Введение

Овариальная стимуляция (ОС) — основной этап экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), целью которого является формирование однородной когорты фолликулов с получением максимального количества зрелых ооцитов и последующим рождением здорового ребенка при минимальных побочных действиях и осложнениях. «Золотым стандартом» определения качества полученных ооцитов в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) является морфологическая оценка, проводимая эмбриологами. Для определения качества яйцеклеток необходима очистка ооцит-кумулюсного комплекса (ОКК) от клеток кумулюса, которая осуществляется при инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ). Следовательно, при проведении ЭКО судить о качестве ооцита и его зрелости не представляется возможным. Теоретически свидетельствовать о компетенции ооцита при ЭКО могут морфологические параметры ОКК [1]. Полученные в программах ВРТ яйцеклетки классифицируются как ооциты на стадии GV, MI или MII на основе таких морфологических параметров, как появление ядра и наличие полярного тельца. Помимо этого, для определения качества ооцитов может быть использована оценка цитоплазмы, формы ооцита [2], веретена деления [3], блестящей оболочки [4] и первого полярного тельца [5]. Длина теломер в клетках кумулюса, окружающих ооциты, также может рассматривается как потенциальный предиктор компетентности ооцитов [6, 7]. Кроме этого, экспрессия различных генов в клетках кумулюса и гранулезы [8, 9] и оценка фолликулярной жидкости с определением в ней стероидных гормонов и белков [10] могут отражать качество ооцита. Приведенные выше лабораторные показатели качества яйцеклеток достаточно трудны для внедрения в повседневную практику. Группой экспертов ESHRE предложены показатели компетенции ооцитов, которые являются наиболее важными для оценки ответа на ОС. К ним относятся отношение числа полученных ооцитов к числу фолликулов определенного размера на день введения триггера (с ожидаемыми нормальными значениями 80—95%) и отношение числа зрелых ооцитов к общему числу ОКК (с ожидаемыми референтными значениями 75—90% через 40±1 ч после введения триггера) [11].

С учетом того, что только 5% ооцитов, полученных в циклах ЭКО, способны обеспечить рождение здорового ребенка [12], важным и актуальным является вопрос о возможном влиянии не только на количество полученных ооцитов, но и на их качество. Известно, что основным фактором, существенно влияющим на данные показатели, является возраст женщины [13]. От схемы ОС, дозы гонадотропинов и длительности стимуляции зависит число полученных ОКК. При этом до сих пор неясно воздействие ОС на качество ооцитов и эмбрионов. Сегодня терапевтический арсенал ОС достаточно широк. Возможно использование различных типов и доз гонадотропинов, триггеров финального созревания фолликулов, режимов подавления функции гипофиза, применения подготовительной терапии и адъювантных агентов. Применение различных схем, препаратов и их комбинаций может оказывать различное воздействие на рост и созревание фолликулов, приводить к изменениям функции клеток теки и гранулезы яичников и, как следствие, влиять на качество ооцитов.

Подготовительная терапия

Существуют различные схемы приема гормональных препаратов, таких как комбинированные оральные контрацептивы (КОК), эстрогены, прогестины или антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (антГнРГ), применяемые перед ОС с целью синхронизации когорты фолликулов, подавления выработки фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов до старта ОС, снижения частоты образования кист и планирования цикла. C. Farquhar и соавт. представили результаты метаанализа, согласно которым частота родов и частота прогрессирующей беременности при приеме КОК перед циклом ЭКО были ниже по сравнению с отсутствием приема КОК в протоколах с антГнРГ (ОШ 0,74, 95% ДИ 0,58—0,95) [14]. Предварительный прием гормональных контрацептивов перед ОС, по данным F. Martínez и соавт., приводит к более сильному подавлению функции гипофиза и яичников с увеличением потребности в гонадотропинах, большему количеству отмененных циклов из-за низкого ответа и меньшему количеству полученных ооцитов по сравнению с отсутствием приема КОК [15]. D.H. Barad и соавт. также сообщили, что число полученных ОКК у доноров ооцитов статистически значимо меньше при предварительном использовании КОК по сравнению с отсутствием приема данных препаратов [16]. Помимо этих данных, в рекомендациях ESHRE по ОС нет указаний на необходимость назначения КОК (12—28 дней) перед стимуляцией яичников в протоколах с антГнРГ, так как это приводит к снижению эффективности программы ЭКО [17]. Таким образом, прием КОК перед ОС может негативно влиять на количество полученных ооцитов и результативность циклов.

Пероральные прогестины обычно используют при программировании циклов ЭКО. В Кохрановском метаанализе не выявлены различия в числе полученных ооцитов и частоте прогрессирующей беременности и родов в циклах ЭКО при предварительном использовании прогестерона по сравнению с отсутствием приема последнего [14].

Прием эстрадиола (Э2) в лютеиновой фазе предыдущего цикла часто используется для улучшения синхронизации когорты фолликулов. По результатам метаанализа, выполненного C. Farquhar и соавт. в 2017 г., при использовании Э2 число полученных ОКК значительно больше (Me 2,23, 95% ДИ 0,71—3,75) по сравнению с отсутствием предварительного приема Э2, но без каких бы то ни было различий в частоте прогрессирующей беременности и родов [14]. Однако по данным E. Shahrokh Tehrani Nejad и соавт., число полученных зрелых ооцитов не различается при приеме или отсутствии приема Э2 перед ОС [18]. Таким образом, получены неоднозначные данные о влиянии предварительного приема Э2 перед ОС на число полученных ооцитов, и, соответственно, прием данных препаратов с целью повышения эффективности программ ЭКО у женщин с нормальным овариальным резервом не рекомендуется. Предварительный прием антГнРГ не ассоциирован с большим числом полученных ооцитов и, вероятно, не целесообразен перед ОС [17].

Время начала овариальной стимуляции

Исторически сложилась практика начала стимуляции с ранней фолликулярной фазы менструального цикла. Однако физиология фолликулогенеза, наличие волн фолликулогенеза и технологии витрификации позволили начинать ОС с любого дня менструального цикла. В систематическом обзоре и метаанализе C.E. Boots и соавт. показали, что, несмотря на увеличение продолжительности стимуляции и общей дозы гонадотропинов, количество и доля зрелых ооцитов при стимуляции, инициированной в лютеиновой фазе по сравнению с фолликулярной, не отличаются. При этом частота оплодотворения ооцитов была статистически значимо выше при ОС в лютеиновой фазе [19]. Ретроспективное когортное исследование N. Pereira и соавт. также не показало различий в числе полученных ооцитов и ооцитов на стадии MII [20]. Таким образом, ОС, инициированная в лютеиновой фазе, не влияет на количество или качество извлеченных ооцитов по сравнению с результатами традиционной стимуляции в фолликулярной фазе.

Схемы овариальной стимуляции

Для подавления работы гипофиза используются различные протоколы. Существуют вариации ОС с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ), такие как длинный, супердлинный, короткий, ультракороткий протоколы. Короткий протокол с аГнРГ появился как модификация классического длинного протокола с целью улучшения исходов у пациентов со сниженным ответом на стимуляцию. Имеет ли преимущество какой-то конкретный вариант подавления функции гипофиза аГнРГ? В Кохрановском метаанализе по применению аГнРГ для подавления функции гипоталамуса в программах ВРТ показано, что использование длинного протокола по сравнению с коротким имеет статистически значимо лучшие показатели по частоте наступления клинической беременности (ОР 1,50, 95% ДИ 1,18—1,92), при этом частота родов и частота прогрессирующей беременности между группами не различались (ОР 1,30, 95% ДИ 0,94—1,81) [21]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что длинный протокол обеспечивает лучшую эффективность по сравнению с другими протоколами с аГнРГ и, в соответствии с рекомендациями ESHRE, при использовании аГнРГ, вероятно, предпочтительнее использовать длинный протокол, а не короткий или ультракороткий протокол с аГнРГ [17].

Помимо аГнРГ, для подавления пика ЛГ при ОС часто применяют антГнРГ. Длинный протокол с аГнРГ может иметь преимущество по сравнению с антГнРГ из-за возможного недостаточного подавления пика ЛГ при использовании последнего. При использовании протоколов с антГнРГ возможно получение меньшего количества ОКК из-за более асинхронного развития фолликулов в ранней фолликулярной фазе, в то время как подавление активности ФСГ при приеме аГнРГ, начиная с лютеиновой фазы предыдущего цикла, приводит к более синхронному развитию когорты фолликулов [22]. В метаанализе C.B. Lambalk и соавт. (2017) показали статистически значимое снижение показателя частоты прогрессирующей беременности при использовании протоколов с антГнРГ по сравнению с длинным протоколом с аГнРГ у женщин без синдрома поликистозных яичников и бедного ответа на стимуляцию [23]. По результатам анализа 20 939 циклов ИКСИ, при использовании антГнРГ по сравнению с длинным протоколом с аГнРГ более часто выявляется низкий показатель зрелости ооцитов (частота зрелости полученных ооцитов менее 30%) (p = 0,038; ОШ 2,039; 95% ДИ 1,314—3,163), в то время как никаких различий в данном показателе между супердлинным, коротким протоколом с аГнРГ и мягкой стимуляцией не наблюдается [24]. Однако в Кохрановском систематическом обзоре и метаанализе 73 РКИ, в котором проводили сравнение использования длинного протокола с аГнРГ и протоколов с антГнРГ, не выявлены различия в частоте родов у женщин данных групп (ОШ 1,02, 95% ДИ 0,85—1,23) [25]. Эти результаты свидетельствуют об отсутствии влияния данных схем ОС на качество ооцитов.

Альтернативным вариантом аналогов ГнРГ для подавления функции гипофиза является использование препаратов прогестерона. В метаанализе, выполненном B. Ata и соавт., не показаны различия в числе полученных ооцитов и числе зрелых ооцитов при использовании ОС с прогестероном и антГнРГ [26].

Типы гонадотропинов

Согласно классической теории «две клетки — два гонадотропина», ЛГ необходим для обеспечения клеток гранулезы андрогенами, предшественниками эстрогенов. ЛГ также необходим для возобновления мейоза и выработки прогестерона после овуляции. Экспрессия мРНК рецептора ФСГ в гранулезных клетках максимальна в малых антральных фолликулах до 6 мм с постепенным снижением в фолликулах от 9 мм и минимальными значениями в преовуляторных фолликулах (19 мм). Экспрессия мРНК рецептора ЛГ, наоборот, имеет минимальные показатели в малых антральных фолликулах (6—9 мм) и максимальные значения в фолликулах 15 мм с последующим снижением в преовуляторных фолликулах. Таким образом, экспрессия гена рецептора ФСГ достигает пика в ранней фолликулярной фазе, а затем снижается, в то время как экспрессия гена рецептора ЛГ увеличивается с середины фолликулярной фазы, это означает, что ЛГ, вероятно, участвует в развитии фолликулов [27]. Растущие фолликулы становятся все более чувствительными и в конечном счете зависимыми от присутствия ЛГ и ФСГ в своем развитии, особенно к моменту овуляции. Глубокое подавление активности гипофиза аГнРГ блокирует выработку ЛГ по крайней мере на 10-й день приема аГнРГ и полностью лишает растущие фолликулы стимуляции ЛГ в течение всей фазы стимуляции, в то время как при подавлении функции гипофиза антГнРГ выработка ЛГ сохраняется во время фазы стимуляции, а блокировка ЛГ происходит периовуляторно только в течение 3—5 дней.

В настоящее время рынок гонадотропинов предлагает широкий выбор, включая мочевые и рекомбинантные препараты ФСГ, ЛГ, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) по отдельности или в различных комбинациях. Насколько важно применение ЛГ при стимуляции яичников? Этот вопрос является актуальным, так как ЛГ-активность, приводящая к атрезии малых/средних антральных фолликулов при ОС, может приводить к уменьшению количества полученных ОКК. C.A. Witz и соавт. провели РКИ по сравнению показателей ОС р-ФСГ и человеческим менопаузальным гонадотропином (чМГ) у женщин с уровнем антимюллерова гормона (АМГ) более 5 нг/мл [28]. Авторы пришли к выводу, что использование чМГ предполагает большую дозу и большую длительность стимуляции при меньшем числе полученных ооцитов (средняя разница — 7 клеток), меньшем числе зрелых ооцитов (средняя разница — 5 клеток) и меньшем числе полученных эмбрионов (различия — 3 бластоцисты). Несмотря на то, что при ОС чМГ получено в среднем на 7 ооцитов меньше, разница в среднем количестве бластоцист отличного качества сократилась до 0,9. Вероятно, дополнительные ооциты женщин, получавших рекомбинантный ФСГ (рФСГ), не принесли значимого клинического преимущества [29]. В метаанализе, выполненном D. Santi и соавт. (2017), авторы констатировали, что использование только препаратов ФСГ связано с большим числом полученных ооцитов (p=0,01) по сравнению с использованием ФСГ и ЛГ без различий в числе зрелых ооцитов. Сравнение же применения ФСГ и ФСГ с ХГЧ не обнаружило различий в числе полученных ооцитов и числе зрелых ооцитов, так же, как и сравнение ОС ФСГ+ЛГ и ФСГ+ХГЧ [30]. В систематическом обзоре, посвященном применению рекомбинантного ЛГ (рЛГ) в ВРТ, C. Alviggi и соавт. (2018) резюмировали, что добавление рЛГ может иметь преимущества у пациенток с нормальным овариальным резервом и недостаточным ответом на ОС при использовании только рФСГ в предыдущих циклах и у женщин 36—39 лет. При этом нет никаких доказательств относительно преимуществ добавления рЛГ у женщин с нормальным ответом до 35 лет, а использование рЛГ у женщин с бедным ответом неоднозначно [31]. На сегодняшний день в соответствии с рекомендациями ESHRE в равной степени допустимо использование рФСГ и чМГ для ОС [17]. По результатам Кохрановского метаанализа, выполненного M. van Wely и соавт., использование рЛГ с рФСГ по сравнению с использованием только рФСГ при ОС приводит к статистически значимому повышению частоты родов (ОШ 0,84, 95% ДИ 0,72—0,99) [32]. Однако результаты более позднего Кохрановского метаанализа (2017) показали повышение частоты прогрессирующей беременности (ОР 1,20, 95% ДИ 1,01—1,42) без статистически значимых различий в частоте родов (ОШ 1,32, 95% ДИ 0,85—2,06) при использовании комбинация рФСГ и рЛГ по сравнению с применением только рФСГ [33]. Таким образом, добавление рЛГ при ОС с использованием рФСГ, вероятно, не рекомендуется, в связи с отсутствием положительного влияния на исходы ЭКО [17].

Есть ли различия в эффективности программ ЭКО при применении оригинального препарата р-ФСГ и его биоаналогов при ОС? В результате метаанализа и систематического обзора РКИ 2021 г. S.J. Chua и соавт. пришли к заключению, что использование оригинального препарата фоллитропина-альфа Gonal-F приводит к статистически значимо более высокому уровню частоты родов живым плодом (ОШ = 0,83, 95% ДИ 0,71—0,97; 4 РКИ, n=1881), частоты наступления клинической беременности (ОШ = 0,82, 95% ДИ 0,72—0,94; 4 РКИ, n=2222) и частоты прогрессирующей беременности (ОР = 0,81, 95% ДИ 0,68—0,96; 4 РКИ, n=1232) по сравнению с использованием его биоаналогов [34]. Данные результаты могут быть обусловлены различиями в биологической активности, составе изоформ, паттернах гликозилирования и скорости клиренса между разными препаратами рФСГ. Эти различия могут влиять на способность данных препаратов воздействовать на рецепторы ФСГ в яичниках и, следовательно, влиять на качество ооцитов [35, 36].

Доза гонадотропинов и длительность овариальной стимуляции

Стартовая и общая доза ФСГ, вводимая во время ОС, может зависеть от возраста, индекса массы тела, предыдущего ответа на ОС и овариального резерва женщины. Для оценки компетентности яйцеклеток разработаны различные прогностические модели, учитывающие реакцию яичника на стимуляцию. «Индекс чувствительности яичников», который рассчитывают, как отношение числа полученных ооцитов к общей дозе гонадотропинов, может отражать качество и потенциал полученных ооцитов. Например, меньшая доза гонадотропинов, потраченная на получение 1 эмбриона, по сравнению с большей дозой гонадотропинов связана с большей частотой наступления беременности [37, 38]. Результаты исследования D.C. Gonullu и соавт. (2021) показали, что большая общая доза гонадотропинов связана с меньшим количеством полученных ооцитов, незрелых ооцитов и меньшей долей незрелых ооцитов. Более высокая суточная доза гонадотропина связана с большим количеством полученных незрелых ооцитов и большей долей незрелых ооцитов. Меньшее количество дней стимуляции может приводить к большему числу полученных незрелых ооцитов [39]. Авторы сделали вывод, что даже с учетом применения различных препаратов в качестве триггера, — чем ниже суточная доза гонадотропинов и чем дольше длительность стимуляции гонадотропинами, тем больше число и доля полученных зрелых ооцитов, что должно привести к более высокой вероятности наступления клинической беременности и родов живым плодом на одну пункцию фолликулов. Более того, результаты анализа показателей 650 637 циклов ЭКО, проведенных с 2004 по 2012 г. в США, позволили заключить, что существует статистически значимая обратная взаимосвязь общей дозы гонадотропинов при ОС и числа полученных ооцитов независимо от возраста пациентки, фактора бесплодия, протокола стимуляции, индекса массы тела и изначального прогноза ответа на стимуляцию. Выявлено снижение числа полученных ооцитов при использовании общей дозы ФСГ более 5 000 МЕ по сравнению с дозой 1000—2000 МЕ ФСГ, при которой наблюдалось максимальное количество полученных ооцитов [40]. Однозначно сказать, в чем причина снижения числа полученных ооцитов при использовании высоких доз гонадотропинов, не представляется возможным. Более высокие дозы гонадотропинов потенциально могут влиять на снижение числа развивающихся фолликулов либо на возможность получения ОКК при трансвагинальной пункции фолликулов (ТВП). Высокие дозы гонадотропинов могут быть связаны с большей частотой преждевременной лютеинизации фолликулов и, как следствие, с более низкой эффективностью циклов ЭКО [41]. В эксперименте на животных K.R. Karl и соавт. продемонстрировали, что большие дозы гонадотропинов негативно влияют на частоту овуляции фолликулов по сравнению с применением более низких доз гонадотропинов [42]. Более высокие концентрации ФСГ в среде при культивировании незрелых ОКК мышей могут ускорять ядерное созревание ооцита и повышать уровень анеуплоидии по сравнению с культивированием с более низкими концентрациями [43]. Высокие дозы гонадотропинов могут быть использованы у женщин с бедным ответом с целью получения большего числа ооцитов, однако специалисты ESHRE не рекомендуют использовать суточную дозу более 300 МЕ, так как она, вероятно, не будет иметь существенных преимуществ по сравнению со дозой 150 МЕ [17].

Анеуплоидия в эмбрионах является следствием мейотических ошибок при образовании гамет. Частота анеуплоидии в бластоцистах напрямую связана с уровнем анеуплоидии в ооцитах и может косвенно говорить о компетенции последних. В результате обследования 4034 эмбрионов после преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидию (ПГТ-А) обнаружилось, что дозы гонадотропинов (до 3000 МЕ, 3000—5000 МЕ и более 5000 МЕ) не влияли на уровень эуплоидии у женщин различных возрастных групп. Кроме того, различное число полученных ооцитов у женщин различных возрастных групп не связано с уровнем эуплоидии в бластоцистах [44]. Последующие работы также подтвердили отсутвие влияния дозы гонадотропинов на уровень эуплоидии [45, 46]. Анализ 12 298 биопсий трофэктодермы при ПГТ-А подтвердил отсутствие связи между дозой гонадотропинов, длительностью стимуляции, числом полученных ооцитов и уровнем эуплоидии [46]. Таким образом, дозы гонадотропинов не влияют на уровень эуплоидии в полученных эмбрионах.

Триггер финального созревания фолликулов

В качестве триггера финального созревания фолликулов принято использовать мочевой либо рекомбинантный ХГЧ и аГнРГ. Применение аГнРГ в качестве триггера не рекомендуется при проведении ЭКО со стандартной поддержкой лютеиновой фазы и планируемым свежим переносом. Прием аГнРГ рекомендован пациенткам с гиперергическим ответом на ОС, высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников, в циклах с получением донорских ооцитов, в программах сохранения фертильности при онкологических заболеваниях и в циклах с заморозкой всех ооцитов [17]. Одним из преимуществ использования аГнРГ для запуска созревания ооцитов является индукция более физиологического высвобождения ЛГ и ФСГ, схожего с происходящим в естественном менструальном цикле, большая активность и более короткий период полураспада по сравнению с применением ХГЧ. Всплеск ФСГ вызывает образование рецепторов ЛГ на лютеинизированных гранулезных клетках и способствует созреванию ооцитов и экспансии кумулюса [47]. Эксперимент на резус-обезьянах выявил, что один только болюс рФСГ по сравнению с ХГЧ приводит к получению сопоставимой доли зрелых ооцитов [48]. Дополнительное введение ФСГ к ХГЧ может быть важно для компетенции развития ооцита и может приводить к повышению числа полученных ОКК [49]. Анализ результатов проведения ЭКО у 2547 пациенток предоставил данные о том, что использование различных вариантов триггера может влиять на показатель зрелости ооцитов [39]. P. Humaidan и соавт. в проспективном РКИ констатировали статистически значимо большую долю зрелых ооцитов при использовании аГнРГ по сравнению с использованием только ХГЧ [47]. Однако D. Cimadomo и соавт. не обнаружили различий в доле зрелых ооцитов при использовании ХГЧ и аГнРГ в качестве триггера независимо от возраста женщины [50]. Большинство РКИ также свидетельствуют об отсутствии влияния использования в качестве триггера ХГЧ и аГнРГ на число полученных ооцитов, долю зрелых ооцитов и частоту оплодотворения [51—53]. Таким образом, при планировании свежего переноса приоритетом является использование ХГЧ в качестве триггера, тогда как при планировании сегментирования цикла использование аГнРГ может быть препаратом выбора, так как он почти полностью снижает риск развития синдрома гиперстимуляции яичников без влияния на качество ооцитов [54]. У пациентов с низкой долей зрелых ооцитов при проведении ЭКО в анамнезе после применения триггера ХГЧ дополнительное использование аГнРГ, которое способствует выработке эндогенных ЛГ и ФСГ, приведет к увеличению доли зрелых ооцитов [55, 56]. Так, шанс получения зрелых ооцитов в 2,51 раза выше при использовании двойного триггера у пациентов с долей незрелых ооцитов более 25% в анамнезе после поправки на протокол стимуляции, дозу ХГЧ, дозу гонадотропинов и интервал времени извлечения ооцитов (ОШ 2,51; ДИ 1,06—5,96) [56]. Что касается возможного влияния триггера финального созревания фолликулов на показатель анеуплоидии, то в своей работе D. Cimadomo и соавт. (2021) не выявили различий в уровне эуплоидии бластоцист при использовании ХГЧ либо аГнРГ [50].

Диаметр фолликула

Диаметр фолликула на момент проведения ТВП может отражать качество ооцитов. Известно, что при пункции малых фолликулов до 14 мм имеется более низкий шанс на получение зрелых ооцитов по сравнению с большими фолликулами [57, 58]. Исследование B. Wirleitner и соавт. показало, что в фолликулах со средним диаметром 8—12 мм по сравнению с фолликулами 13—23 мм и более 24 мм доля зрелых ооцитов на полученный ОКК статистически значимо различалась с наименьшими показателями в фолликулах минимального размера (59,2, 83,6 и 86,2% соответственно) [59]. Исследования на донорских ооцитах, проведенные D.H. McCulloh и соавт., показали, что с большей вероятностью будут получены зрелые ооциты при диаметре фолликула от 16 мм, тогда как ооциты на стадии GV — при диаметре ооцита до 14,6 мм. При проведении ПГТ-А не наблюдается никакой связи с долей эуплоидии и диаметром фолликула, из которого получен ооцит [60].

Время проведения трансвагинальной пункции фолликулов

Триггер для окончательного созревания яйцеклеток вводится примерно за 35—40 ч до извлечения яйцеклеток, и это имеет решающее значение для завершения первого мейотического деления (от зародышевого пузырька до метафазы II, а также для цитоплазматического созревания яйцеклеток. Сроки введения триггера определяются врачом и основаны на ряде параметров, таких как диаметр растущих фолликулов, уровень овариального запаса, продолжительность ОС, ответ на стимуляцию, запланированная стратегия переноса эмбрионов и прочее. A. Weiss и соавт. показали, что проведение ТВП фолликулов должно проводиться не ранее 35 ч от момента введения триггера, так как более короткий промежуток связан с меньшей долей полученных зрелых ооцитов. При этом промежуток от 35 до 38 ч не связан с ухудшением показателей компетенции ооцитов [61]. По данным J.K. Bosdou и соавт., временной промежуток 36 ч и 38 ч от момента введения триггера не связан с различиями по числу полученных ооцитов и частоте оплодотворения [62]. J.K. Bosdou и соавт. ссылаются на метаанализ, выполненный W. Wang и соавт., в который вошли данные о 895 циклах; показано, что более короткий промежуток от момента введения ХГЧ до получения ооцитов (менее 36 ч) по сравнению с промежутком более 36 ч связан с получением меньшей доли зрелых ооцитов (ОР 0,67; 95% ДИ, 0,62—0,73) [62]. E. Aziz и соавт. при анализе 613 циклов ИКСИ обнаружили, что более длинный интервал (более 36 ч) от момента введения триггера до ТВП может привести к повышению частоты грануляции цитоплазмы и наличию телец включения в полученных ооцитах по сравнению с более коротким промежутком (менее 36 ч). Однако в этом исследовании не наблюдалось значительных различий в отношении частоты оплодотворения, дробления и клинических исходов при разных интервалах от момента введения триггера до получения ооцитов. Авторы пришли к выводу, что временной интервал in vivo между введением ХГЧ и получением ооцитов может влиять на качество ооцитов, но не влияет на результаты ИКСИ [63].

Адъювантная терапия

В качестве адъювантной терапии могут быть использованы такие вещества, как мелатонин, метформин, гормон роста, тестостерон, Аспирин и др. В метаанализе (2020) с включением результатов 10 РКИ показано, что прием мелатонина в протоколах ВРТ повышает число полученных ооцитов и долю зрелых ооцитов. При этом прием мелатонина никак не влиял на частоту прерывания беременности и частоту родов живым плодом [64]. В метаанализе, проведенном L.O. Tso и соавт., не выявлены различия в числе полученных ооцитов и в частоте родов при приеме метформина по сравнению с плацебо у пациенток с синдромом поликистозных яичников [65]. Использование гормона роста у женщин с бедным ответом, по данным метаанализа X.L. Li и соавт., приводит к большему числу полученных ОКК и зрелых ооцитов [66]. Однако ввиду ограниченности доказательств о преимуществе приема гормона роста в программах ВРТ у женщин с недостаточным ответом на стимуляцию прием таких препаратов не рекомендован [17]. В настоящее время существуют противоречивые данные о положительном влиянии приема тестостерона и дегидроэпиандростерона перед и во время ОС на число полученных ооцитов и клинические исходы ЭКО и, вероятно, они не рекомендованы для использования у женщин со сниженным ответом [17]. Адъювантная терапия Аспирином до и/или в процессе OC не улучшает ответ яичников с точки зрения количества извлеченных ооцитов и клинических исходов ЭКО, и применение данного препарата исследователи считают нецелесообразным [17, 67]. Прием силденафила также не показан ввиду отсутствия положительного влияния на количество ооцитов и клинические исходы циклов ЭКО [17, 68].

Участие авторов:

Концепция и дизайн — Яковлев П.П., Коган И.Ю.

Сбор и обработка материала — Яковлев П.П.

Написание текста — Яковлев П.П.

Редактирование — Коган И.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.