Введение

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) сопровождается комплексом эндокринных нарушений, при этом ввиду сложности патогенеза встречаются в различных сочетаниях нарушения менструального цикла, ановуляторное бесплодие, избыточная масса тела, акне, гирсутизм. Важно, что у ряда пациенток с СПЯ имеется риск развития гестационных осложнений, ассоциированных с инсулинорезистентностью: это гестационный сахарный диабет, макросомия плода, преэклампсия, преждевременные роды [1]. Ввиду высокой частоты СПЯ, выявляемого у 8—21% женщин репродуктивного возраста [2] и занимающего бóльшую часть (85%) в структуре эндокринного бесплодия [3], проблема коррекции метаболических нарушений и поиска оптимальных методов коррекции бесплодия при данном заболевании остается весьма актуальной.

Предложены различные подходы к классификации СПЯ, поскольку синдром характеризуется довольно широким спектром клинических проявлений. В настоящее время исследователи и клиницисты склоняются к использованию Роттердамских критериев (2003 г.), согласно которым различают четыре фенотипа СПЯ (табл. 1), при этом для установления диагноза необходимо наличие хотя бы двух из трех критериев: олигоовуляции или ановуляции, клинической или биохимической гиперандрогении, поликистозного строения яичников по данным УЗИ [4].

Таблица 1. Фенотипы и критерии синдрома поликистозных яичников

Однако данный подход к классификации синдрома не учитывает роль избыточной массы тела и инсулинорезистентности, имеющей место при СПЯ у большинства пациенток с ожирением и у каждой третьей пациентки без ожирения и представляющей собой одно из ключевых звеньев патогенеза данного заболевания.

Фенотипы A и D СПЯ, проявляющиеся олигоменореей и поликистозной структурой яичников по данным УЗИ, продолжают привлекать внимание гинекологов, эндокринологов и репродуктологов, поскольку характеризуются наиболее выраженными симптомами и представляют наиболее сложную группу среди гетерогенной когорты пациенток с СПЯ в отношении коррекции бесплодия и метаболических нарушений [5]. В основе патогенеза синдрома у таких пациенток могут лежать генетические изменения, чаще встречаются бесплодие и метаболические нарушения, в связи с чем пациентки с данными фенотипами чаще других обращаются за помощью в достижении беременности [6].

Этиология СПЯ сложна и обусловлена множеством факторов, чем обращает на себя внимание исследователей, однако установлено, что ключевой причиной СПЯ является наследственная предрасположенность (многочисленные генетические и эпигенетические изменения, которые вызывают изменения в ферментах и метаболических путях) в сочетании с особенностями течения периода внутриутробного развития, режима питания и образа жизни пациентки, экологической обстановки [1, 7]. Одним из ключевых звеньев патогенеза СПЯ является инсулинорезистентность. Вследствие нарушения чувствительности тканей к инсулину возникает компенсаторная гиперинсулинемия, которая приводит к нарушениям стероидогенеза и, как следствие, к гиперандрогении [8]. Гиперинсулинемия может вызывать избыточную продукцию андрогенов у женщин с СПЯ путем стимуляции яичников к синтезу андрогенов, действуя совместно с лютеинизирующим гормоном (ЛГ) на тека-клетки фолликулов, а также путем снижения уровня глобулина, связывающего половые стероиды, вырабатываемого в печени. В норме тека-клетки яичников обеспечивают питание фолликула, способствуя формированию зрелого ооцита, в то время как при СПЯ посредством реакции на повышенные сигналы от инсулина они разрастаются, усугубляя проявления синдрома. Повышенная чувствительность тека-клеток к гонадотропинам способствует гиперандрогении [9]. Гиперандрогения может сдерживать развитие и созревание фолликулов, вызывая атрезию развитых фолликулов, приводя к стойкой ановуляции. Накопление избыточного тестостерона вызывает увеличение абдоминального жира, что является одним из потенциальных механизмов инсулинорезистентности [10]. Ожирение, особенно абдоминального типа, является показателем тяжести СПЯ и усиливает выраженность репродуктивных, психологических и метаболических особенностей синдрома, повышая гиперинсулинемию и гиперандрогению [11]. Таким образом, возникает порочный круг: андрогены стимулируют выработку инсулина, а гиперандрогения стимулируется инсулином [12].

Продолжается исследование роли в патогенезе СПЯ полиморфных вариантов генов, кодирующих ферменты фолатного цикла. Фолатный цикл представляет собой каскад реакций, ключевым этапом которого является превращение гомоцистеина в метионин. Реакции протекают под действием ферментов, коферментами для которых служат производные фолиевой кислоты. Восстановление фолатов протекает при участии фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Метильная группа переносится на витамин B₁₂, образуя метилкобаламин. С метилкобаламина метильная группа с помощью фермента метионин-синтазы (MTR) передается гомоцистеину, превращая его в метионин. Для поддержания активности фермента метионин-синтазы необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы (MTRR). Нарушения фолатного цикла способствуют гипергомоцистеинемии, а гомоцистеин обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием, что может лежать в основе патогенеза и прогрессирования СПЯ.

J.B. Wu и соавт. исследовали частоту полиморфных вариантов гена MTHFR среди пациенток с СПЯ и пришли к выводу, что у носителей полиморфных вариантов данного гена СПЯ встречается значительно чаще и носительство данных полиморфных вариантов могло внести свой вклад в развитие СПЯ у обследованных пациенток [13]. Схожие данные получены Y. Xiong и соавт. при проведении одного из крупнейших метаанализов по данной теме — включено 29 статей, в том числе 45 исследований типа «случай — контроль» [14]. Q. Qi и соавт. установили, что полиморфный вариант C677T гена MTHFR ассоциирован с СПЯ, причем генотипы CT и TT могут повышать риск развития состояния, а генотип ТТ также может повышать риск развития инсулинорезистентности у пациенток с СПЯ, при этом уровень фолатов в эритроцитах крови пациенток с СПЯ снижен [15]. В исследовании W. Feng и соавт. обнаружено, что содержание MTHFR A1298C в значительной степени коррелирует с частотой СПЯ дозозависимым образом (по сравнению с нормальным вариантом (AA) в 2,142 раза чаще для гетерозиготы (AC) и в 3,755 раза чаще для гомозиготы (CC)) [16]. Согласно данным исследования, мутации в MTHFR A1298C и MTRR A66G способствовали повышению уровня гомоцистеина, чем опосредовали свое влияние на проявления СПЯ.

В качестве еще одного звена патогенеза СПЯ рассматривают наличие полиморфных вариантов гена рецептора фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), которые способны нарушать сигналы от молекулы ФСГ, усугубляя клинические проявления СПЯ. O. Valkenburg и соавт. выявили, что полиморфные варианты генов рецепторов ФСГ и ЛГ при СПЯ имеют тесную связь с симптомами СПЯ, включая избыточный уровень гонадотропных гормонов, наличие гиперинсулинемии и гиперандрогении, однако не влияют на риск развития заболевания [17]. Y. Tian и соавт. установили, что гены молекулы ФСГ и рецепторов ФСГ и ЛГ играют важную роль в патогенезе СПЯ, фолликулогенезе и овуляции [18].

Ввиду особенностей патогенеза СПЯ и важной роли инсулинорезистентности, нарушений фолатного цикла и полиморфных вариантов гена рецептора ФСГ в формировании синдрома с целью разрыва порочного круга патогенеза, коррекции инсулинорезистентности, снижения уровня репродуктивных потерь и поздних осложнений беременности применяют препараты различных групп. Наиболее часто с целью коррекции инсулинорезистентности и снижения массы тела назначают аналоги глюкагоноподобного пептида 1, препараты группы бигуанидов (метформин) [1], однако ввиду побочных эффектов применения данного препарата (тошнота, рвота, диарея) приверженность к лечению остается низкой. Актуальным является поиск препаратов новых групп, обладающих свойствами коррекции метаболических нарушений у пациенток с СПЯ. Мио-инозитол является вторичным посредником передачи сигнала инсулина в клетке и демонстрирует положительное влияние на коррекцию метаболических нарушений, в том числе инсулинорезистентности [19, 20]. Применение L-метилфолата кальция корректирует нарушения фолатного цикла, минуя генетически опосредованные изменения ферментов и предотвращая развитие гипергомоцистеинемии (фактора формирования СПЯ) и ранних репродуктивных потерь. Применение мио-инозитола совместно с L-метилфолатом кальция ввиду синергии их свойств представляется весьма перспективным.

Цель исследования — проанализировать фенотипы A и D СПЯ на основании данных пациенток, обратившихся в отделение репродуктологии ГБУЗ МО «МОНИИАГ» для лечения бесплодия, и определить частоту выявления у них инсулинорезистентности, ожирения, а также оценить эффективность терапии мио-инозитолом и L-метилфолатом кальция в комплексном применении различных методов восстановления естественной фертильности.

Материал и методы

Обследованы 80 пациенток с фенотипами A и D СПЯ, обратившихся с целью достижения беременности. Выбор данных фенотипов основан на том, что пациентки этих групп (с ановуляторными менструальными циклами и поликистозной структурой яичников) наиболее часто обращаются за помощью в связи с бесплодием и представляют собой наиболее информативную выборку для исследования. С учетом факта планирования беременности естественным путем, а также с целью исключения негативного влияния возрастного фактора бесплодия в исследование включены пациентки в возрасте до 35 лет.

Пациентки обследованы на наличие полиморфных вариантов генов фолатного цикла MTHFR, MTRR, MTR, рецептора ФСГ, на инсулинорезистентность (использован индекс Homeostasis model assessment of insulin resistance — HOMA, референсный уровень до 2,7). Полученные данные сравнивали с данными контрольной группы, в которую включены 30 пациенток с мужским или трубно-перитонеальным фактором бесплодия, планирующих проведение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), обследованных на инсулинорезистентность, на наличие полиморфных вариантов генов фолатного цикла и гена рецептора ФСГ.

Результаты

Доля обследованных женщин с фенотипом A СПЯ составила 37,5% (30 пациенток), с фенотипом D СПЯ — 62,5% (50 пациенток). Полученные нами данные показали, что средний возраст обратившихся женщин с фенотипом A СПЯ составил 29,5 года, при этом 70% (21) пациенток обратились с жалобами на первичное бесплодие, средняя продолжительность которого составила 3,75 года; 30% (9) пациенток жаловались на вторичное бесплодие, средняя продолжительность которого составила 2,5 года.

Схожие данные продемонстрировала группа пациенток с фенотипом D СПЯ — средний их возраст составил 32,5 года. У 66% (33) пациенток данной группы имело место первичное бесплодие, средняя продолжительность которого составила 6,8 года; у 34% (17) пациенток было вторичное бесплодие со средней продолжительностью 2,71 года (табл. 2, 3).

Таблица 2. Частота выявления первичного и вторичного бесплодия у пациенток с фенотипами A и D синдрома поликистозных яичников

Таблица 3. Средняя продолжительность бесплодия у пациенток с фенотипами A и D синдрома поликистозных яичников

Следует отметить, что у пациенток обеих групп вторичное бесплодие встречалось в 2 раза реже, чем первичное, и при вторичном бесплодии у подавляющего большинства пациенток имели место ранние репродуктивные потери — неразвивающаяся беременность, самопроизвольный выкидыш на ранних сроках беременности, а также биохимическая беременность.

Полученные данные продемонстрировали высокую частоту выявления избыточной массы тела, ожирения и инсулинорезистентности у пациенток обеих групп. Однако ожирение чаще встречалось у пациенток с фенотипом A — 56,7% по сравнению с 38% для фенотипа D. Инсулинорезистентность также выявлялась чаще у пациенток с фенотипом A — 63,3% по сравнению с 14% для фенотипа D, 6,6% (2 из 30 пациенток) для группы контроля. В структуре фенотипа A инсулинорезистентность выявлена у 76,5% (13 из 17) пациенток с ожирением, у 50% (3 из 6) пациенток с избыточной массой тела и у 14,3% (1 из 7) пациенток с нормальной массой тела. В структуре фенотипа D у большей доли пациенток была нормальная масса тела (36% по сравнению с 23,3% для фенотипа A). В структуре фенотипа D инсулинорезистентность выявлена у 31,6% (6 из 19) пациенток с ожирением, у 7,7% (1 из 13) пациенток с избыточной массой тела и не отмечена у пациенток с нормальной массой тела (табл. 4).

Таблица 4. Частота выявления нарушений углеводного обмена и распределение показателей массы тела у пациенток с фенотипами A и D синдрома поликистозных яичников

Пациентки обоих фенотипов с исключенными мужским и трубно-перитонеальным факторами бесплодия в качестве терапии первой линии, нацеленной на коррекцию бесплодия и достижение спонтанной беременности, направлены для проведения контролируемой индукции овуляции (КИО) или лечебно-диагностической лапароскопии.

В группе с фенотипом A 56,7% (17) пациенток имели сопутствующие факторы бесплодия, мужской или трубно-перитонеальный, в связи с чем направлены на ЭКО; 43,3% (13) пациенток в качестве первой линии лечения проведена КИО или лечебно-диагностическая лапароскопия с целью восстановления естественной фертильности.

В группе с фенотипом D 62% (31) пациенток имели сопутствующие факторы бесплодия, мужской или трубно-перитонеальный, в связи с чем направлены на ЭКО; 38% (19) пациенток в качестве первой линии лечения проведена КИО или лечебно-диагностическая лапароскопия с целью восстановления естественной фертильности. Из 32 пациенток, планирующих достижение беременности естественным путем, КИО проведена 4 пациенткам с фенотипом A (беременность наступила у 1 пациентки) и 6 пациенткам с фенотипом D (беременность наступила у 2 пациенток). Таким образом, лечебно-диагностическая лапароскопия выполнена 22 пациенткам (табл. 5).

Таблица 5. Распределение пациенток в зависимости от тактики достижения беременности

Примечание. ТПФ — трубно-перитонеальный фактор бесплодия; ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение; Ls — лапароскопия; КИО — контролируемая индукция овуляции.

С учетом звеньев патогенеза СПЯ и предполагаемых генетических факторов, определяющих его развитие, пациентки обследованы на наличие полиморфных вариантов генов фолатного цикла и полиморфных вариантов гена рецептора ФСГ. Установлено, что у пациенток с фенотипами A и D СПЯ полиморфные варианты генов фолатного цикла встречались значительно чаще (93,3% для фенотипа A и 82% для фенотипа D) по сравнению с женщинами группы контроля (неселективная популяция пациенток, направленных на ЭКО: у 16,7% выявлены полиморфные варианты генов фолатного цикла). При анализе частоты выявления полиморфных вариантов генов фолатного цикла у пациенток с СПЯ и инсулинорезистентностью получены следующие результаты: у 100% пациенток с фенотипом A с инсулинорезистентностью выявлены полиморфные варианты генов фолатного цикла, для фенотипа D это значение составило 92,3% (табл. 6).

Таблица 6. Частота выявления полиморфных вариантов генов фолатного цикла у пациенток с фенотипами A и D синдрома поликистозных яичников

Частота выявления полиморфных вариантов гена рецептора ФСГ для обоих фенотипов была значительно выше, чем в популяции (63,3% для фенотипа A и 58% для фенотипа D), статистически значимых различий между двумя фенотипами нет (табл. 7). Инсулинорезистентность имела место у 60% пациенток с мутациями гена рецептора ФСГ для фенотипа A и у 26% пациенток для фенотипа D.

Таблица 7. Частота выявления полиморфных вариантов гена рецептора фолликулостимулирующего гормона у пациенток с фенотипами A и D синдрома поликистозных яичников

Примечание. ФСГ — фолликулостимулирующий гормон.

С учетом высокой частоты выявления инсулинорезистентности, полиморфных вариантов генов фолатного цикла с целью коррекции метаболических нарушений и недостаточности фолатного цикла всем пациенткам в составе комплексной терапии назначен мио-инозитол 4000 мг и L-метилфолат кальция 400 мкг в сутки (Фертифолин, содержащий мио-инозитол 1000 мг, L-метилфолат кальция 100 мкг, Orion Corporation, Финляндия) продолжительностью 8—12 нед. При этом нами отмечено, что на фоне приема комбинации мио-инозитола и L-метилфолата кальция у 34,4% (11 из 32) пациенток отмечалась тенденция к снижению массы тела. Изменение характера менструального цикла рассмотрено как малодостоверный результат в связи с изменением на 2—3 дня. Все пациентки с целью восстановления естественной фертильности на первом этапе направлены либо на КИО, либо на лечебно-диагностическую лапароскопию.

Несмотря на коррекцию инсулинорезистентности на фоне приема мио-инозитола и L-метилфолата кальция, следует отметить, что частота наступления беременности в КИО была относительно невысокой, что связано, с одной стороны, с риском мультифолликулярного роста при применении высоких доз гонадотропинов у данной группы пациенток, с другой стороны, с высокой частотой полиморфных вариантов гена рецептора ФСГ и, как следствие, с отсутствием ответа яичников на небольшие дозы гонадотропинов, а также с небольшим количеством пациенток и малой информативностью выборки.

Проведение лечебно-диагностической лапароскопии с каутеризацией яичников на фоне метаболической терапии, включающей мио-инозитол и L-метилфолат кальция, оказало благоприятный эффект на овуляторную функцию: спонтанные овуляции зафиксированы у 58,6% (17 из 29) пациенток. Отмечена стойкая тенденция к снижению массы тела и коррекции инсулинорезистентности. Частота наступления беременности у данной группы пациенток, отслеживаемая в течение 6 мес после оперативного лечения, на фоне продолжающейся коррекции метаболических нарушений при помощи терапии, включающей комбинацию мио-инозитола и L-метилфолата кальция, составила 31% (у 9 из 29 пациенток).

Обсуждение

Наиболее сложную группу для коррекции бесплодия у пациенток с СПЯ представляют собой пациентки с фенотипами A и D. Данные фенотипы имеют характерные особенности — раннее обращение с вопросом реализации репродуктивной функции, как правило, первичное бесплодие, длительный срок безрезультатного планирования беременности, наличие инсулинорезистентности, ожирения и нарушений обмена веществ, низкая частота сопутствующих факторов бесплодия, высокая частота полиморфных вариантов генов рецептора ФСГ и фолатного цикла, наличие пациенток, приверженных наступлению спонтанной беременности. Тактика ведения должна включать использование метаболической терапии с применением мио-инозитола и L-метилфолата кальция вне зависимости от планируемого метода достижения беременности (КИО, лечебно-диагностическая лапароскопия или ЭКО).

Наши данные показали суммарную невысокую эффективность КИО, однако лучшие результаты были у пациенток с фенотипом D. Выбор тактики в пользу КИО может быть рассмотрен как первая линия коррекции ановуляторного бесплодия при фенотипе D.

Проведение лечебно-диагностической лапароскопии у пациенток с отсутствием показаний к ЭКО и планирующих естественную беременность показало определенную эффективность комплексного использования лапароскопической каутеризации яичников, сопровождающейся метаболической терапией, включающей мио-инозитол и L-метилфолат кальция. В течение полугода наблюдения частота наступления беременности составила 31% (9 из 29). Следует отметить, что при наблюдении беременных пациенток до 12 нед не зафиксированы репродуктивные потери.

У пациенток с фенотипом D проведение лечебно-диагностической лапароскопии оказалось более эффективным, чем у пациенток с фенотипом A. У пациенток с фенотипом A в течение 6 мес наблюдения после оперативного лечения отмечалось меньшее количество случаев спонтанной беременности, однако у 34,48% (10 из 29) произошла адекватная коррекция инсулинорезистентности.

Пациенток с фенотипом A, у которых чаще выявляются мутации гена рецептора ФСГ и более высокая резистентность к гонадотропинам, целесообразно при планировании достижения беременности естественным путем на первом этапе направлять на лечебно-диагностическую лапароскопию, что совместно с применением комбинации мио-инозитола и L-метилфолата кальция обеспечивает адекватную частоту наступления беременности.

Заключение

Принимая во внимание полученные результаты, мы считаем, что Фертифолин (комбинация мио-инозитола и L-метилфолата кальция) следует обязательно рассматривать в комплексе коррекции метаболических нарушений у пациенток с фенотипами A и D синдрома поликистозных яичников на этапе прегравидарной подготовки.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Краснопольская К.В., Гарина А.О.

Сбор и обработка материала — Гарина А.О., Исакова К.М., Калсеидова К.Ш.

Статистический анализ данных — Гарина А.О., Исакова К.М., Калсеидова К.Ш.

Написание текста — Краснопольская К.В., Гарина А.О.

Редактирование — Краснопольская К.В., Бурумкулова Ф.Ф.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.