Введение

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) представляет собой патологическое состояние, характеризующееся снижением эндокринной функции яичников у женщин в возрасте до 40 лет [1]. Согласно данным Европейского общества репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE)), распространенность ПНЯ варьирует в зависимости от этнической принадлежности и составляет от 1% до 5,5% [2]. Диагностика ПНЯ основывается на сочетании вторичной аменореи продолжительностью более четырех месяцев с повышением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) свыше 25 МЕ/л, а также со снижением концентраций эстрадиола и антимюллерова гормона (АМГ) [3].

Показано, что ПНЯ характеризуется многофакторной, нередко идиопатической этиологией. По международным данным, до 20—25% случаев обусловлены генетическими нарушениями, включая мозаицизм X-хромосомы, премутацию гена FMR1 и другие формы хромосомной и генетической патологии [4]. Существенная доля случаев связана с ятрогенными факторами, такими как химиотерапия, лучевая терапия и хирургические вмешательства на яичниках [5]. Аутоиммунный генез выявляется приблизительно у 4—30% пациенток с ПНЯ. В основе иммунопатогенеза лежит нарушение иммунологической толерантности, сопровождающееся активацией B-клеточного звена с продукцией аутоантител и T-клеточно-опосредованным повреждением антигенов яичника. Данные процессы затрагивают как гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и характеризуются продукцией аутоантител к стероидогенным ферментам, а также лимфоцитарной инфильтрацией ткани яичника, преимущественно в области фолликулов на различных стадиях их развития и желтых тел.

В исследовании Л.В. Адамян и соавт. показано, что у пациенток с ПНЯ частота выявления IgG-аутоантител к данным ферментам составляет 10,9—28,3% по сравнению с 0—2,2% у женщин группы контроля, при этом вероятность обнаружения антител к CYP19A1 увеличивается в 9,5 раза [6].

Стресс также рассматривается как значимый фактор, влияющий на функцию женской репродуктивной системы. По современным данным, воздействие стрессорных факторов сопровождается активацией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы с последующим подавлением гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, что приводит к нарушению секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, дисбалансу гонадотропинов и снижению овариального резерва [7].

Наряду с заместительной гормональной терапией разрабатываются перспективные подходы к лечению ПНЯ, направленные на замедление прогрессирования заболевания и восстановление овариальной функции. К ним относятся применение антиоксидантов, мезенхимальных стволовых клеток и биологически активных агентов, способных снижать уровень реактивных форм кислорода и уменьшать выраженность окислительного стресса, что рассматривается как один из ключевых патогенетических механизмов повреждения яичников [8].

Особого внимания заслуживает одноэтапный хирургический метод активации функции яичников, предложенный Л.В. Адамян и соавт. Механизм его действия связан с фрагментацией коркового слоя яичника, приводящей к подавлению сигнального пути Hippo, активации факторов роста семейства CCN и ингибиторов апоптоза группы BIRC, что способствует стимуляции фолликулярного роста [9—11]. Клинические данные свидетельствуют о положительной динамике гормонального профиля, увеличении числа антральных фолликулов и возможности получения собственных ооцитов с наступлением беременности у ряда пациенток, что позволяет рассматривать данный подход как перспективное направление в лечении ПНЯ [9]. Всего прооперированы 172 пациентки, в дальнейшем беременность наступила у 27 пациенток с ПНЯ и бесплодием в анамнезе.

Помимо репродуктивных и общесоматических последствий ПНЯ представляет интерес как модель ранней и длительной гипоэстрогении, которая потенциально может влиять и на центральную нервную систему. В ряде обзоров ПНЯ и ранняя менопауза рассматриваются как состояния, ассоциированные с неврологическими проявлениями, включая когнитивные нарушения. Однако характер этих связей, как и лежащие в их основе механизмы, остаются предметом обсуждения. Считается возможным как прямое воздействие гипоэстрогении на развитие неврологической симптоматики, так и опосредованное влияние за счет развития сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [12, 13]. В исследованиях in vivo и in vitro показано, что эстроген улучшает синаптическую пластичность, церебральный кровоток и метаболизм глюкозы, а на нейрональном уровне обеспечивает антиоксидантный эффект [13]. В то же время эстроген действует и на уровне сосудистой стенки за счет нормализации функции эндотелия, замедления пролиферации гладкомышечных клеток и воспаления, то есть, по сути, является антиатерогенным гормоном [14].

Расширение возможностей нейровизуализации позволило выявить структурные особенности мозга у молодых женщин с идиопатической ПНЯ, в том числе изменения серого вещества (уменьшение его объема в лобно-теменных и височных областях) и проводящих путей (нарушение структурной коннективности в таких ключевых для когнитивных зон регионах, как гиппокамп, таламус, миндалевидное тело) [15]. Более того, авторами исследования высказано предположение, что подобные изменения мозга у пациенток с ПНЯ могут напоминать таковые у пациентов на ранних стадиях деменции. Это делает особенно актуальным поиск функциональных маркеров ранних изменений.

Одновременно активно развивается направление, изучающее связь репродуктивного старения с функциональным состоянием мозга. В его рамках показано, что колебания уровней половых гормонов могут сопровождаться перестройкой крупных функциональных сетей мозга, что фиксируется с помощью функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ). Так, на основании комплексного нейровизуализационного анализа определено, что менопауза у женщин представляет собой динамическое переходное состояние, которое существенно влияет на структуру мозга, его функциональную коннективность и метаболический профиль [16].

Экспериментальные и квазиэкспериментальные исследования также свидетельствуют о том, что эндогенные гормональные колебания, включая изменения уровня эстрадиола, связаны с особенностями внутрисетевой и межсетевой функциональной коннективности в состоянии покоя [17]. В то же время выраженность и направленность этих эффектов зависят от используемой методики анализа и характеризуются заметной межиндивидуальной вариабельностью [18]. Отдельные интервенционные работы, например с применением эстрадиола в сочетании с окситоцином, свидетельствуют о регион-специфических изменениях функциональной коннективности в состоянии покоя (resting-state), что косвенно поддерживает представление о гормональной модуляции нейрональной активности [19].

Электроэнцефалография (ЭЭГ) остается одним из наиболее доступных методов оценки функционального состояния мозга. Она чувствительна к изменениям коркового возбуждения, внимания, сна, а также к нейромодуляторным влияниям. Для перименопаузы и постменопаузы описаны различия спектральной мощности ЭЭГ в покое и их связь с уровнем половых гормонов; кроме того, в отдельных выборках изучалось влияние гормональной терапии на параметры ЭЭГ и показатели внимания [20, 21].

Впервые ЭЭГ для оценки функциональной активности головного мозга в гинекологии применена Л.В. Адамян в 1985 г. При исследовании функционального состояния репродуктивной системы у больных с доброкачественными опухолями, опухолевидными образованиями внутренних гениталий и эндометриозом показано, что периферические изменения в органах репродуктивной системы не могут рассматриваться изолированно от центральных механизмов нейроэндокринной регуляции [22]. На основании сопоставления гормональных показателей с данными биоэлектрической активности головного мозга обосновано положение о вовлечении гипоталамо-диэнцефальных и стволовых структур в патогенез нарушений репродуктивной функции. Установлено, что у пациенток с доброкачественными опухолями матки и придатков выявлялись отклонения гонадотропной функции гипофиза от нормативных характеристик, причем наиболее выраженные сдвиги регистрировались при патологических процессах в яичниках, особенно при эндометриозе и истинных опухолях яичников. Так, при эндометриозе отмечались увеличение базальной секреции гонадотропинов и дополнительные выбросы лютеинизирующего гормона (ЛГ) и ФСГ в кровоток, в ряде циклов сопоставимые по величине с овуляторным пиком. Эти эндокринные изменения находили подтверждение при исследовании биоэлектрической активности головного мозга, что рассматривалось как отражение функционального состояния гипоталамических структур.

Анализ частотно-амплитудных характеристик электроэнцефалограммы выявлял у большинства больных признаки активации мезодиэнцефальных структур ствола мозга либо изменения активности стволовых образований по типу дисфункции нейронных систем верхнестволового и диэнцефального уровней. Принципиально важно, что наиболее значительные изменения по данным ЭЭГ выявлены при распространенных и особенно сочетанных формах эндометриоза, сопровождавшихся тяжелым болевым синдромом. У этих же пациенток при дополнительном обследовании отмечались нарушения психоэмоционального статуса и признаки дисфункции вегетативной нервной системы, проявлявшиеся неврозоподобными состояниями [22].

Тем самым уже в ранних отечественных исследованиях обозначена патогенетическая связь между гинекологическими заболеваниями, нарушением центральной нейроэндокринной регуляции, изменением биоэлектрической активности головного мозга и формированием психовегетативных расстройств. Несмотря на то что ЭЭГ не обладает анатомической разрешающей способностью современных методов нейровизуализации, она уже тогда позволяла фиксировать функциональные признаки вовлечения надсегментарных структур мозга, ответственных за нейроэндокринную интеграцию, вегетативное обеспечение и психоэмоциональную адаптацию. Именно поэтому результаты, опубликованные Л.В. Адамян в 1985 г., могут рассматриваться как один из ранних отечественных нейрофизиологических аргументов в пользу системного, а не исключительно периферического понимания женской репродуктивной системы.

В то же время прямых данных о нейровизуализационных и нейрофизиологических альтерациях, относящихся именно к ПНЯ, значительно меньше. По этой причине перенос результатов, полученных при изучении естественной менопаузы, на группу пациенток с различными фенотипами ПНЯ остается ограниченным, поскольку имеются важные различия по возрасту, коморбидности и длительности гипоэстрогении.

С учетом этих предпосылок мультимодальная оценка состояния мозга у пациенток с ПНЯ с использованием ЭЭГ и фМРТ в состоянии покоя представляется перспективным направлением. Такой подход может способствовать выявлению ранних функциональных особенностей, уточнению потенциальных терапевтических мишеней, включая гормон-заместительную терапию, а также созданию воспроизводимых протоколов для последующих исследований с более высокой статистической мощностью.

Цель исследования — оценить возможности мультимодального исследования состояния мозга у пациенток с ПНЯ с использованием ЭЭГ и resting-state фМРТ (rs-fMRI) для выявления ранних функциональных особенностей.

Материал и методы

Дизайн исследования, критерии соответствия и условия проведения

В исследование включены 2 пациентки с ПНЯ, проходившие комплексное обследование и лечение с применением новых хирургических технологий в гинекологическом отделении отдела оперативной гинекологии и общей хирургии НМИЦ АГиП им.В.И. Кулакова Минздрава России. Пациенткам на дооперационном этапе проведено комплексное обследование, включавшее тщательный сбор анамнеза, общеклиническое, генетическое, иммунологическое, генетическое обследование, исследование гормонального статуса и ультразвуковое исследование с фолликулометрией.

Исследование гормонального статуса проводилось на 2—5-й день менструального цикла, как у пациенток, принимавших заместительную гормональную терапию, так и у пациенток с самостоятельным менструальным циклом, и включало определение уровней АМГ (норма ≥1,2 нг/мл), ЛГ (норма<12,6 мМЕ/л) и ФСГ (норма <12 мМЕ/мл). Генетическое обследование включало изучение кариотипа пациенток, количества CGG-повторов в гене FMR-1 методом полимеразной цепной реакции с последующим фрагментным анализом продуктов. При соответствии пациенток критериям включения в исследование и после подписания информированного добровольного согласия проведено хирургическое лечение с применением новых хирургических технологий, включающих выполнение одноэтапной хирургической активации яичников по методам, разработанным академиком РАН Л.В. Адамян и соавт. (патенты РФ №RU 2748246 C1 [11], №RU 2809445 C1¹). Хирургическое лечение включало проведение лапароскопического и гистероскопического этапа с оценкой состояния органов репродуктивной системы, коррекцией сопутствующей патологии и активацией овариальной функции. Послеоперационный период протекал без осложнений.

Группу контроля составили 8 пациенток без отягощенного гинекологического анамнеза, сопоставимых по возрасту.

Нейровизуализационное обследование всех пациенток проводилось на базе лаборатории нейрофармакологической функциональной магнитно-резонансной томографии ФГБНУ «Российский центр неврологии и нейронаук» Минобрнауки России.

Описание медицинского вмешательства

Нейрофизиологический блок

Исходя из основной гипотезы проекта, пациенткам с ПНЯ проведена ЭЭГ по международной схеме «10—20» скальповыми электродами с дополнительным каналом электрокардиографии в течение 30 мин с активирующими пробами, а также в состоянии активного и пассивного бодрствования.

Нейровизуализационный блок

В этот же день пациенткам проводили структурную и фМРТ на томографе Magnetom Prisma («Siemens AG», Германия) с напряженностью магнитного поля 3 Тл.

Функциональные МР-изображения были получены с использованием градиент-эховой EPI-последовательности, чувствительной к BOLD-контрасту. Во время сканирования участницы находились в состоянии покоя с закрытыми глазами без выполнения инструкций, направленных на когнитивную активность.

Параметры сканирования: TR=1500 мс, 200 временных объемов, размер вокселя ≈2,02×2,02×2,00 мм, whole-brain покрытие.

Таким образом, длительность временного ряда обеспечивала достаточную выборку низкочастотных флуктуаций (<0,1 Гц), лежащих в основе resting-state коннективности. Пространственная нормализация выполнялась непосредственно по функциональным EPI-изображениям.

Предобработка данных (SPM12) проводилась в пакете SPM12 (Wellcome Centre for Human Neuroimaging; SPM12, https://fil.ion.ucl.ac.uk/spm), реализующем статистическую параметрическую модель анализа нейровизуализационных данных.

Конвертация данных. Исходные DICOM-данные вручную импортированы и конвертированы в формат NIfTI с использованием batch-pipeline SPM, что обеспечило стандартизированную структуру данных для дальнейшего анализа.

Коррекция движения (Realignment). Все функциональные объемы подвергались процедуре Realign: Estimate & Reslice. Алгоритм выполнял оценку жесткого преобразования (rigid-body transformation), минимизируя различия между последовательными объемами. Получены шесть параметров движения: трансляции по осям X, Y, Z (мм), вращения pitch, roll и yaw (радианы).

Параметры движения использовались как индикатор качества данных и далее учитывались как nuisance-вариация при групповом анализе. Особое внимание уделялось визуальному контролю realignment-параметров, поскольку ICA-анализ (анализ независимых компонент, independent component analysis) чувствителен к остаточным артефактам движения.

Пространственная нормализация. Нормализация выполнялась с помощью процедуры Normalize: Estimate & Write с использованием стандартных вероятностных карт распределения тканей (tissue probability maps) пространства MNI (стандартное стереотаксическое пространство Монреальского неврологического института); деформационное поле оценивалось непосредственно по EPI-данным.

Пространственное сглаживание. Для повышения отношения сигнал/шум применялось гауссово сглаживание с ядром FWHM 5 мм (Full Width at Half Maximum). Такой уровень сглаживания соответствует примерно двум размерам вокселя и считается оптимальным для ICA-анализа, поскольку усиливает пространственную согласованность сетей, не разрушая их топологию.

Групповой ICA-анализ (GIFT Toolbox). После препроцессинга данные анализировались в Group ICA of fMRI Toolbox (GIFT, v.4.0.6.29), реализующем модель-свободный подход выделения функциональных сетей [23]. Групповой анализ независимых компонент (ICA) позволяет разложить многомерный BOLD-сигнал на набор пространственно независимых компонент, каждая из которых соответствует либо функциональной сети мозга, либо источнику шума.

В ходе анализа выполнены групповая редукция размерности, ICA-декомпозиция, back-reconstruction индивидуальных карт компонент. Полученные пространственные карты отражали усредненную структуру сетей всей группы (n=10) обследованных.

Идентификация сетей. Компоненты сопоставлялись с шаблоном RSN_28, содержащим 28 характерных паттернов известных нейрональных сетей покоя. Алгоритм пространственной сортировки (Spatial sorting) позволил автоматически оценить пространственную корреляцию компонент с эталонными сетями.

В результате анализа идентифицированы следующие канонические сети:

— сеть пассивного режима работы мозга (Default Mode Network, DMN);

— зрительная сеть (Visual Network);

— слуховая сеть (Auditory Network);

— фронтальная/исполнительная сеть (Frontal/Executive Network);

— сеть базальных ганглиев (Basal Ganglia Network).

Артефактные компоненты (краевые эффекты, сосудистые и сигналы от ликвора) исключались на основе пространственной структуры и спектральных характеристик.

Функциональная межсетевая коннективность (Functional Network Connectivity (FNC)). Для выбранных компонент извлекались временные ряды, которые подвергались дополнительной обработке: detrending, despiking, полосовой фильтрации.

После этого рассчитывались корреляции между временными рядами сетей с формированием матрицы функциональной межсетевой коннективности.

Основной исход исследования

Основным исходом исследования явились различия в функциональной организации мозга между пациентками с ПНЯ и участницами контрольной группы по данным resting-state фМРТ (rs-fMRI). С этой целью проводилось сравнение пространственных карт независимых компонент и показателей функциональной межсетевой коннективности.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки. С учетом пилотного и эксплоративного характера исследования расчет выборки не проводился.

Методы статистического анализа данных. Групповое сравнение проводилось в модуле MANCOVAN GIFT в режиме двухвыборочного t-теста. Деление на группы согласно основному критерию интереса: группа 1 (n=2, пациентки с ПНЯ), группа 2 (n=8, женщины без отягощенного гинекологического анамнеза).

Анализ выполняли на двух уровнях: voxelwise-сравнение пространственных карт (T-maps), сравнение межсетевой коннективности (FNC).

T-карты отражали различия интенсивности участия конкретных областей мозга в сети между группами (не отражающие уровень статистической значимости). Все тесты были двусторонними, уровень статистической значимости установлен на отметке 0,05.

Результаты

При проведении ЭЭГ не выявлены признаки патологической активности у обеих пациенток с ПНЯ. В состоянии пассивного бодрствования доминирующий затылочный ритм был представлен в виде устойчивого альфа-ритма 11—12 Гц амплитудой до 50 мкВ (пациентка Л.), 10—11 Гц амплитудой до 35 мкВ (пациентка Ю.), что находится в границах физиологического паттерна бодрствования. Проведение активирующих проб не сопровождалось регистрацией патологических форм активности.

Анализ структурной МРТ не выявил органической патологии головного мозга у обеих пациенток.

С целью идентификации и межгруппового сравнения воспроизводимых сетей покоя использовались данные resting-state фМРТ, которые последовательно проанализированы с помощью методики анализа независимых компонент.

На первом этапе определены и визуально проанализированы 20 компонентов, которые выделены с помощью алгоритма Infomax. Потенциально относящимися к известным сетям покоя были компоненты 6, 8, 10, 12, 14, 15, 16. Стабильность каждого компонента оценена инструментом ICASSO.

Методом пространственной сортировки все 20 компонентов были соотнесены с известными паттернами основных воспроизводимых сетей покоя; наиболее значимые корреляции представлены в табл. 1, 2.

Таблица 1. Результаты сопоставления ICA-компонент с каноническими функциональными сетями мозга (RSN_28)

Таблица 2. Соответствие независимых компонент функциональным сетям покоя

Далее проводился межгрупповой анализ по идентифицированным компонентам, причем группы распределялись следующим образом: группа 1 (n=2, пациентки с ПНЯ), группа 2 (n=8, женщины без отягощенного гинекологического анамнеза).

В рамках группового ICA-анализа исследованы пространственные карты независимых компонент, спектральные характеристики временных рядов и показатели функциональной сетевой коннективности (FNC). Для оценки влияния исследуемых факторов выполнен многоуровневый статистический анализ (MANCOVAN).

Пространственные карты (T-maps)

Анализ пространственных T-карт не выявил статистически значимых различий в функциональной коннективности между группами. При этом полученные карты связанности соответствовали типичным функциональным сетям мозга, включая зрительную, центральную исполнительную, слуховую и сеть пассивного режима, что подтверждает корректность декомпозиции сигнала методом ICA (рис. 1 на цв. вклейке). Отсутствие значимых кластеров указывает на высокую пространственную сопоставимость сетевой организации между исследуемыми группами.

Рис. 1. Пространственные T-карты независимых компонент.

Представлены ортогональные срезы статистических карт, полученных в результате группового ICA-анализа. Значения T отражают величину статистического эффекта (t-статистику), характеризующую степень вклада соответствующего вокселя в данную независимую компоненту. Более высокие значения T (теплые цвета) указывают на более выраженную связанность области с компонентой. Отображены воксели, превышающие заданный порог значимости.

а — пространственные T-карты независимых компонент (IC6); б — пространственные T-карты независимых компонент (IC15); в — пространственные T-карты независимых компонент (IC16); г — пространственные T-карты независимых компонент (IC14).

IC6 — независимых компонент 6.

Не было признаков статистически значимого межгруппового влияния на показатели функциональной коннективности.

Сравнение пространственных карт выбранных независимых компонент между группами проводили с использованием повоксельного t-теста в рамках MANCOVAN-анализа. Анализ направлен на выявление различий в β-коэффициентах, характеризующих вклад отдельных вокселей в соответствующие функциональные сети, у пациенток с ПНЯ и у здоровых женщин (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. Воксельное сравнение пространственных карт ICA между группами.

В качестве контраста использовали модель Ovary minus Control. При этом положительные значения соответствовали более выраженному вкладу определенных областей мозга в сеть у пациенток с ПНЯ, тогда как отрицательные значения указывали на относительное преобладание такого вклада у здоровых женщин.

После поправки на статистический порог межгрупповые различия не получены (p<0,05). Выявлены только единичные локальные кластеры без четкой анатомической согласованности.

Статистическая параметрическая карта. Иллюстрирует повоксельные различия пространственных β-коэффициентов выбранной независимой компоненты между группами. Цветовая шкала отражает направление и величину межгрупповых различий вклада отдельных вокселей в соответствующую функциональную сеть. Теплые цвета соответствуют относительно более выраженному участию данных областей мозга в сети у пациенток с ПНЯ, тогда как холодные цвета указывают на более высокий вклад у контрольной группы. Отображены только воксели, приближающиеся к статистическому порогу.

Обсуждение

В рамках настоящего пилотного исследования впервые в Российской Федерации выполнена комплексная оценка нейрофизиологических и нейровизуализационных параметров у пациенток с ПНЯ с использованием электроэнцефалографии и resting-state фМРТ и их сопоставление со здоровыми добровольцами. В ходе исследования у пациенток с ПНЯ не выявлены отклонения от нормы показателей нейрофизиологических маркеров. Межгрупповой анализ нейровизуализационных коррелятов не продемонстрировал статистически значимых различий между пациентками с ПНЯ и когортой здоровых добровольцев. Полученные результаты позволили подтвердить техническую осуществимость выбранной методологии, достаточное качество регистрируемых данных resting-state фМРТ, а также выявить диапазон межиндивидуальной вариабельности исследуемых показателей.

Отсутствие статистически значимых различий при проведении межгруппового анализа не следует трактовать в качестве аргумента против наличия функциональных изменений головного мозга при синдроме ПНЯ. Полученный результат скорее показывает, что возможные эффекты, если они действительно есть, по-видимому, имеют более тонкий характер и не выявляются в условиях очень малой пилотной выборки. Подобная интерпретации согласуется и с мнением зарубежных авторов, которые указывают на наличие изменений коннективности на фоне менопаузального перехода [16, 23].

Исследование, выполненное в 2025 г., в котором анализ структурной МРТ показал изменение паттерна уменьшения объема серого вещества у пациенток с ПНЯ [15], в целом подтверждает гипотезу о наличии и функциональных изменений, однако, вероятно, имеют значение время развития и степень овариальной недостаточности, необходимые для нейровизуализации соответствующих феноменов.

Следует отметить, что клиническая ассоциация ПНЯ с когнитивными расстройствами описана неоднократно. Так, в метаанализе 11 исследований подтверждено, что пациентки с ПНЯ находились в группе повышенного риска по развитию деменции (ОШ 1,18; 95% ДИ 1,15—1,21) [24]. Насколько клиническая манифестация когнитивной дисфункции коррелирует (по крайней мере на ранних этапах) с изменениями функциональной активности у пациенток с ПНЯ — остается предметом будущих исследований.

В данном контексте особого внимания заслуживают результаты классических нейрофизиологических исследований, выполненных Л.В. Адамян. Показано, что нарушения репродуктивной функции сопровождаются изменениями биоэлектрической активности головного мозга, отражающими дисфункцию мезодиэнцефальных и стволовых структур, а выраженность этих изменений коррелирует с характером гонадотропной секреции гипофиза [22].

Таким образом, впервые обосновано участие центральных механизмов нейроэндокринной регуляции в патогенезе гинекологических заболеваний. Данное направление имеет свое продолжение во внедрении методов фМРТ, рассматриваемой как один из наиболее информативных и высокотехнологичных инструментов изучения головного мозга.

С позиций современной концепции ПНЯ данные положения приобретают особую актуальность. Полученные в настоящем исследовании результаты, показавшие отсутствие грубых нейрофизиологических изменений, могут свидетельствовать о том, что на ранних стадиях ПНЯ дисфункция центральных регуляторных структур имеет преимущественно функциональный и динамический характер и не сопровождается устойчивыми нарушениями сетевой организации мозга. Это, в свою очередь, подчеркивает необходимость применения более чувствительных методов анализа, а также проведения лонгитюдных исследований.

Важным практическим аспектом полученных данных является их значение для совершенствования клинических подходов к диагностике, профилактике и реабилитации пациенток с ПНЯ. С учетом вероятного субклинического характера нейрофункциональных изменений на ранних этапах заболевания представляется целесообразным включение методов оценки состояния центральной нервной системы в алгоритмы комплексного обследования пациенток, особенно при наличии жалоб на когнитивные и психоэмоциональные нарушения. Мультимодальный подход с использованием ЭЭГ и фМРТ может рассматриваться и как перспективный инструмент ранней диагностики нейроэндокринной дисрегуляции, и как основа для разработки методов реабилитации пациенток после операции и профилактики усугубления течения заболевания.

Полученные результаты следует рассматривать не как отрицательные, а как отражающие сложный и многоуровневый характер нейроэндокринной регуляции при ПНЯ. Результаты исследования подтверждают перспективность мультимодального подхода и обосновывают необходимость его дальнейшего применения в более масштабных клинических исследованиях с последующим введением полученных данных в клиническую практику.

В будущих исследованиях целесообразно обеспечить более строгую стратификацию участников по ключевым клиническим (в частности, гинекологический анамнез) и биохимическим параметрам. К таковым следует отнести возраст манифестации заболевания, гормональный статус, репродуктивный анамнез, наличие сопутствующих эндокринных нарушений, а также особенности проводимой терапии, уровни гонадотропинов, эстрадиола, АМГ, показатели метаболического профиля, маркеры воспаления и другие биохимические параметры, потенциально отражающие системные изменения при ПНЯ. Интеграция нейровизуализационных данных с лабораторными характеристиками позволит перейти от чисто описательного анализа к мультимодальному биомаркерному подходу, что может значительно повысить чувствительность исследований.

Ключевым ограничением настоящей работы является малый объем основной группы, что резко снижает статистическую мощность исследования. Следующее существенное ограничение связано с клинической неоднородностью ПНЯ как клинической единицы: в настоящей работе мы не учитывали длительность гипоэстрогении, текущий гормональный профиль, репродуктивный анамнез и сопутствующие эндокринные факторы. Кроме того, исследование имеет срезовый дизайн и не включает динамическое наблюдение, что не позволяет судить об изменении функциональных показателей во времени или на фоне терапии.

Заключение

Современные данные указывают на связь преждевременной недостаточности яичников с повышенным риском развития когнитивных нарушений и возможными изменениями структуры мозга и функциональной коннективности, однако ранние нейрофизиологические и нейровизуализационные маркеры этого состояния остаются недостаточно изученными [25]. В рамках настоящего пилотного исследования статистически значимых различий по данным электроэнцефалографии и resting-state функциональной магнитно-резонансной томографии между пациентками с преждевременной недостаточностью яичников и здоровыми добровольцами не было, однако работа подтвердила техническую осуществимость и воспроизводимость подобного методологического подхода. Полученные результаты имеют прежде всего научно-методическое значение и создают основу для последующих исследований на более крупных и клинически стратифицированных выборках.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Адамян Л.В., Танашян М.М., Раскуражев А.А., Коновалов Р.Н., Саакян С.В.

Сбор и обработка материала — Аветисян Д.С., Лагода О.В.

Статистический анализ данных — Раскуражев А.А., Коновалов Р.Н., Кузнецова П.И., Лагода О.В.

Написание текста — Раскуражев А.А., Коновалов Р.Н., Кузнецова П.И., Аветисян Д.С., Лагода О.В., Осипова А.А.

Редактирование — Адамян Л.В., Раскуражев А.А., Коновалов Р.Н., Кузнецова П.И., Аветисян Д.С., Лагода О.В., Саакян С.В., Осипова А.А., Танашян М.М.

Финансирование: исследование поддержано Министерством науки и высшего образования Российской Федерации в части создания новых лабораторий (лаборатория нейрофармакологической фМРТ ФГБНУ «Российский центр неврологии и нейронаук» Минобрнауки России, проект №125011400227-9).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Патент РФ №RU 2809445 C1. Опубликован 11.12.2023. Зограб Н.М., Адамян Л.В., Антонова А.А., Тоноян Н.М. Способ хирургической активации овариальной функции с помощью эндоскопического тубусного скальпеля. Ссылка активна на 05.04.26. https://patents.google.com/patent/RU2809445C1/ru