Адекватные физические нагрузки полезны для здоровья человека и состояния сердечно-сосудистой системы (ССС). Так, физическая активность уменьшает окислительный стресс, модифицирует липидный профиль, ингибирует выработку макрофагами и моноцитами провоспалительного цитокина TNF-α [1]. Однако высокоинтенсивные тренировки приводят к увеличению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [2]. Причем неадекватная физическая нагрузка может иметь место в любой группе атлетов вне зависимости от профессиональных навыков, возраста и тренировочного стажа.

Наибольшее количество исследований посвящено оценкам уровня риска ССЗ у спортсменов подросткового возраста, атлетов высокого профессионального уровня и длительно тренирующихся людей среднего возраста [3, 4].

В настоящее время установлено, что в основе формирования патологии ССС, в том числе в результате физического перенапряжения, лежит оксидативный стресс [5, 6].

Хроническое воздействие тяжелых физических упражнений ведет к повышению производства прооксидантов наряду с относительным увеличением мощности антиоксидантных защитных механизмов. Однако этого увеличения может быть недостаточно для противодействия избыточному производству прооксидантов, что ведет к хроническому окислительному стрессовому состоянию с последующим негативным воздействием на функционирование клеток. В крови спортсменов была обнаружена значительно более высокая концентрация активных форм кислорода и азота (ROS и NOS), а также 3-нитротирозина, окисленных липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) — oxidized low-density lipoprotein (oxLDL) [7, 8].

Для контроля выраженности оксидативного стресса в настоящее время применяются три вида биомаркеров перекисного окисления липидов: устойчивость ЛПНП ex vivo к окислению; циркулирующий oxLDL, указывающий «текущий статус in vivo»; аутоантитела против oxLDL как иммунный ответ на oxLDL [9].

Подвергшиеся модификации ЛПНП [10, 11] способны проникать и накапливаться в субэндотелиальном слое артериальной стенки, где они дополнительно могут подвергаться окислению, превращаясь в oxLDL. Привлеченные эндотелиальными клетками моноциты в интимальном пространстве дифференцируются в макрофаги и поглощают oxLDL. Однако в случае нарушения метаболизма холестерина макрофаги трансформируются в пенистые клетки [12] и происходит накопление oxLDL.

A. Trpkovic и соавт. (2015) подтвердили пригодность определения oxLDL в качестве биомаркера ССЗ [13]. Также сообщалось о положительных связях между активностью oxLDL и креатинкиназы у профессиональных футболистов [14]. Для контроля выраженности оксидативного стресса у спортсменов в настоящем исследовании был использован уровень oxLDL.

Наиболее часто у спортсменов диагностируется кардиомиопатия перенапряжения (КМПП). О развитии дистрофического процесса в миокарде свидетельствуют изменения процесса реполяризации и появление нарушений ритма и проводимости. Эти изменения, как правило, сопровождаются снижением работоспособности. Вместе с тем дистрофия миокарда может носить как диффузный, так и очаговый характер, в последнем случае изменения на электрокардиограмме (ЭКГ) могут отсутствовать. По уровню антигена миокарда в крови можно судить о развитии дистрофии миокарда в тот период, когда еще отсутствуют изменения на ЭКГ и не страдает работоспособность, т.е. на доклинической стадии [15].

В настоящее время предложено значительное количество препаратов для лечения и профилактики КМПП. Однако ряд рекомендованных метаболитотропных препаратов кардиопротекторной направленности, в частности триметазидин (Предуктал, Ангиозилретард, Тримексал и др.) и мельдоний (Метамакс, Мидолат, Милдроксин, Милдронат и др.) у спортсменов использоваться не могут в связи с запретом WADA на их применение. Соответственно, встает вопрос о применении новых препаратов и комплексов препаратов аналогичной направленности, что обусловливает актуальность настоящего исследования.

Для профилактики перехода доклинической стадии КМПП в клиническую в исследовании был выбран комплексный препарат цитофлавин (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Россия). Компоненты препарата — два метаболита (янтарная кислота в виде Na,N-метилглюкаммония сукцината и рибоксин) и два кофермента (рибофлавин (В₂) и никотинамид (РР)) — являются естественными метаболитами организма и стимулируют тканевое дыхание. Благодаря своему сбалансированному составу, цитофлавин обладает антигипоксическим, антиоксидантным и нейропротективным действием, оказывает положительный эффект на процессы энергообразования в клетке, уменьшая продукцию свободных радикалов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты.

Цель исследования — изучить возможность использования отечественного препарата цитофлавин для снижения уровня окислительного стресса у спортсменов и профилактики перехода доклинической стадии КМПП в клиническую стадию.

Материал и методы

По данным плановых контрольных осмотров, проводимых на протяжении учебно-тренировочного года, были выявлены 45 спортсменов с повышенным уровнем миокардиального антигена (2 и более ступени) и отсутствием клинических признаков КМПП, что свидетельствовало о доклинической стадии этого заболевания [15].

Процедура рандомизации для деления спортсменов на основную и контрольную группы проводилась методом «конвертов». При проведении работы соблюдались стандарты Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации «Этические принципы проведении научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правила клинической практики в Российской Федерации», утвержденные Приказом Минздрава России от 19.06.03 №266.

Дизайн исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО СПбГПМУ Минздрава России (Протокол №9/7 от 24.09.19).

Все спортсмены, участвовавшие в исследовании, по результатам углубленного медицинского обследования имели допуск к профессиональной спортивной деятельности. Все подписали информированное согласие на участие и публикацию данных, полученных в результате исследований, без идентификации личности.

В основную группу по результатам рандомизации было включено 23 спортсмена (волейбол — 7 спортсменов, баскетбол — 16; средний возраст 21,6±0,3 года). Им был назначен препарат цитофлавин в соответствии с дозировкой, рекомендованной в инструкции: 2 таблетки 2 раза в сутки с интервалом между приемами 8—10 ч на протяжении 25 сут. Таблетки принимали не менее чем за 30 мин до еды, не разжевывая и запивая 100 мл воды.

Нарушений при приеме препарата не было установлено. Побочных отрицательных эффектов на прием препарата не было выявлено ни у одного спортсмена.

В контрольную группу по результатам рандомизации было включено 22 спортсмена (волейбол — 10 спортсменов, баскетбол — 12; средний возраст 20,4±0,4 года), им препарат цитофлавин не назначался.

На начало исследования у спортсменов основной и контрольной групп электрокардиографические и клинические признаки КМПП не были зарегистрированы, общая физическая работоспособность была высокой, при эхокардиографическом исследовании патологические изменения не были обнаружены.

Миокардиальный антиген определяли в реакциях пассивной гемагглютинации (РПГА) и торможения пассивной гемагглютинации (РТПГА). Снижение титра антимиокардиальной тест-сыворотки на одну ступень (например, с 1:160 до 1:80) оценивали как показатель присутствия антигена поврежденного миокарда, что соответствует обнаружению 3 мкг белка антигена, на 2 ступени — 6 мкг, на 4 ступени — 12 мкг белка антигена. Снижение на 2—4 ступени расценивалось как показатель высокого содержания антигена [15], вследствие чего диагностировалась доклиническая стадия КМПП.

Клинические обследования проводили до и через 30 сут после начала исследования. Оценку содержания oxLDL в сыворотке крови осуществляли методом иммуноферментного анализа (тест-наборы Biomedica, Австрия). Референсные значения oxLDL, по данным лаборатории, находились в диапазоне 0,2—2,26 мкг/мл.

Электрокардиография проводилось на компьютерном 12-канальном электрокардиографе Кардиометр-МТ (ЗАО «МИКАРД-ЛАНА»). Для анализа формы предсердно-желудочкового комплекса использовалась 24-секундная запись кардиосигнала с последующей непрерывной регистрацией кардиосигнала на протяжении 5 мин в покое и 5 мин после выполнения нагрузочной пробы на велоэргометре. Нарушения процессов реполяризации (НПР) I, II, III степени определяли по критериям, предложенным А.Г. Дембо: 1-я стадия — депрессия сегмента ST не более 0,5 мм и снижение амплитуды или появление двугорбых зубцов Т в соответствующих определенной локализации отведениях; 2-я стадия — депрессия сегмента ST до 1 мм и появление двуфазных зубцов Т. Холтеровское 24-часовое мониторирование осуществляли для выявления нарушений ритма и проводимости сердца. Использовался 12-канальный регистратор — Холтер Кардиотехника-04-8М (КТ-04-8М). Мониторинг выполняли на протяжении 24 ч в день, свободный от тренировок. Уровень желудочковой эктопической активности оценивали по классификации Lown-Wolf-Ryan. При постановке диагноза КМПП (клиническая стадия) использовали электрокардиографические диагностические критерии патологической трансформации сердца у спортсменов по Е.А. Гавриловой в модификации Е.Г. Каллур и соавт. [16] при резком снижении физической работоспособности.

Эхокардиография проводилась для исключения патологии сердца и выявления малых аномалий развития сердца (МАРС). Использовался аппарат Vingmed Vivid Five («General Eleсtriс»), режимы: М-, В-, постоянно-волновой импульсный. Измерения проводили в утренние часы в 5 сердечных циклах с последующим расчетом средней величины.

Общая физическая работоспособность определялась в классическом тесте PWC-170. На велоэргометре выполнялись последовательно 2 нагрузки нарастающей мощности продолжительностью 5 мин каждая с интервалом отдыха между ними 3 мин. Физическая работоспособность определялась по формуле:

PWC₁₇₀=N1+(N2–N1)·[(170–f1)/(f2–f1)],

где N1 — мощность первой нагрузки; N2 — мощность второй нагрузки; f1 — ЧСС в конце первой нагрузки; f2 — ЧСС в конце второй нагрузки.

При определении эффективности цитофлавина у спортсменов применялся общепринятый в медицинских исследованиях коэффициент эффективности профилактики (КЭ) в процентах, характеризующий удельный вес лиц из основной группы, защиту которых обеспечил применяемый медицинский препарат:

К=((В–А)/В)·100,

где КЭ — коэффициент эффективности (%); А — заболеваемость в основной группе; В — заболеваемость в контрольной группе.

Материалы исследования обрабатывались с использованием пакета статистических программ StatSoft Statistica 10.0.1011.0 Russian Portable для Windows 10 и Microsoft Exel 2017. Для определения различий между связанными выборками применяли T-критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р<0,05 (вероятность различий больше 95%).

Результаты

На начало исследования уровень oxLDL у спортсменов основной и контрольной групп находился на одном уровне. При повторном обследовании у спортсменов контрольной группы было отмечено статистически значимое повышение oxLDL при статистически значимом снижении их уровня в основной группе (табл. 1).

Для установления статистической значимости различий до и после эксперимента применяли T-критерий Вилкоксона.

Анализ динамики показателей oxLD в основной группе показал во всех случаях снижение их уровня относительно значений до начала исследования (T_эмп=∑R_t=0); Т критическое в соответствии с таблицей критических значений для n=23 составляет T_кр=62 (p<0,01). В этом случае эмпирическое значение Т попадало в зону значимости: Т_эмп<Т_кр (p<0,01). Гипотеза о снижении уровня oxLDL в основной группе подтвердилась.

Анализ динамики показателей oxLD в контрольной группе показал их незначительное снижение относительно показателей до эксперимента только в двух случаях, в одном случае показатель не изменился, а у 19 спортсменов отмечалось повышение oxLD. Сумма рангов нетипичных сдвигов (в сторону уменьшения) составляет эмпирическое значение критерия Т: T=∑R_t=7+3=10. Критические значения для Т-критерия Вилкоксона для n=22: T_кр=55 (p<0,01). Эмпирическое значение Т попадало в зону значимости: Т_эмп<Т_кр (0,01). Принятая гипотеза об интенсивности сдвигов в сторону увеличения показателя превышающих интенсивность сдвигов в сторону его уменьшения подтвердилась. Интенсивность положительного сдвига показателя превышала интенсивность отрицательного сдвига (р<0,01).

На начало исследования общая физическая работоспособность у спортсменов основной и контрольной групп по тесту PWC-170 находилась на одном уровне. При повторном обследовании в среднем в контрольной группе было отмечено ее снижение (табл. 2).

Для установления статистической значимости различий до и после исследования применялся T-критерий Вилкоксона для связанных выборок.

У спортсменов основной группы незначительное снижение общей физической работоспособности было отмечено в 5 случаях, в одном случае сдвиг не был установлен, у 17 спортсменов общая физическая работоспособность повысилась. Соответственно эмпирическое значение критерия Т составляло T=∑R_t=8+13+3+9+1=34. Критические значения для Т-критерия Вилкоксона при n=22: T_кр=55 (p<0,01). Эмпирическое значение Т попадало в зону значимости: Т_эмп<Т_кр(0,01). Показатели после эксперимента превышали исходные значения.

В контрольной группе повышение работоспособности при повторном обследовании было зарегистрировано только у 2 спортсменов. Соответственно, эмпирическое значение критерия Т составило: T=∑R_t=8+2=10. Критические значения для Т-критерия Вилкоксона для n=22: T_кр=55 (p<0,01). Эмпирическое значение Т попадало в зону значимости: Т_эмп<Т_кр(0,01). Гипотеза о том, что показатели после проведения исследования меньше значений показателей до исследования, была принята.

По данным эхокардиографии существенных изменений показателей в основной и контрольной группах спортсменов при повторном обследовании не было отмечено. При электрокардиографии и холтеровском 24-часовом мониторировании у 32% (7 из 22) спортсменов контрольной группы были выявлены НПР: 1-я степень — у 18% (4/22), 2-я степень — у 14% (3/22). В 41% (9/22) случаев была зарегистрирована клинически значимая экстрасистолия, причем в 18% (4/22) случаев она сочеталась с НПР.

КМПП по данным электрокардиографии и холтеровского мониторирования была установлена у 16 спортсменов контрольной группы. В основной группе при повторном обследовании только у 1 спортсмена была зафиксирована экстрасистолия, случаев НПР не было установлено. Таким образом, эффективность применения препарата цитофлавин для профилактики перехода доклинической стадии КМПП в клиническую составила 93,75%.

Обсуждение

Ранее, в экспериментальных исследованиях, было установлено, что цитофлавин, являясь антиоксидантом, препятствует накоплению свободных радикалов в миокарде, повышая его устойчивость к гистотоксической гипоксии. Усиливая синтез белка, он способен повышать выносливость сердечной мышцы, проявляя кардиопротективные свойства [18].

В настоящем исследовании впервые было проведено изучение влияния терапии цитофлавином на состояние ССС спортсменов с доклиническими признаками КМПП. Применение курсового лечения препарата позволяет избежать дальнейшего прогрессирования дезадаптационных нарушений ССС и профилактировать развитие клинически выраженной КМПП. Без проведения лечения у спортсменов контрольной группы происходило снижение физической работоспособности и наблюдался переход доклинической стадии КМПП в клиническую. Было установлено, что положительное влияние цитофлавина связано с его способностью снижать оксидативный стресс, который определяли по уровню oxLD. Полученные результаты соответствуют и дополняют данные проведенных ранее исследований по клинической эффективности цитофлавина у спортсменов [19—21].

Результаты проведенного исследования позволяют рекомендовать применение отечественного препарата цитофлавин в таблетированной форме для профилактики КМПП у спортсменов при выявлении в крови повышенного титра миокардиальных антигенов.

Заключение

1. Эффективность применения препарата цитофлавин у спортсменов с доклинической стадией КМПП обусловлена его способностью снижать выраженность оксидативного стресса, участвующего в патогенезе КМПП, что существенно уменьшает вероятность перехода доклинической стадии КМПП в клиническую стадию.
2. Препарат цитофлавин целесообразно использовать в спортивной медицине для профилактики перехода доклинической стадии КМПП в клиническую стадию и для профилактики КМПП на стадиях тренировочного цикла с высокими нагрузками.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — В.В., З.Л.

Сбор и обработка материала — З.Л., Ю.С.

Статистическая обработка данных — Е.К.

Написание текста — В.В.

Редактирование — Ю.С., Е.К.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.