Среди многочисленных проблем акушерства и гинекологии одной из важнейших остается проблема преждевременных родов, развитие которых ассоциировано с преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРПО) в 25—38% [1]. Актуальность этой медицинской проблемы связана с высоким ростом материнской, неонатальной заболеваемости и смертности. Известно, что основной причиной смерти детей в возрасте до 5 лет являются преждевременные роды, в структуре перинатальной смертности недоношенные дети составляют 70—75% [2—4]. ПРПО как причина преждевременных родов увеличивает вклад в перинатальную смертность в 4 раза, в основном за счет респираторного дистресс-синдрома, возникающего у плода в 10—40% случаев при данной патологии [5]. При этом у недоношенных детей наиболее часто встречаются гипоплазия легких, нарушения костного скелета, связанные с контрактурами, поражения центральной нервной системы (внутрижелудочковые кровоизлияния), некротизирующий энтероколит, инфекционные осложнения [6]. По данным S.M. Lannon и соавт., перинатальная смертность в результате недоношенности и инфекционных осложнений высока в странах с низким и средним уровнем дохода и составляет 55—520 случаев на 1000 рождений [7]. Кроме того, развитие осложнений при ПРПО сопряжено с акушерскими осложнениями, такими как аномалии родовой деятельности, преждевременная отслойка плаценты, инфекционные осложнения (хориоамнионит, послеродовый эндометрит) [8].

В настоящее время известны факторы риска ПРПО, предложены различные концепции этиологии и патогенеза. Выделяют две основные группы факторов риска ПРПО: клинико-анамнестические и маточно-плацентарные [9]. К клинико-анамнестическим факторам относят: ПРПО при предыдущей беременности, преждевременные роды в анамнезе, кровянистые выделения при данной беременности в первом триместре, соматические заболевания (системные заболевания соединительной ткани, железодефицитную анемию, дефицит массы тела либо избыточную массу тела до беременности), травму живота, хроническую интоксикацию (курение, наркоманию), алиментарную недостаточность (недостаточное поступление с пищей меди и аскорбиновой кислоты), низкий социально-экономический статус. Однако A.M. Faucett и соавт. в своем исследовании показали, что избыточная масса тела женщин не влияла на перинатальные исходы новорожденных, родившихся вследствие ПРПО [10]. Выделяют маточно-плацентарные факторы, которые включают аномалии развития матки, оперативные вмешательства на шейке матки в анамнезе (конизацию, диатермокоагуляцию), истмико-цервикальную недостаточность, отслойку плаценты (10—15% случаев ПРПО), укорочение шейки матки ≤25 мм, обусловленное многоводием и/или многоплодной беременностью во втором триместре, интраамниотическую инфекцию, хирургические вмешательства при беременности (серкляж, амниоцентез) [11, 12].

Связь этих факторов с ПРПО объясняется различными механизмами. В частности, наличие в анамнезе ПРПО при предыдущей беременности и преждевременные роды обусловлены, как правило, инфекционным фактором, не утратившим, по-видимому, своего влияния и при настоящей беременности [13]. H.M. Al-Kadri и соавт. показали, что среди инфекционных агентов как причины ПРПО преобладает условно-патогенная флора: Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Streptococcus fecalis, стрептококки группы Б, Bacteroides fragilis, Corinobacter, Campylobacter, Clebsiella pneumonia [14]. Некоторые авторы не исключают влияния анаэробной инфекции и ассоциаций микроорганизмов [14, 15]. Эти же инфекционные агенты играют немаловажную роль и в развитии хориоамнионита, который в дальнейшем может стать причиной ПРПО [16]. Б.А. Ефимов и В.Л. Тютюнник в своей работе показали значение бактериального вагиноза как фактора риска ПРПО [17]. Однако данные относительно связи вагинальных инфекций с ПРПО противоречивы. Так, по мнению L. Liu и соавт., возрастает риск преждевременного излития околоплодных вод при комбинации патогенных микроорганизмов, их высокой вирулентности и гестационного срока, при котором возможно инфицирование [18]. Как только происходит попадание микроорганизмов в амнион, деструкция его коллагеновых волокон может начаться за счет прямого протеолиза или активации матриксных металлопротеиназ (ММП).

Дисбаланс микроэлементов (меди, железа, аскорбиновой кислоты), избыточная масса тела либо ее дефицит как фактор риска ПРПО рассматриваются в контексте причин окислительного стресса у беременной, при котором увеличивается образование нейтрофилами и макрофагами свободных радикалов, приводящих к разрыву плодных оболочек путем синтеза ММП [19].

M.C. England и соавт. в большом ретроспективном исследовании (4500 женщин) выявили связь между курением и преждевременным излитием околоплодных вод в сроке беременности 27—33 нед [20]. Канадские исследователи показали, что увеличение риска ПРПО до 28 нед гестации, обусловленное курением женщин, связано с окислительным стрессом и в дальнейшем с усилением апоптоза путем активации каспазы 3-го типа. R. Menon и соавт. в своем исследовании показали, что сигаретный дым и содержащиеся в нем вещества приводят к блокировке выработки антиапоптотического белка Bcl-2, ускорению апоптотических процессов в плодных оболочках и их преждевременному повреждению [21]. H. Choltus и соавт. установили, что воздействие сигаретного дыма у беременных усиливает образование конечных продуктов гликирования (AGE), являющихся одним из основных лигандов RAGE, который, в свою очередь, активирует многие провоспалительные клеточные сигнальные пути в амнионе, приводя к ПРПО [22—24].

Несмотря на многочисленные исследования, этиология и патогенез ПРПО окончательно не установлены. По мнению многих авторов, ведущую роль в этиологии и патогенезе ПРПО играет ряд факторов, таких как генетическая предрасположенность, стимулирующие апоптоз факторы, окислительный стресс, разрушение и деструкция коллагеновых волокон соединительнотканного матрикса околоплодных оболочек [25].

Среди генетической предрасположенности к ПРПО выделяют ряд генов, участвующих в данном нарушении. Известно, что дисплазия соединительной ткани при синдроме Элерса—Данлоса, связанном с генной патологией, является одним из важнейших факторов риска ПРПО. E.A. Anum и соавт., J. Lind и H.C. Wallenburg в своих исследованиях показали, что синдром Элерса—Данлоса напрямую ассоциирован с ПРПО, однако распространенность данного заболевания невелика [26, 27]. Как упоминалось выше, усиление продукции ММП вызывает деструкцию коллагеновых волокон амниона и запускает ПРПО, поэтому изучение полиморфизма генов цинковых ММП в настоящее время актуально. Определение полиморфизма гена MMP1 в работе T. Fujimoto и соавт. показало, что при мутации в гене MMP1 (гомозиготном либо гетерозиготном) усиливается продукция ММП, что ассоциировано с высоким риском ПРПО [28]. R. Romero и соавт. в своем исследовании нашли повышение экспрессии гена MMP2 при ПРПО [29]. A. Fuks и соавт. показали, что полиморфизм генов апоптоза (Fas) ассоциирован с ПРПО при недоношенной беременности [30]. Наличие полиморфизма данных генов у беременной способствует синтезу ферментов либо проапоптотических белков, приводящих к снижению содержания коллагена в плодных оболочках из-за его повышенного разрушения. Ю.И. Толкач и М.К. Кабисашвили показали, что в сроке гестации 30—36 нед развитие ПРПО сочетается с носительством гетерозиготного аллельного варианта гена IL1RA и гомозиготного аллельного варианта генов IL4 и TNFA [31]. М.Г. Николаева и соавт. в своем исследовании определили высокую степень корреляции наличия полиморфизма гетерозиготного гена PAI1 [–675 5G/4G] и ПРПО при недоношенной беременности [32]. Кроме того, полиморфизм генов синтеза коллагена, хрящ-ассоциированного белка и цинк-металлопептидазы STE24 вносит свой вклад в развитие данного осложнения беременности [33].

Активация апоптоза как причина и патогенетический механизм развития ПРПО может запускаться различными триггерами. Одним из общепризнанных является инфекция. Во многих исследованиях продемонстрировано высокое содержание проапоптотических белков в плодных оболочках женщин с данным осложнением беременности. K.S. Negara и соавт., R. Menon и соавт. показали, что апоптоз запускается через мембранно-ассоциированный путь, либо через рецептором TNF-α/Fas опосредованный путь, либо через путь p53/Bax. В результате, независимо от пути инициации, происходит блокирование антиапоптотической системы, повреждаются митохондриальные мембраны на локальном уровне и активируются каспазы 3-го и 9-го типов [34, 35].

Тесно связано развитие ПРПО и окислительного стресса при недоношенной беременности. E.H. Dutta и соавт. оценивали уровень окислительного стресса и статус антиоксидантных ферментов, повреждений ДНК, активации вторичной передачи сигналов с помощью Ras GTPase и митоген-активируемых протеинкиназ при ПРПО. В ответ на различные факторы риска окислительный стресс вызывал образование активных форм кислорода, повышался уровень окислительного стресса и возрастало количество клеток с повреждением ДНК, снижалось количество антиоксидантных ферментов, происходила активация стрессовой киназы (p38 MAPK), что приводило к клеточному старению на локальном уровне и разрыву амниотических оболочек [19].

По мнению ряда исследователей, ПРПО ассоциирован с преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, в частности при сроке беременности менее 28 нед. Одним из механизмов запуска преждевременного излития вод считается выделение тромбина, которое может быть связано с воспалительными и невоспалительными механизмами. Повышенное содержание тромбина приводит к запуску каскада синтеза ММП-1, ММП-9 и хемокинов в хориоамнионе и децидуальной оболочке. T. Rosen и соавт. оценивали показатели активации тромбина по определению в крови соотношения тромбин/антитромбин и установили, что повышенные концентрации тромбин/антитромбин в плазме во втором триместре являются прогностическими факторами последующего ПРПО [36]. L. Feng и соавт. показали возможность продукции тромбина непосредственно клетками амниона, хориона и децидуальной оболочки. Кроме того, показано, что производство тромбина может быть стимулировано воздействием Ureaplasma parvum на плодные оболочки [37].

На сегодняшний день существует единое мнение, что все изложенные механизмы в той или иной степени запускают синтез тканями материнского интерфейса ряда цитокинов — IFNγ, TNFα, IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12. А макрофаги плаценты могут выступать как продуценты практически всех перечисленных цитокинов [38]. В нашем исследовании изучено содержание IL-8 в сыворотке крови, в плацентарной ткани (децидуальной оболочке) и околоплодных водах женщин с угрожающими преждевременными родами и нормальной беременностью. IL-8 в ответ на различные воздействия стимулирует миграцию нейтрофилов, изменение формы клеток, деструкцию актина и его дегрануляцию, увеличивает внутриклеточное содержание Са²⁺, продукцию активных форм кислорода [39, 40].

Нами установлено, что уровень IL-8 в периферической крови был практически в 2 раза ниже у женщин с угрозой прерывания беременности (p>0,05) и статистически значимо ниже (p<0,01) у женщин с угрозой прерывания с исходом в преждевременные роды по сравнению с уровнем IL-8 у женщин с нормально протекающей беременностью. В экстрактах децидуальной оболочки определялась тенденция к снижению содержания хемокина IL-8 у женщин с угрожающими преждевременными родами, а также у пациенток с угрозой прерывания с исходом в преждевременные роды по сравнению с его содержанием у женщин с нормально протекающей беременностью, различия тем не менее статистически незначимые (p>0,05 во всех случаях). При оценке содержания IL-8 в амниотической жидкости установлено, что данный показатель у пациенток с угрозой прерывания беременности и у пациенток с преждевременными родами был выше, чем у женщин с физиологической беременностью (p<0,05 во всех случаях).

При оценке содержания хемокина IL-8 на системном и локальном уровнях нами установлено, что и при угрозе преждевременных родов, и при исходе беременности в преждевременные роды содержание IL-8 было значительно выше в амниотической жидкости по сравнению с таковым в сыворотке крови и в плацентарной ткани (децидуальной оболочке) у женщин с угрозой преждевременных родов (p<0,01 по сравнению с сывороткой крови, p<0,01 по сравнению с содержанием в децидуальной оболочке; у женщин с преждевременными родами p<0,01 по сравнению с сывороткой крови, p<0,05 по сравнению с содержанием в децидуальной оболочке). Резюмируя, следует отметить, что при угрожающих преждевременных родах определяется повышенная миграция нейтрофилов, основных продуцентов хемокина IL-8, в ткани шейки матки и в амниотическую жидкость при низком содержании IL-8 на системном уровне (в периферической крови). Этот процесс хемотаксиса нейтрофилов мы объясняем высокой частотой выявления маркеров урогенитальной инфекции класса Mollicutes у данного контингента женщин. Результаты нашего исследования подтверждаются данными литературы, в которых также отмечено увеличение синтеза хемокина IL-8 в тканях плаценты и амниотической жидкости при угрозе прерывания беременности, что определяет процесс созревания шейки матки, разрыва амниотических оболочек, развязывания родовой деятельности. В связи со сказанным нами разработан способ прогнозирования ПРПО по определению содержания IL-8 в периферической крови при недоношенной беременности. При показателе хемокина IL-8 ≤15,4 нг/мл прогнозируют ПРПО (патент РФ №RU 2405453 C1 от 10.12.10)¹. Точность данного метода составила 86%, чувствительность — 90%, специфичность — 81% [38]. Своевременное прогнозирование преждевременного излития околоплодных вод позволяет выработать тактику ведения пациенток с угрожающими преждевременными родами, определяет возможность профилактики ПРПО и предотвращения осложнений родовой деятельности и перинатальной патологии.

Таким образом, в современных источниках литературы отсутствует единый взгляд в отношении этиологии и патогенеза преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности. Это служит основанием для дальнейших исследований и поиска прогностических маркеров данного осложнения, учитывая его значительный вклад в формирование перинатальной патологии и неблагоприятных исходов при недоношенной беременности.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Таланова И.Е., Малышкина А.И., Борзова Н.Ю.

Сбор и обработка материалов — Таланова И.Е., Смирнова А.В.

Статистический анализ данных — Таланова И.Е.

Написание текста — Таланова И.Е.

Редактирование — Борзова Н.Ю., Сотникова Н.Ю., Малышкина А.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Патент РФ на изобретение №RU 2405453 C1. Опубл. 10.12.10. Сотникова Н.Ю., Борзова Н.Ю., Крошкина Н.В., Таланова И.Е. Способ прогнозирования преждевременного излития околоплодных вод у беременных. Ссылка активна на 07.07.22. https://patenton.ru/patent/RU2405453C1?ysclid=l5pha7xk9s546690560