Гуревич К.Г.

ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России

Никитюк Д.Б.

ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии», Москва, Россия

Никонов Е.Л.

ФГБУ "Поликлиника №1" Управления делами Президента РФ

Заборова В.А.

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Веселова Л.В.

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Зольникова О.Ю.

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва, Россия

Роль пробиотиков и микробиоты в пищеварении, метаболизме нутриентов, гормонов и поддержании гормонального фона

Журнал: Профилактическая медицина. 2018;21(3): 45-50

Просмотров : 702

Загрузок : 25

Как цитировать

Гуревич К. Г., Никитюк Д. Б., Никонов Е. Л., Заборова В. А., Веселова Л. В., Зольникова О. Ю. Роль пробиотиков и микробиоты в пищеварении, метаболизме нутриентов, гормонов и поддержании гормонального фона. Профилактическая медицина. 2018;21(3):45-50. https://doi.org/10.17116/profmed201821345

Авторы:

Гуревич К.Г.

ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова" Минздрава России

Все авторы (6)

По определению ВОЗ, пробиотики — это «живые микроорганизмы, которые при применении в адекватных количествах вызывают улучшение здоровья организма-хозяина». Также используется термин «пребиотики», под которым обычно понимают субстанции, которые стимулируют нормальную микрофлору кишечника и/или тормозят патологическую. Законодательно не решен вопрос об отнесении про- и пребиотиков к лекарственным препаратам, биологически активным добавкам или пищевым продуктам. Причем эти разногласия существуют как в российском, так и в зарубежном законодательствах. Главными условиями отнесения биопрепарата к пробиотикам являются непатогеность, нетоксичность, стабильность состава в течение срока хранения, содержание живых клеток, которые выживают в кишечнике, не угнетая нормальную микрофлору и обладая антагонизмом к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам. При этом следует помнить, что наиболее агрессивной средой для пробиотика, как правило, является желудочный сок. Многие биопрепараты, содержащие живые бактерии, при прохождении через желудок под действием соляной кислоты фактически из пробиотика превращаются в пребиотик. При этом специфические эффекты в первую очередь оказывают цитозин-фосфат-гуанозиновые последовательности ДНК погибших бактериальных клеток. Данные последовательности распознаются антигенпрезентирующими клетками и вызывают иммунные эффекты. Некоторые авторы также описывают препараты под названием «психобиотики», подразумевая под этим термином про- и пребиотические комбинации, которые при применении в терапевтических дозах способны менять поведение человека.

Механизмы влияния микробиоты и пробиотиков на ЦНС связаны с выработкой молочной кислоты, аммиака, короткоцепочечных жирных кислот и ряда нейротрансмиттеров и их аналогов. Некоторые авторы [1] сообщают о способности бактерий контролировать уровень нейротрансмиттеров через toll-подобные рецепторы и белки теплового шока. Рассмотрим различные механизмы взаимосвязи микробиоты с активностью ЦНС подробнее.

D-лактат является продуктом микробной ферментации углеводов. Обычно его избыток наблюдают при частичной или полной резекции тонкой кишки, однако это может быть следствием и других абдоминальных операций или же гиперпроницаемости кишечника. У пациентов с нейрокогнитивной дисфункцией в стуле было обнаружено повышение уровня бактерий, продуцирующих D-лактат [2]. Добавление ячменя сопровождалось повышением содержания в стуле молочнокислых бактерий, принадлежащих к родам Lactobacillus и Streptococcus, что было связано с увеличением концентрации D-лактата. Повышение проницаемости кишечника для D-лактата или его повышенная продукция способны оказывать прямое или косвенное нейротоксическое действие, что способствует хронической усталости [3]. Пробиотики и пребиотики могут ограничить производство D-молочной кислоты в кишечнике, но их следует выбирать осторожно. Некоторые виды Lactobacillus активно синтезируют D-лактат, а их сочетание в продуктах питания с β-глюканом (находится в овсе и ячмене) может увеличить проницаемость кишечника [4]. Доказано, что бифидобактерии, а также галакто- или фруктоолигосахариды способствуют преобладанию ацетата над лактатом в качестве конечного продукта окисления углеводов микробиотой.

Аммиак — нейротоксин, продуцируемый в кишечном тракте из мочевины под действием бактериальной уреазы. Аммиак не только обладает прямыми нейротоксическими свойствами, но и изменяет функцию гематоэнцефалического барьера, тормозит синтез серотонина и допамина и стимулирует выработку патологического нейротрансмиттера октопамина [5]. Есть исследования, результаты которых доказывают, что когнитивная дисфункция у пациентов с циррозом связана с измененным составом микробиоты кишечника. Уровень бактерий, продуцирующих уреазу, коррелирует с когнитивной дисфункцией у пациентов с циррозом. Напротив, изменение микробиоты кишечника с помощью пробиотиков уменьшает степень выраженности когнитивной дисфункции у пациентов с циррозом [6].

Короткоцепочечные жирные кислоты в своей цепи содержат от двух до четырех атомов углерода (ацетат, пропионат и бутират). Они образуются путем бактериальной ферментации неперевариваемых углеводов в толстой кишке. Пропионовая кислота ингибирует NFkB и тем самым повышает чувствительность к инсулину. Кроме того, короткоцепочечные жирные кислоты действуют, по меньшей мере, на две системы молекулярной сигнализации: деацетилирование гистонов и рецепторы, связанные с G-белком. Ацетилирование и деацетилирование гистоновых белков являются фундаментальным процессом в эпигенетической регуляции экспрессии генов. Через G-белки симпатических ганглиев человека пропионовая кислота повышает уровень основного обмена, что может рассматриваться как профилактика развития ожирения [7]. Несмотря на доказательства противовоспалительных эффектов пропионовой кислоты и указания некоторых исследователей на то, что увеличение синтеза пропионовой кислоты в толстой кишке может иметь терапевтическое значение для профилактики метаболических нарушений, изучаются потенциальные нейротоксические эффекты проприоната. Так, патологические изменения в мозге животных, подвергшихся воздействию пропионовой кислоты при внутрижелудочковом введении, были идентичны аномалиям, обнаруженным в мозге аутичных детей и взрослых: истощение глутатиона и увеличение маркеров окислительного стресса сопровождалось нейровоспалением. У бутирата найдены сходные, но гораздо более мягкие эффекты [8]. Более того, в стуле аутичных детей уровень короткоцепочечных жирных кислот повышен. Предполагают, что данный эффект может быть связан с клостридиями, которые часто высевают из стула детей с аутизмом. По сравнению с грудным молоком искусственные смеси для вскармливания грудных детей увеличивают концентрацию пропионата и бутирата в фекалиях [9].

Следует помнить, что бактерии могут синтезировать гормоны и нейротрансмиттеры и реагировать на них (см. таблицу).

Основные биологически активные амины, синтезируемые микробиотой [15]
Некоторые Lactobacillus синтезируют ацетилхолин и γ-аминобутират (ГАМК), Bifidobacterium — GABA, Escherichia — норадреналин, серотонин и допамин, стрептококк, Enterococcus — серотонин, Bacillus — норадреналин и допамин [10]. При стрессовом воздействии на организм хозяина уменьшается относительное количество Bacteroides и увеличивается относительное количество Clostridium. Стресс также обусловливает рост уровней циркулирующих воспалительных цитокинов, в частности ИЛ-6, которые значительно коррелируют с изменениями, вызываемыми стрессорами в составе микробиоты [11]. После экзаменационного стресса описано снижение относительного содержания молочнокислых бактерий в фекалиях [12].

Было показано, что молочнокислые бактерии, а не ЦНС, являются основным источником серотонина. Выделение серотонина микробиотой происходит в ответ на химические стимулы, например наличие питательных веществ (глутамат, глюкоза) или пищевых/бактериальных токсинов в просвете кишечника. Серотонин, продуцируемый микробиотой кишечника, участвует в регуляции перистальтики кишки, рвотного рефлекса и восприятии боли через спинальные афферентные нейроны [13]. Некоторые микроорганизмы кишечника синтезируют биологически активные амины, сходные по эффектам с серотонином. Так, синтез триптамина описан у Lactobacillus bulgaricus, а Leuconostoc и Enterococcus синтезируют как тирамин, так и β-фенилэтиламин. Несмотря на следовое количество, такие амины, как β-фенилэтиламин, могут играть значительную роль в качестве нейромодуляторов, которые участвуют в регуляции настроения, аппетита/насыщения и дефицита внимания/гиперактивности [14].

В настоящее время активно изучают вопрос возможности использования про- и пребиотиков для воздействия на активность ЦНС организма-хозяина. Так, в ряде исследований была доказана способность пробиотических штаммов модулировать реакции настроения и стресса у людей, уменьшать выраженность беспокойства и депрессии [16]. Введение Bifidobacteria и молочно-кислых бактерий в качестве пробиотических добавок в рацион человека может увеличить уровень утреннего мелатонина. Сообщалось о влиянии пробиотиков на соотношение глютамина и GABA в ЦНС, что может иметь значение для лечения генерализованных тревожных расстройств, депрессии, шизофрении [17]. Интересно, что у мышей при пероральном приеме Lactobacillus rhamnosus наблюдаются анксиолитические и антидепрессантные эффекты, которые включают cнижение уровня кортикостерона в плазме и изменение экспрессии генов ГАМК в определенных областях мозга [18]. Несмотря на энтузиазм, вызванный результатами первых исследований, стоит отметить, что ряд вопросов предполагает осторожность в применении психобиотиков. Понимание механизмов, с помощью которых кишечная микробиота и нервная система влияют друг на друга, все еще находится в процессе изучения. Поэтому может быть трудно конкретно решить проблемы со здоровьем путем введения пробиотиков без риска нарушения баланса других путей. Для каждого пробиотического/психобиотического агента должна быть проведена тщательная оценка потенциальных положительных эффектов вместе с возможными негативными побочными эффектами.

Следует также отметить, что большинство исследований по поводу нейроэндокринных эффектов пробиотиков и микробиоты кишечника проходят по фармакологическому, а не экологическому принципу: проводится конкретное вмешательство и измеряются определенные результаты. Однако в отличие от фармакологических агентов, кишечные микроорганизмы существуют в ряде взаимосвязанных и высокоструктурированных живых сообществ. Введение любого препарата, влияющего на микрофору, в том числе пробиотика или пребиотика, приводит не только к появлению новых видов бактерий, которые могут или не могут создать экологическую нишу в сообществе микроорганизмов. Это также может изменить структуру всего сообщества, причем неожиданно. Иными словами, клинические и/или лабораторные исследования по воздействию на здоровье за счет управления микробиотой должны быть адаптированы к конкретным характеристикам каждого отдельного пациента, поскольку пол, возраст, характер питания, среда обитания и другие факторы оказывают влияние на качественный и количественный состав кишечной микробиоты [19].

Влияние микробиоты, про- и пребиотиков на активность ЦНС может быть связано не только с выработкой биологически активных аминов, но и с фоновым влиянием, связанным с метаболизмом гормонов и витаминов. Наиболее изучено влияние микроорганизмов кишечника на инсулин, витамин В2 (рибофлавин) и витамин D. Ниже мы приводим основные закономерности, которые изучены к настоящему времени.

В последние годы микробиоте кишечника отведена ведущая роль в патогенезе ожирения и сахарного диабета 2-го типа, что связывают со сдвигом бактериального разнообразия, который опосредован избыточным питанием. Целые бактериальные клетки, их фрагменты и метаболиты подвергаются повышенной транслокации через эпителий кишечника в кровоток из-за ухудшения плотных соединений и, как следствие, увеличения проницаемости кишечника, что сопровождается формированием резистентности к инсулину [20]. Одно из первых и важнейших сообщений о роли микробиоты кишечника в чувствительности к инсулину и регуляции массы тела было сделано после того, как мыши, выращенные в стерильных условиях, примерно на 60% увеличили свою массу тела в ответ на введение микробиоты мышей, выращенных в обычных условиях. Этот феномен сопровождался увеличением содержания жира в организме. Более того, возникновение резистентности к инсулину и непереносимость глюкозы наблюдались в течение 14 дней даже при снижении потребления пищи — это доказывает, что сообщество бактерий каким-то образом контролирует энергетический метаболизм. Было также показано, что устойчивость к ожирению мышей, выращенных в стерильных условиях, связана с активацией окисления жирных кислот и увеличением расхода энергии. Даже при поступлении высококалорийной пищи у мышей, выращенных в стерильных условиях, сохранялась масса тела в пределах нормы [21].

Было показано, что у генетически тучных (ob/ob) мышей нарушается баланс кишечной микрофлоры: повышается содержание Firmicutes и сопоставимо снижается распространенность Bacteroidetes. Трансплантация микробиоты от ob/ob мышей к другим мышам вызывала увеличение содержания жира в организме. Кроме того, было показано, что микробиота в фекалиях худых и тучных людей отличается. На основе полученной информации сформировалась гипотеза, что микробиота кишечника генетически тучных мышей способна утилизировать поступающую пищу с большим выделением энергии. В целом отношение между Bacteroidetes и Firmicutes является основным предметом обсуждения при ожирении, при этом есть много данных, свидетельствующих об увеличении распространенности Firmicutes и снижении Bacteroidetes [22]. Однако данный вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

Было показано, что внешние воздействия могут влиять на количественный и качественный состав микробиоты кишечника, что может сопровождаться изменениями массы тела. Так, у мышей использование антибиотиков широкого спектра действия значительно изменяет профиль микробиоты кишечника, уменьшая степень выраженности метаболических нарушений, связанных с генетическим ожирением и/или питанием с высоким содержанием жиров. Считается, что основным механизмом, связанным с введением антибиотика, является снижение циркулирующих уровней липополисахаридов, что ослабляет воспаление и улучшает резистентность тканей к инсулину [23]. Понятно, что перенесение результатов этих исследований на людей сомнительно, так как для применения антибиотиков есть строгие показания; кроме того, антибактериальные препараты обладают рядом побочных эффектов. Также до сих пор непонятна точка приложения антибиотиков: на какие именно микробные сообщества они влияют. Непонятно, будут ли сдвиги в микробиоте кишечника сопровождаться изменениями микробных сообществ в других локусах организма, и если да (чего в первую очередь и следует ожидать), то будут ли эти изменения положительными для организма хозяина.

Поэтому в последние годы для контроля массы тела за счет изменения активности инсулина активно пытаются использовать пробиотики. Наиболее часто используемыми пробиотиками являются субстанции на основе Lactobacillus, к которым принадлежат Firmicutes и Bifidobacterium. Применение Lactobacillus сопровождается несколькими метаболическими эффектами как у грызунов, так и людей. Наблюдается уменьшение размера адипоцитов и содержания жира в этих клетках, снижение жировой массы тела, уменьшение индекса массы тела (ИМТ), повышение чувствительности к инсулину [24]. Механизм контроля массы тела при введении Lactobacillus непонятен, возможно, он осуществляется на генетическом уровне. Показано, что при введении Bifidobacterium продуцируемый ацетат опосредует сохранность целостности кишечного эпителия и его барьерную функцию [25].

Наиболее распространенными пребиотиками, используемыми в исследованиях модуляции микробиоты кишечника для регуляции обмена инсулина, являются инулины, фруктоолигосахариды, а также различные типы галактоолигосахаридов и устойчивые крахмалы. Пребиотики действуют путем модуляции профиля микробиоты кишечника и служат субстратом для производства метаболически активных веществ, в частности короткоцепочечных жирных кислот. В нескольких исследованиях было проведено предварительное лечение пребиотиками для уменьшения накопления эктопических липидов, снижения содержания жира и преодоления резистентности к инсулину [26]. В клинических исследованиях наблюдались положительные эффекты от введения пребиотиков, такие как уменьшение ИМТ, окружности талии, жировой массы и резистентности к инсулину [27]. Пребиотики также участвуют в регуляции потребления пищи через модуляцию микробиоты кишечника и стимуляцию синтеза бактериями ряда соединений, которые передаются через аноректические пути в гипоталамусе, а также через снижение экспрессии грелина, тем самым уменьшая потребление пищи [28]. Возможно, результаты дальнейших клинических исследований позволят шире использовать пре- и пробиотики для преодоления инсулинорезистентности и контроля массы тела.

Необходимо понимать, что микробиота может влиять на обменные процессы в организме путем изменения уровней витаминов. Так, бифидобактерии синтезируют витамин В2. Дефицит бифидобактерий может сопровождаться заболеваниями кожи, так как рибофлавин участвует во многих окислительно-восстановительных реакциях, особенно активно протекающих в этом органе. Показано, что прием препарата с B.infatis и B.longum через 2 дня уже приводил к повышению уровня рибофлавина. Физиологические изменения наблюдаются при приеме не менее 108—109 КОЕ в сутки, что соответствует 100 г йогурта или кефира с содержанием бифидобактерий не менее 106 КОЭ/г [29].

Еще одним витамином, обмен которого тесно связан с миробиотой кишечника, является витамин D. Экзогенно поступающий витамин D путем последовательных реакций гидроксилирования в печени и почках превращается в активную форму (1,25-дигидроксивитамин D3), которая играет важную роль в модуляции как иммунитета слизистой оболочки кишечника, так и нормального роста эпителиальных клеток. Рецепторы к витамину D участвуют во многих воспалительных реакциях, протекающих в кишечнике. Нарушения всасывания витамина D прежде всего встречаются при колитах, коррелируя со степенью поражения кишечника. Описан дефицит этого витамина при болезни Крона. Кроме того, нарушение активизации витамина D при его достаточном поступлении может быть связано с недостаточным ультрафиолетовым облучением кожи [30].

Сообщают, что 1,25-дигидроксивитамин D3 индуцирует экспрессию катехицидинового антимикробного соединения. Он же влияет на микробиоту верхних отделов ЖКТ, что приводит к подавлению оппортунистических патогенов и увеличению разнообразия нормофлоры [31]. Обмен витамина D тесно связан с составом и функцией микробиоты кишечника. Витамин D и его рецепторы регулируют врожденный иммунный ответ на микроорганизмы, в том числе контролируют дисбиоз микробиоты, сохраняют иммунологическую толерантность в кишечнике и защищают организм хозяина от симптомов раздраженного кишечника [32]. Экспрессия рецепторов к витамину D регулирует состав и функции бактериального сообщества в кишечнике. Так, у мышей с нокаутом генов рецепторов витамина D наблюдается дефицит Lactobacillus в стуле и избыток Clostridium и Bacteroides, E. coli. Наблюдается уменьшение синтеза бутирата и других короткоцепочечных жирных кислот. В эксперименте на животных нокаут генов рецепторов к витамину D приводит к дисбактериозу и повышению чувствительности эпителия к воздействию химических агентов. Показано, что кишечный эпителиальный VDR играет фундаментальную роль в кишечном и микробном гомеостазе благодаря его действиям на ген аутофагии ATG16L1 [33]. Данные изучения баланса микробиоты, витамина D и его рецепторов могут быть использованы для разработки новых стратегий лечения или профилактики различных заболеваний ЖКТ.

В последние годы стали появляться публикации о том, что применение про- и пребиотиков может оказывать положительное влияние как на обмен витамина D, так и экспрессию его рецепторов. Так, пробиотик на основе L. reuteri повышал уровни 1,25-дигидроксивитамина D3 в крови у экспериментальных животных [34]. Пробиотик на основе лактобактерий защищал мышей от экспериментального колита, вызванного сальмонеллой, только если у этих мышей были экспрессированы гены рецептора витамина D. Есть доказательства, что дефицит витамина D или дефект его рецепторов ослабляет или нивелирует защитное действие про- и пребиотиков при воспалительных заболеваниях кишечника. Возможно, баланс обмена витамина D и функциональное состояние его рецепторов объясняют, почему положительный результат удалось достичь далеко не во всех исследованиях по применению пробиотиков при синдроме раздраженного кишечника и язвенном колите [35].

Это породило многочисленные споры о необходимости использования про- и пребиотиков, можно даже встретить работы, в которых эффекты данных препаратов рассматриваются на уровне плацебо. Тем не менее следует понимать, что противоречивость клинических данных может быть связана с тем, что мы до конца не знаем закономерности функционирования микробиоты. Вводимые пробиотические микроорганизмы (если только они не защищены специальной оболочкой) подвергаются полному или частичному разрушению в желудке. Поступившие в кишечник микроорганизмы и их фрагменты могут служить стимулом для размножения нормофлоры, однако ее состав контролируется иммунной системой. Количество и качество поступающей пищи также оказывают влияние на бактериальное сообщество, так как тем самым поступают или не поступают субстраты, необходимые для размножения микроорганизмов. Внешние воздействия (токсины, антибиотики и т. д.) оказывают прямое повреждающее действие на членов микробного сообщества. Физическая активность хозяина может стимулировать (или не стимулировать) моторику кишечника, что также не может не сказаться на количественном и качественном составе микробиоты. Гормональный фон, обмен витаминов также создают условия для отдельных штаммов микроорганизмов, хотя ряд из них способен также влиять на данные факторы. Вот далеко не полный перечень сложных причинно-следственных взаимосвязей на уровне микробиоты. Поэтому не стоит ожидать, что любое экзогенное введение нормофлоры обязательно повлечет за собой изменение баланса микробиоты кишечника в положительную сторону. И, кроме того, открытым остается вопрос о том, как подобные изменения (если они будут достигнуты) скажутся на микробных сообществах мочевыводящих путей, дыхательных путей, кожи и глаз. И будет ли это влияние прямым или же опосредованным через иммунную систему.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн — К.Г.

Сбор и обработка материала — О.З.

Статистическая обработка данных — Л.В.

Анализ полученных данных — Д.Н.

Написание текста — В.З.

Редактирование — Е.Н.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail