, лабораторные, инструментальные методы исследования, определение содержания С-реактивного белка, анализ всех случаев сахарного диабета (СД) 2-го типа, индекса массы тела (ИМТ). На коронароангиограмме оценивали локализацию и степень деструкции сосудов миокарда.
На втором этапе, спустя 8,2±0,3 мес, проводили повторный опрос больных, а также выявляли сердечно-сосудистую патологию (нарушение ритма, повторные случаи ОКС и комбинацию этих нарушений). У 14 больных из числа исследованных выявлено повторное острое нарушение коронарного кровообращения, 5 больных страдали нарушением ритма, у 3 пациентов присутствовала непостоянная форма фибрилляции предсердий, у 2 — вентрикулярная экстрасистолия по типу бигеминии и тригеминии. Десять больных с обострением хронической сердечной недостаточности (ХСН) были госпитализированы. Комбинация всех осложнений выявлена у 28 пациентов.
Полученные данные были статистически обработаны в программах Microsoft Office Excel 2010 и Statistica 10.0. Использовали метод Колмогорова—Смирнова (с поправкой Лиллифорта) с целью определения нормальности распределения признака в когорте. Если признаки имели нормальное распределение, то данные представляли как M±SD, где M — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение. В случае ненормального распределения использовали медиану, 1-й и 3-й квартили. Также использовали критерий Стьюдента в случае нормального распределения данных или критерии Манна—Уитни и χ2 при ненормальном распределении. Относительные риски возникновения событий (OR) оценивали регрессионным анализом с определением χ2.
Результаты и обсуждение
В среднем уровень резистина в крови варьирует в пределах 3,0—9,0 (min 1,0, max 28,0) нг/мл. Анализ полученных результатов позволил установить, что содержание резистина положительно коррелировало с повышением ИМТ, окружностью талии (ОТ), активной клеточной массой (ΔАКМ), а также с уровнем глюкозы в крови у пациентов с СД 2-го типа (рис. 1, 2).
Рис. 1. Графическое изображение взаимосвязей показателей (резистин относительно ИМТ и ОТ).
Рис. 2. Графическое изображение корреляционной взаимосвязи резистина с уровнем глюкозы натощак при СД 2-го типа, ИМТ, а также их распределение.
Анализ данных показал взаимосвязь повышения уровня резистина со степенью стеноза передней межжелудочковой ветви, причем в дистальной трети.
Анализ С-реактивного белка в плазме крови обследованной группы пациентов показал значения 6,0 [4,0—9,0] (min 1,0, max 55,0) мг/л. Высокие значения положительно коррелировали со скоростью оседания эритроцитов, аланинаминотрансферазой и уровнем резистина. Высокий уровень С-реактивного белка был ассоциирован с наличием СД 2-го типа и признаками внутриклеточной гипергидратации. Ассоциация гиперрезистинемии с увеличенным уровнем С-реактивного белка является отражением системного воспалительного процесса у пациентов с ОКС.
С целью оценки роли резистина и С-реактивного белка как факторов риска сердечно-сосудистых осложнений в последующем периоде после перенесенного ОКС использовали метод регрессионного анализа с определением критерия χ2. В ходе анализа было установлено, что при наличии возросшего уровня резистина в сыворотки крови у пациентов с ОКС в последующем периоде отмечается риск нарушений ритма сердца. Одновременно растет и опасность комбинированной конечной точки в виде аритмии и/или повторения ОКС (табл. 1).
Таблица 1. Данные регрессионного анализа для определения риска сосудистых осложнений и их зависимости от концентрации резистина в плазме крови
| Признак | Константа В0 | Оценка | OR (range) | χ2 | p |
| Аритмия | –5,0 | 0,15 | 52,2 | 7,5 | 0,006 |
| Повторный ОКС | –2,69 | 0,07 | 6,1 | 3,7 | 0,056 |
| Госпитализация из-за ХСН | –3,2 | 0,07 | 7,4 | 3,4 | 0,064 |
| Аритмия и повторный ОКС | –2,8 | 0,09 | 13,6 | 8,99 | 0,0027 |
| Все осложнения | –2,3 | 0,12 | 22,6 | 16,8 | 0,00004 |
Поскольку повышение концентрации в крови С-реактивного белка определяют как сердечно-сосудистый риск у больных с ОКС, задача заключалась в установлении степени точности этого факта, а также в нахождении возможности индивидуализации прогноза. По результатам логит-регрессионного анализ, представленного в табл. 2, установлено, что повышенная концентрация С-реактивного белка в сыворотке крови оказывается достоверно связанной с проявлением комбинации всех осложнений в отдаленном периоде.
Таблица 2. Вероятность сосудистых осложнений по результатам логит-регрессионного анализа при высокой концентрации С-реактивного белка в плазме крови
| Признак | Константа В0 | Оценка | OR (range) | χ2 | p |
| Аритмия | –3,9 | 0,06 | 28,0 | 4,2 | 0,04 |
| Повторный ОКС | –2,6 | 0,05 | 14,3 | 4,74 | 0,029 |
| Госпитализация из-за ХСН | –3,2 | 0,06 | 33,2 | 7,3 | 0,0069 |
| Аритмия и повторный ОКС | –2,6 | 0,07 | 44,6 | 10,6 | 0,001 |
| Комбинация всех осложнений | –2,6 | 0,16 | 5227 | 31,0 | <0,0001 |
При исследовании влияния пары факторов риска (гиперрезистинемия и высокий уровень С-реактивного белка) на возможность отдаленных сосудистых нарушений были установлены статистически значимые взаимосвязи. Посредством логит-регрессионного анализа установлено развитие таких осложнений, как нарушение сердечного ритма, декомпенсированная ХСН, сочетание аритмии и повторного ОКС, а также повторный ОКС с нарушением ритма и декомпенсированной ХСН. Все эти осложнения носили характер отдаленных осложнений ранее перенесенного ОКС (табл. 3).
Таблица 3. Логит-регрессионный анализ влияния гиперрезистинемии и высокого уровня С-реактивного белка (СРБ) как факторов сосудистых осложнений
| Риск события | Const. B0 | OR (range) | OR (range) | χ2 | p |
| резистин | СРБ | ||||
| Аритмия | –5,0 | 29,2 | 3,2 | 7,8 | 0,019 |
| Повторный ОКС | –2,8 | 2,6 | 7,1 | 5,4 | 0,067 |
| Госпитализация по причине ХСН | –3,3 | 1,6 | 23,5 | 7,4 | 0,025 |
| Аритмия и повторный ОКС | –2,9 | 4,5 | 13,7 | 12,5 | 0,002 |
| Комбинация всех осложнений | –2,8 | 2,9 | 1459 | 32,1 | <0,00001 |
Нами проведен анализ влияния наличия СД 2-го типа у пациентов исследуемой группы на вероятность сосудистых осложнений спустя 8 мес после перенесенного ОКС (табл. 4).
Таблица 4. Данные логит-регрессионного анализа риска сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от наличия СД 2-го типа
| Признак | Константа В0 | Оценка | OR (range) | χ2 | p |
| Аритмия | –3,3 | 0,50 | 1,66 | 0,28 | 0,59 |
| Повторный ОКС | –3,3 | 2,5 | 12,5 | 16,9 | 0,00004 |
| Госпитализация из-за ХСН | –2,6 | 0,53 | 1,69 | 0,58 | 0,44 |
| Аритмия и повторный ОКС | –3,0 | 2,48 | 11,9 | 19,5 | 0,00001 |
| Комбинация всех осложнений | –2,0 | 2,2 | 8,9 | 22,9 | 0,000002 |
Наличие у больных исследуемой когорты СД 2-го типа взаимосвязано с проявлением в дальнейшем повторного ОКС и/или нарушениями сердечного ритма, а также с проявлением в дальнейшем повторного ОКС в сочетании с нарушением ритма и декомпенсированной ХСН.
В то же время ожирение, по результатам наших исследований, не имеет значимых взаимосвязей с развитием сосудистых осложнений в позднем периоде. Незначимость данных, вероятнее всего, обусловлена недостаточной длительностью наблюдения.
Заключение
Результаты проспективного исследования в группе пациентов с перенесенным ОКС и имплантацией стента показали повышенный уровень резистина в сыворотке крови (>8,0 нг/мл) до процедуры стентирования. Он играет роль фактора риска сердечно-сосудистых осложнений. Следует отметить повышение риска следующих осложнений: нарушение сердечного ритма и/или повторение ОКС, а также сочетание двух вышеперечисленных осложнений с декомпенсированной ХСН. Высокий уровень С-реактивного белка в плазме крови пациентов, определяемый в острейшем периоде ОКС, в дальнейшем провоцировал прогрессирование ХСН, нарушение ритма и/или повторный ОКС, а также сочетание всех этих осложнений. При изучении влияния пары факторов, резистин и С-реактивный белок, отмечалось однонаправленное их действие на развитие всех осложнений, кроме повторного ОКС. Наличие СД 2-го типа у пациентов исследуемой группы достоверно ассоциировалось в дальнейшем с развитием повторного ОКС, комбинацией аритмии и повторного ОКС, а также с комбинацией всех осложнений.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.