Введение
Гормональная стимуляция яичников основана на использовании фармакологических препаратов, вызывающих рост, развитие фолликулов, а также созревание ооцитов, и является одним из центральных звеньев лечения бесплодия [1, 2]. Наиболее часто в протоколах стимуляции яичников используются гонадотропины, реже — другие препараты [3, 4]. В настоящее время при проведении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) широко применяются гонадотропины, выделенные из природных источников, которые по многим своим характеристикам в полной мере соответствуют гонадотропинам, циркулирующим в крови человека [5, 6]. Влияние гонадотропинов с лютеинизирующей активностью, присутствующих в мочевых гонадотропинах человека, по мнению ряда авторов, способствует улучшению созревания фолликулов и получению ооцитов более высокого качества [7—9].
Основным критерием выбора протокола стимуляции яичников, типа гонадотропных препаратов и их доз служит прогноз ответа яичников, который предопределяется овариальным резервом женщины, а именно функциональной способностью яичников, зависящей от количества фолликулов и характеризующей число и качество содержащихся в яичниках ооцитов [10]. Существуют различные показатели овариального резерва, и лучшим из них является уровень антимюллерова гормона (АМГ), который отражает количество фолликулов в яичнике. Диагностическая ценность этого биологического маркера превосходит таковую базального уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и числа антральных фолликулов. АМГ как надежный предиктор ответа яичников на стимуляцию позволяет прогнозировать чрезмерный или плохой овариальный ответ на вводимые экзогенные гонадотропины [11—13].
Лекарственный препарат ХуМоГ — человеческий менопаузальный гонадотропин (чМГ), производимый из мочи женщин в постменопаузальном периоде. Он содержит ФСГ и лютеинизирующий гормон (ЛГ) в соотношении 1:1 и оказывает фолликулостимулирующее и гонадотропное действие, увеличивая концентрацию половых гормонов в плазме крови [14—16]. Согласно инструкции к препарату, показаниями к применению ХуМоГ являются: женское бесплодие, связанное с нарушением процесса созревания фолликулов, на фоне гипо- и нормогонадотропной недостаточности яичников; стимуляция суперовуляции (роста множества фолликулов для проведения вспомогательных репродуктивных методик, способствующих наступлению зачатия) в сочетании с человеческим хорионическим гонадотропином (чХГ); мужское бесплодие, связанное с нарушением сперматогенеза на фоне гипо- и нормогонадотропного гипогонадизма в сочетании с чХГ.
В ООО «Центр репродукции человека и ЭКО» (Ростов-на-Дону) препарат ХуМоГ используется для гонадотропной стимуляции яичников в программах ВРТ с 2014 г. и по настоящее время. За этот период времени накоплен клинический опыт использования препарата у 1372 пациенток с различными схемами гормональной стимуляции: длинный протокол, короткий протокол, протокол с антагонистами. В зависимости от показаний ХуМоГ используется с различным содержанием ФСГ и ЛГ (75 МЕ ФСГ + 75 МЕ ЛГ; 150 МЕ ФСГ + 150 МЕ ЛГ). Дозы вводимого препарата составляют 75—150—225—300 МЕ. Подбор ежедневной дозы введения препарата определяется на основании установленного овариального резерва пациентки, определенного по уровню АМГ в крови, и на основании подсчета количества антральных фолликулов в ранней фолликулярной фазе менструального цикла. Препарат ХуМоГ используется для пациентов, включенных в программы ВРТ, как за счет средств ОМС, так и за счет их личных средств.
Цель исследования — оценить клиническую эффективность применения препарата ХуМог в различных протоколах гормональной стимуляции яичников в программах ВРТ.
Материал и методы
В исследование включено 638 пациенток, лечение бесплодия у которых проводилось с использованием программ ВРТ с 2018 по 2021 г., а гормональная стимуляция яичников в протоколах ВРТ выполнена с использованием препарата ХуМоГ. Обследуемые пациентки имели различный возраст, овариальный резерв, генез бесплодия, включая женское, мужское бесплодие, сочетанное бесплодие, различный паритет беременностей, различный опыт ранее проведенных программ ВРТ или включенные в программы ВРТ впервые. Выбор протокола стимуляции осуществлял лечащий врач. Изучены возраст пациенток, уровень АМГ, количество фолликулов, достигнутое на этапе гормональной стимуляции. На эмбриологическом этапе изучено среднее количество ооцитов, зигот (2 PN), доля зрелых ооцитов (M2 / общее количество клеток × 100%), частота нормального (2PN/M2×100%) и аномального (1PN+3PN/M2×100%) оплодотворения ооцитов, дробление (зиготы, начавшие дробление на 2-й день / количество 2PN), доля дозревания эмбрионов до бластоцист (количество бластоцист / количество зигот × 100%). Клинически оценены исходы программ ВРТ в различных протоколах стимуляции с использованием препарата ХуМоГ.
Статистическую обработку результатов проводили в программе Statistica 6.0 EN (StatSoft, США). Первичный ввод данных осуществлен с помощью электронных таблиц MS Excel.
Результаты
Условно все включенные в исследование пациентки разделены на три клинические группы в зависимости от используемого протокола гормональной стимуляции. В 1-ю группу включены 309 пациенток (48,4% от общего количества женщин), у которых применен протокол с антагонистами; во 2-ю группу — 222 (34,8%) пациентки со стимуляцией яичников в длинном протоколе; в 3-ю группу — 107 (16,8%) пациенток со стимуляцией яичников в коротком протоколе. Возраст пациенток 1-й группы колебался от 21 до 48 лет и в среднем составил 36,4±5,3 года, пациенток 2-й группы — от 25 до 47 лет и в среднем составил 35,9±5,0 года, пациенток 3-й группы — от 26 до 46 лет и в среднем составил 35,9±5,3 года. Среднее значение уровня АМГ у женщин 1-й группы составляло 1,6±1,3 нг/мл (от 0,24 до 6,11 нг/мл), 2-й группы — 1,7±1,1 нг/мл (от 0,31 до 6,7 нг/мл), 3-й группы — 2,0±1,2 нг/мл (от 0,24 до 6,12 нг/мл) (табл. 1).
Таблица 1. Средний возраст и уровень антимюллерова гормона у пациенток клинических групп
| Показатель | Тип протокола | ||
| с антагонистами | длинный | короткий | |
| 1-я группа (n=309) | 2-я группа (n=222) | 3-я группа (n=107) | |
| Средний возраст пациенток, годы | 36,4±5,3 | 35,9±5,0 | 35,9±5,3 |
| Средний уровень АМГ, нг/мл | 1,6±1,3 | 1,7±1,1 | 2,0±1,2 |
Данные ультразвукового мониторинга фолликулов на день введения триггера позволили выявить, что у женщин 1-й группы среднее количество фолликулов было 6,9±4,2; 2-й группы — 8,0±5,1; 3-й группы — 8,7±4,5. В результате проведенной гормональной стимуляции с использованием препарата ХуМоГ у 7 (2,3%) из 309 женщин 1-й группы (протокол с антагонистами), у 7 (3,2%) из 222 пациенток 2-й группы (длинный протокол) и у 2 (1,9%) из 107 обследуемых 3-й группы (короткий протокол) программы ВРТ остановлены на этапе проведенной пункции фолликулов яичников из-за отсутствия яйцеклеток или получения единичных яйцеклеток низкого качества (табл. 2).
Таблица 2. Ответная реакция яичников на гормональную стимуляцию в программах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток клинических групп
| Показатель | Тип протокола | ||
| с антагонистами | длинный | короткий | |
| 1-я группа (n=309) | 2-я группа (n=222) | 3-я группа (n=107) | |
| «Пустые» программы | 7 | 7 | 2 |
| Среднее количество фолликулов | 6,9±4,2 | 8,0±5,1 | 8,7±4,5 |
| Среднее количество ооцитов | 5,5±4,1 | 7,0±5,2 | 7,2±4,2 |
Среднее количество ооцитов, полученных при пункции яичников у женщин с использованием протоколов с антагонистами (1-я группа), составило 5,5±4,1, у пациенток с использованием длинных протоколов (2-я группа) — 7,0±5,2, у пациенток с использованием коротких протоколов (3-я группа) — 7,2±4,2. В результате оплодотворения у пациенток 1-й группы среднее количество зигот (2PN) составило 4,2±2,9, у женщин 2-й группы — 5,1±4,1, у обследуемых 3-й группы — 4,7±3,2. Доля зрелых ооцитов в 1-й группе составила 85%, во 2-й группе — 79%, в 3-й группе — 74%. Частота нормального и аномального оплодотворения ооцитов у пациенток 1-й группы равна 79 и 4% соответственно, у женщин 2-й группы — 68 и 3% соответственно, у обследуемых 3-й группы — 80 и 4% соответственно. Показатель дробления достигал 97% у женщин 1-й и 3-й групп, у женщин 2-й группы — 95%. Наибольший показатель дозревания эмбрионов до бластоцист отмечен у женщин 2-й группы — 37%, несколько ниже — у женщин 1-й и 3-й групп — 35 и 34% соответственно (табл. 3).
Таблица 3. Эффективность эмбриологического этапа программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток клинических групп
| Показатель | Тип протокола | ||
| с антагонистами | длинный | короткий | |
| 1-я группа (n=309) | 2-я группа (n=222) | 3-я группа (n=107) | |
| Среднее количество зигот (2PN) | 4,2±2,9 | 5,1±4,1 | 4,7±3,2 |
| Доля зрелых ооцитов, % | 85 | 79 | 74 |
| Частота нормального оплодотворения, % | 79 | 68 | 80 |
| Частота аномального оплодотворения, % | 4 | 3 | 4 |
| Дробление, % | 97 | 95 | 97 |
| Частота дозревания до бластоцист, % | 35 | 37 | 34 |
Примечание. Доля зрелых ооцитов: M2 / общее количество клеток × 100%; частота нормального оплодотворения: 2PN/M2×100%; частота аномального оплодотворения: (1PN+3PN)/M2×100%; дробление: зиготы, начавшие дробление на 2-й день / количество 2PN; частота дозревания до бластоцист: количество бластоцист / количество зигот × 100%.
Из 309 пациенток с использованием протокола с антагонистами (1-я группа) переносы эмбрионов состоялись у 285 женщин (у 7 пациенток регистрировалось отсутствие ооцитов при пункции фолликулов, отмена переноса эмбрионов произошла у 17 женщин по причине остановки развития эмбрионов). Беременность наступила у 84 обследуемых 1-й группы и завершилась родами у 68 женщин, у 14 пациенток диагностирована неразвивающаяся беременность, у 2 пациенток — самопроизвольный выкидыш. Эффективность программ ВРТ (на перенос) в 1-й группе составила 29,5% (табл. 4).
Таблица 4. Исходы беременности у пациенток клинических групп
| Показатель | Тип протокола | |||||
| с антагонистами | длинный | короткий | ||||
| 1-я группа (n=84) | 2-я группа (n=81) | 3-я группа (n=43) | ||||
| n | % | n | % | n | % | |
| Роды | 68 | 81 | 65 | 80,3 | 34 | 79,1 |
| Неразвивающаяся беременность | 14 | 16,6 | 12 | 14,8 | 88 | 18,6 |
| Самопроизвольный выкидыш | 2 | 2,4 | 33 | 3,7 | 11 | 2,3 |
| Внематочная беременность | 0 | 0 | 11 | 1,2 | 00 | 00 |
Из 222 пациентов с использованием длинного протокола (2-я группа) переносы эмбрионов состоялись у 212 женщин (у 7 пациенток регистрировалось отсутствие ооцитов при пункции фолликулов, отмена переноса эмбрионов — у 3 женщин по причине остановки развития эмбрионов). Беременность наступила у 81 женщины 2-й группы и завершилась родами у 65 женщин, у 12 пациенток диагностирована неразвивающаяся беременность, у 3 пациенток — самопроизвольный выкидыш, у 1 пациентки — внематочная беременность. Эффективность программ ВРТ (на перенос) во 2-й группе составила 38,2% (рисунок).
Рис. Клиническая эффективность программ вспомогательных репродуктивных технологий (на перенос) у пациенток с различными протоколами стимуляции.
Из 107 пациенток с использованием короткого протокола (3-я группа) переносы эмбрионов состоялись у 104 женщин (у 2 пациенток регистрировалось отсутствие ооцитов при пункции фолликулов, отмена переноса эмбрионов — у 1 пациентки по причине остановки развития эмбрионов). Беременность наступила у 43 женщин 3-й группы и завершилась родами у 34 женщин, у 8 пациенток диагностирована неразвивающаяся беременность, у 1 пациентки — самопроизвольный выкидыш. Эффективность программ ВРТ (на перенос) в 3-й группе составила 41,3% (см. рисунок).
Обсуждение
При сопоставительном анализе эффективности программ ВРТ (на перенос) и количества благоприятных исходов беременности (роды) в различных группах обращает на себя внимание, что наибольшая эффективность достигнута во 2-й и 3-й группах. Общая эффективность программ ВРТ в длинном (женщины 2-й группы) и коротком (женщины 3-й группы) протоколах гормональной стимуляции с использованием препарата ХуМоГ соответственно в 1,3 раза и 1,4 раза выше, чем у женщин в протоколе с антагонистами (1-я группа). При анализе исходов программ ВРТ, завершившихся переносом эмбрионов, выяснено, что роды состоялись у 30,7% из 212 женщин 2-й группы и у 32,7% из 104 женщин 3-й группы, что соответственно в 1,3 и 1,4 раза больше, чем у женщин 1-й группы (у 23,9% из 285).
Заключение
Можно было бы отметить более значимую клиническую эффективность использования препарата ХуМоГ в программах вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток в длинном и коротком протоколах гормональной стимуляции, однако, оценивая средний возраст (старше 35 лет) пациенток всех трех клинических групп и средние значения уровня антимюллерова гормона (1,5—2 нг/мл) у женщин исследуемых групп, можно с уверенностью заключить, что проведенное исследование демонстрирует высокую эффективность (29,5—41,3%) использования препарата ХуМоГ во всех анализируемых протоколах стимуляции.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.