Тестостерон-заместительная терапия и качество эякулята у мужчин с сахарным диабетом 2-го типа

Читать метаданные

При сахарном диабете (СД) 2-го типа часто развивается гипогонадизм, что является показанием к применению заместительной терапии тестостероном, которая может подавлять сперматогенез. Вызывает интерес оценка выраженности этого подавления и возможности спонтанного восстановления сперматогенеза при отмене терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить качество эякулята и гонадотропной секреции гипофиза на фоне применения тестостерон-заместительной терапии гипогонадизма и при ее отмене у мужчин с СД 2-го типа.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

В пилотное наблюдательное проспективное исследование включено 50 мужчин с СД 2-го типа, получающих тестостерон-заместительную терапию. Период исследования — с ноября 2020 по декабрь 2021 г. Проводилось определение уровней гонадотропинов крови, параметров спермограммы исходно и после отмены терапии через 6 мес. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

У всех пациентов отмечалось подавление гонадотропной функции гипофиза и сперматогенеза. Распространенность азооспермии чаще отмечалась у мужчин на фоне терапии инъекционными препаратами тестостерона. После отмены тестостерон-заместительной терапии отмечалось статистически значимое увеличение секреции гонадотропинов и улучшение параметров спермограммы. У 32% мужчин произошло восстановление олигозооспермии. Восстановление выработки сперматозоидов отмечалось при длительности терапии не более 3 лет и при наличии неполного подавления продукции гонадотропинов гипофизом. Среди пациентов с восстановившейся олигозооспермией мужчин, получавших трансдерамальную терапию препаратом тестостерона, было больше, чем в группе с сохраняющейся олигозооспермией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Трансдермальная терапия тестостероном оказывает меньшее влияние на гонадотропную функцию гипофиза и параметры спермограммы. Возможно спонтанное восстановление олигозооспермии при отмене тестостерон-заместительной терапии, зависящее от ее длительности и типа используемого препарата.

Ключевые слова:

мужчины

спермограмма

сахарный диабет

эякулят

тестостерон

Авторы:

Есауленко Д.И.

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Роживанова Е.Р.

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Золотухин О.В.

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Роживанов Р.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

SPIN РИНЦ: 8052-3310
ORCID: 0000-0002-5386-4289

Шишкина В.В.

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России

Дата поступления:

15.12.2021

Дата принятия в печать:

06.10.2022

Список литературы:

Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Роживанов Р.В. Клинико-эпидемиологические характеристики синдрома гипогонадизма у мужчин с сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2019;22(6):536-541. https://doi.org/10.14341/DM10211
Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Шестакова М.В., Роживанов Р.В., Терехова А.Л., Зилов А.В., Ладыгина Д.О., Курбатов Д.Г. Рекомендации по диагностике и лечению дефицита тестостерона (гипогонадизма) у мужчин с сахарным диабетом. Ожирение и метаболизм. 2017;14(4):83-92. https://doi.org/10.14341/omet2017483-92
Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ. Под ред. академика РАН и РАМН Дедова И.И., академика РАМН Мельниченко Г.А. Второе издание, исправленное и дополненное. М.: Ленанд; 2013;754-775.
WHO, 2010. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen. Fifth edition, 2012.
McLachlan RI, Robertson DM, Pruysers E. Relationship between serum gonadotropins and spermatogenic suppression in men undergoing steroidal contraceptive treatment. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2004;89:142-149.
Patel AS, Leong JY, Ramos L, Ramasamy R. Testosterone Is a Contraceptive and Should Not Be Used in Men Who Desire Fertility. The World Journal of Men’s Health. 2019;37(1):45-54. https://doi.org/10.5534/wjmh.180036
Ohlander SJ, Lindgren MC, Lipshultz LI. Testosterone and Male Infertility. Urologic Clinics of North America. 2016;43(2):195-202. https://doi.org/10.1016/j.ucl.2016.01.006
Chao J, Page ST, Anderson RA. Male contraception. Best Practice and Research. Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2014;28(6): 845-857. https://doi.org/10.1016/j.bpobgyn.2014.05.008
Gu Y, Liang X, Wu W, Liu M, Song S, Cheng L, Bo L, Xiong C, Wang X, Liu X, Peng L, Yao K. Multicenter contraceptive efficacy trial of injectable testosterone undecanoate in Chinese men. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2009;94(6): 1910-1915. https://doi.org/10.1210/jc.2008-1846
Amory JK. Progress and prospects in male hormonal contraception. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes, and Obesity. 2008;15(3): 255-260. https://doi.org/10.1097/MED.0b013e3282fcc30d
Page ST, Amory JK, Anawalt BD, Irwig MS, Brockenbrough AT, Matsumoto AM, Bremner WJ. Testosterone gel combined with depomedroxyprogesterone acetate is an effective male hormonal contraceptive regimen and is not enhanced by the addition of a GnRH antagonist. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006;91(11):4374-4380. https://doi.org/10.1210/jc.2006-1411
Ilani N, Roth MY, Amory JK, Swerdloff RS, Dart C, Page ST, Bremner WJ, Sitruk-Ware R, Kumar N, Blithe DL, Wang C. A new combination of testosterone and nestorone transdermal gels for male hormonal contraception. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2012;97(10):3476-3486. https://doi.org/10.1210/jc.2012-1384
Mskhalaya G, Tishova Y, Kalinchenko S. Influence of testosterone gel treatment on spermatogenesis in men with hypogonadism. Gynecological Endocrinology. 2014;30(suppl 1):22-24. https://doi.org/10.3109/09513590.2014.945777
Samplaski MK, Loai Y, Wong K, Lo KC, Grober ED, Jarvi KA. Testosterone use in the male infertility population: prescribing patterns and effects on semen and hormonal parameters. Fertility and Sterility. 2014;101(1):64-69. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.09.003
Liu PY, Swerdloff RS, Christenson PD, Handelsman DJ, Wang C; Hormonal Male Contraception Summit Group. Hormonal Male Contraception Summit Group. Rate, extent, and modifiers of spermatogenic recovery after hormonal male contraception: an integrated analysis. Lancet. 2006;367(9520):1412-1420. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)68614-5
Ramasamy R, Armstrong JM, Lipshultz LI. Preserving fertility in the hypogonadal patient: an update. Asian Journal of Andrology. 2015;17:197-200. https://doi.org/10.4103/1008-682X.142772
McGriff SC, Lo EM, Hotaling JM, Pastuszak AW. Optimal Endocrine Evaluation and Treatment of Male Infertility. The Urologic Clinics of North America. 2020;47(2):139-146. https://doi.org/10.1016/j.ucl.2019.12.002

Закрыть метаданные

Введение

У мужчин с сахарным диабетом (СД) 2-го типа часто выявляется синдром гипогонадизма [1]. В основе терапии этого синдрома лежит применение препаратов тестостерона [2]. Известно, что препараты тестостерона по принципу отрицательной обратной связи подавляют выработку гонадотропинов гипофизом, что приводит к угнетению сперматогенеза [3], поэтому перед назначением тестостерон-заместительной терапии врач задает пациенту вопрос о репродуктивных планах и при отсутствии таковых назначает терапию препаратами тестостерона [2]. Однако бывают случаи, когда через несколько лет планы пациента меняются, и для него становится актуальной способность к реализации продуктивной функции. Следовательно, возникает необходимость в отмене тестостерон-заместительной терапии и оценке сперматогенеза. В связи с этим нами проведено данное исследование.

Цель исследования — оценить качество эякулята и гонадотропной секреции гипофиза на фоне применения тестостерон-заместительной терапии гипогонадизма и при ее отмене у мужчин с СД 2-го типа.

Материал и методы

Дизайн исследования

Пилотное наблюдательное проспективное исследование.

Критерии соответствия

Критериями включения в исследование являлись: мужской пол, СД 2-го типа, терапия препаратами тестостерона по поводу гипогонадизма, желание пациента провести репродуктивную реабилитацию.

Критерии невключения в исследование: объем любого из яичек менее 15 мл (по орхидометру), нарушения кариотипа, задержка полового развития, наличие в анамнезе крипторхизма, варикоцеле, воспалительных заболеваний, опухолей, травм или хирургических вмешательств на половых органах и в области головного мозга, включая гипофиз, урогенитальные инфекции, носительство антиспермальных антител.

Критерии исключения: невыполнение программы исследования.

Условия проведения

Медицинские данные собраны в БУЗ ВО «Воронежский областной клинический центр специализированных видов медицинской помощи», Воронеж, Россия.

Продолжительность исследования

Период сбора материала — с ноября 2020 г. по декабрь 2021 г. Данные собраны двукратно.

Описание медицинского вмешательства

Осуществлялся забор крови в пробирки типа вакутейнер в утреннее время натощак из локтевой вены, а также эякулята в стерильные контейнеры путем мастурбации (половое воздержание 3—5 суток) исходно и через 6 месяцев после отмены тестостерон-заместительной терапии.

Основной исход исследования

Основным исходом исследования является получение данных о динамике показателей гонадотропинов и качества эякулята после отмены тестостерон-заместительной терапии.

Дополнительные исходы исследования

Получение данных о связи спонтанного восстановления параметров спермограммы и длительности тестостерон-заместительной терапии, возраста пациентов, типа препарата.

Анализ в подгруппах

Проводился анализ исходных данных обследования пациентов в зависимости от используемого препарата тестостерона и ретроспективный анализ групп пациентов с устранением олигозооспермии и без такового.

Методы регистрации исходов

Уровни гонадотропинов определяли на анализаторе ARCHITECT i2000sr для in vitro диагностики («Abbott Laboratories», США) методом хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах. Оценка спермограмм осуществлялась в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (2010) путем световой микроскопии с помощью микроскопа CX 41 («Olympus Corporation», Япония) и камеры Маклера того же производителя [4].

Этическая экспертиза

Этический комитет ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко» Минздрава России постановил одобрить проведение исследования «Репродуктивная реабилитация мужчин с сахарным диабетом 2-го типа» (протокол №7 от 22.10.20). Представляемая работа является фрагментом этого исследования.

Статистический анализ

Принципы расчета размера выборки: исследование пилотное, объем выборки предварительно не рассчитывался.

Методы статистического анализа данных: статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica версия 8.0 («StatSoft Inc.», США); количественные данные представлены в виде медиан и границ интерквартильного отрезка; сравнение групп осуществлялось непараметрическими методом с использованием теста Вилкоксона, U-критерия Манна—Уитни, точного критерия Фишера. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Объекты (участники) исследования

В исследование включено 50 мужчин с СД 2-го типа в возрасте 54 [51; 57] лет, получающих терапию препаратами тестостерона длительностью 3 [3; 5] года.

Основные результаты исследования

У всех пациентов на момент включения в исследование отмечалось подавление гонадотропной функции гипофиза и сперматогенеза от олигозооспермии до азооспермии. При этом выявлены статистически значимые различия в уровнях гонадотропинов и параметрах спермограммы в зависимости от типа препарата (табл. 1).

Таблица 1. Результаты исходного обследования пациентов

Показатель	Инъекционные препараты тестостерона (n=24)	Трансдермальный препарат тестостерона (n=26)	p*
Возраст, лет	55 [52; 57]	53 [49; 57]	0,349
Длительность терапии, лет	3 [3; 4]	4 [3; 5]	0,145
Кол-во, млн в мл	3 [0; 6]	6 [4; 8]	0,004
Подвижность А+В, %	2 [0; 6]	4 [2; 6]	0,134
Нормальные формы, %	2 [0; 4]	2 [1; 3]	0,056
Уровень ЛГ, ЕД/л	0,4 [0; 0,6]	0,8 [0,5; 1,4]	<0,001
Уровень ФСГ, ЕД/л	0,5 [0; 0,7]	0,9 [0,6; 1,2]	0,003

Примечание. * — U-критерий Манна—Уитни; данные представлены в виде медиан, границ интерквартильного отрезка. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.

Распространенность азооспермии чаще отмечалась у мужчин на фоне терапии инъекционными препаратами тестостерона — 38% по сравнению с 8% при получении трансдермальной терапии (p=0,016, точный критерий Фишера). После отмены тестостерон-заместительной терапии отмечалось статистически значимое увеличение секреции гонадотропинов и улучшение параметров спермограммы (табл. 2).

Таблица 2. Динамика показателей спермограммы у обследованных пациентов

Показатель	Исходно (n=50)	Через 6 мес (n=50)	p*
Количество, млн в мл	5 [2; 8]	8 [4; 15]	<0,001
Подвижность А+В, %	3 [1; 6]	3 [2; 6]	0,233
Нормальные формы, %	2 [0; 4]	2 [1; 4]	0,765
Уровень ЛГ, ЕД/л	0,6 [0,3; 0,9]	0,9 [0,6; 2,8]	<0,001
Уровень ФСГ, ЕД/л	0,7 [0,4; 1,0]	1,0 [0,8; 2,9]	<0,001

Примечание. * — метод Вилкоксона; данные представлены в виде медиан, границ интерквартильного отрезка. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.

Однако нормализация показателей подвижности и числа морфологически нормальных форм сперматозоидов не отмечена ни у одного из пациентов. У 32% мужчин произошло восстановление олигозооспермии. Показатели обследованных пациентов в зависимости от наличия или отсутствия олигозооспермии представлены в табл. 3.

Таблица 3. Результаты обследования пациентов в зависимости от наличия или отсутствия олигозооспермии

Показатель	Олигозооспермия устранена (n=16)	Олигозооспермия персистирует (n=34)	p*
Возраст, годы	53 [49; 56]	55 [51; 58]	0,369
Длительность терапии, лет	3 [2; 3]	4 [3; 5]	<0,001
Количество, млн в мл	8 [7; 10]	3 [0; 6]	<0,001
Подвижность А+В, %	4 [3; 7]	2 [0; 6]	0,064
Нормальные формы, %	3 [2; 3]	1 [0; 4]	0,117
Уровень ЛГ, ЕД/л	1,1 [0,8; 1,6]	0,4 [0; 0,6]	<0,001
Уровень ФСГ, ЕД/л	1,2 [1,0; 1,5]	0,5 [0; 0,7]	<0,001

Еще одним наблюдением было то, что среди пациентов с восстановившейся олигозооспермией мужчин, получавших трансдермальную терапию препаратом тестостерона, было больше, чем среди мужчин с сохраняющейся олигозооспермией — 75% по сравнению с 41% (p=0,035, точный критерий Фишера).

Нежелательные явления

У всех пациентов после отмены препаратов тестостерона персистировал гипогонадизм, в связи с чем после проведения репродуктивной реабилитации потребовался возврат к ранее проводимой терапии препаратами тестостерона.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

При отмене тестостерон-заместительной терапии возможно спонтанное восстановление гонадотропной функции гипофиза и выработки сперматозоидов.

Обсуждение основного результата исследования

У всех пациентов, включенных в исследование, отмечалось подавление гонадотропной функции гипофиза, а также сперматогенеза, обусловленное тестостерон-заместительной терапией. Однако интенсивность этого подавления отличалась в зависимости от используемых препаратов, она являлась более выраженной на фоне инъекционной терапии, что подтверждается также более высокой распространенностью азооспермии на фоне терапии инъекционными препаратами тестостерона по сравнению с трансдермальной терапией. Это может объясняться тем, что при использовании трансдермального препарата режим применения является более физиологичным: высокий (но в границах нормальных значений) уровень тестостерона утром и его снижение к вечеру; а при использовании инъекционных препаратов моделирование циркадного ритма отсутствует, динамика тестостерона меняется от высоких, в ряде случаев супрафизиологических концентраций после инъекции, снижаясь до нижней границы нормы к концу действия препарата, что оказывает более выраженный эффект на подавление гонадотропной функции гипофиза, а далее сперматогенеза [3]. Зависимость подавления сперматогенеза от степени подавления выработки гонадотропинов указана в работе о контрацептивных эффектах тестостерона [5]. Полученные нами результаты согласуются с данными работ зарубежных исследователей: подавление сперматогенеза вплоть до азооспермии отмечается у большинства пациентов на фоне тестостерон-заместительной терапии [6, 7]. В публикациях авторов, использовавших препараты тестостерона для мужской контрацепции, отмечается, что наиболее выраженное подавление сперматогенеза происходит при использовании инъекционных препаратов тестостерона [8]. Так, в исследовании, проведенном в Китае и включившим 1045 пациентов, показано, что у 94% мужчин, использовавших инъекционный препарат тестостерона ундеканоат, развилась выраженная олигозооспермия [9]. В подобных исследованиях, проведенных в американских и европейских популяциях мужчин, указаны величины порядка 60% для развития олигозооспермии и 30% — азооспермии [10]. На фоне применения трансдермальных препаратов тестостерона сперматогенез подавляется в меньшей степени [11—13]. Контрацептивных эффект этого препарата отмечается только в комбинации с гестагенами [11, 12]. А в одном небольшом исследовании, в котором авторы использовали монотерапию трансдермальным тестостероном, подавления сперматогенеза не было [13].

При отмене тестостерон-заместительной терапии в нашей работе отмечалось восстановление подавленной гонадотропной функции гипофиза, а далее увеличение выработки сперматозоидов. При этом степень этого восстановления зависела от длительности используемой терапии, исходного состояния выработки гонадотропинов и сперматозоидов. В нашем исследовании восстановление выработки сперматозоидов отмечалось при длительности терапии не более 3 лет и при наличии неполного подавления выработки гонадотропинов гипофизом. Это восстановление также ассоциировалось с препаратами, которые получали мужчины. Так, среди пациентов с восстановившейся олигозооспермией мужчин, получавших трансдерамальную терапию препаратом тестостерона, было больше, чем в группе с сохраняющейся олигозооспермией. Согласно данным зарубежных исследований, у более 50% мужчин, получающих препараты тестостерон, восстанавливается сперматогенез через полгода после его отмены, а у 90% — через год [6, 14, 15]. Однако все эти исследования выполнены на здоровых мужчинах с целью изучения контрацептивного эффекта тестостерона. В популяциях больных гипогонадизмом результаты могут значительно различаться, и использование тестостерона у таких мужчин в отношении необратимого подавления сперматогенеза представляет больший риск, что требует дальнейшего изучения [16].

В нашем исследовании мы не выявили ассоциаций между возрастом пациентов и восстановлением гонадотропной функции гипофиза и сперматогенеза, что может быть объяснено однородностью групп по возрасту. Не выявлена динамика астенозооспермии и тератозооспермиии, а также их ассоциаций с используемыми препаратами тестостерона, что может объясняться их независимостью от тестостерон-заместительной терапии, а само их наличие обусловлено другими патогенетическими факторами патозооспермии [17].

Ограничения исследования

Формирование выборки проводилось из пациентов, наблюдавшихся в региональном медицинском центре, следовательно, результаты в общей популяции могут отличаться от полученных в нашем исследовании. Ограничением является малый размер выборки и отсутствие данных об исходных показателях гонадотропной функции гипофиза и сперматогенеза у пациентов до назначения тестостерон-заместительной терапии.

Заключение

Источник финансирования. Исследование выполнено при поддержке ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава России из внебюджетных средств.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Роживанов Р.В.

Сбор и обработка материала — Есауленко Д.И., Роживанова Е.Р., Золотухин О.В., Шишкина В.В.

Статистический анализ данных — Роживанова Е.Р.

Написание текста — Есауленко Д.И., Шишкина В.В.

Редактирование — Роживанов Р.В.

Конфликт интересов. Д.И. Есауленко, Е.Р. Роживанова, О.В. Золотухин, В.В. Шишкина — конфликт интересов отсутствует. Р.В. Роживанов осуществляет проведение образовательных лекций для фирмы ООО «Безен Хелскеа Рус» (Москва, Россия).