Наружный генитальный эндометриоз (НГЭ) является не только актуальной проблемой современной гинекологии, но и имеет важное медико-социальное значение. Это связано с широкой распространенностью заболевания и многообразием его морфологических форм и клинических проявлений. По данным Всемирной организации здравоохранения, 10% (190 млн) женщин репродуктивного возраста болеют эндометриозом [1]. Нарушения менструального цикла, болевой синдром (диффузная тазовая боль, дисменорея, диспареуния), бесплодие и невынашивание беременности ведут к социальной и психологической дезадаптации женщин [2].

Эндометриоз рассматривается как патологический процесс, характеризующийся разрастанием ткани, подобной эндометрию, вне полости матки. Одним из перспективных направлений изучения патогенеза и диагностики эндометриоза является исследование молекулярно-биологических особенностей эндометрия. Результаты многочисленных наблюдений показывают, что эндометрий женщин с НГЭ значительно отличается от эндометрия здоровых женщин. Отмечено, что эутопический и эктопический эндометрий больных эндометриозом способен к повышенной выживаемости за счет адгезии, нейро- и ангиогенеза, а также посредством уклонения от элиминирующих факторов в полости малого таза. Морфофункциональные нарушения в эутопическом эндометрии лежат в основе снижения фертильности пациенток с НГЭ. Изучение особенностей эндометрия больных эндометриозом, с одной стороны, расширяет представление о патогенезе заболевания и его симптомах, с другой стороны, открывает возможности для разработки и подбора наиболее эффективной терапии.

Известно, что функциональная активность эндометрия находится под контролем циклической секреции гормонов яичников. Внутриклеточные рецепторы гормонов специфически связывают лиганды и опосредуют их модулирующее действие на транскрипцию генов, вызывая в клетках функциональные и морфологические изменения. Изучению экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эндометрии пациенток с НГЭ посвящено много работ, однако в ряде исследований получены противоречивые данные. Известно, что эндометриоз — эстрогензависимое заболевание, а рецепторы эстрогенов (ER) играют важную роль в опосредованном действии гормонов в клетках мишенях. Существует два подтипа рецепторов эстрогенов, ER-α и ER-β, которые, действуя различными способами, способствуют пролиферации клеток эндометрия и появлению эктопических очагов, причем центральная роль в развитии и патофизиологии эндометриоза отводится ER-β. Избыточная продукция эстрадиола при эндометриозе управляет передачей сигналов ER-β, способствуя росту эндометриоидной ткани и развитию воспаления [1, 3].

Определено, что ER-α имеют более высокую аффинность к эстрогенам и являются доминирующей формой рецепторов в эндометрии здоровых женщин [2]. В эндометрии больных НГЭ, как отмечено ранее, значительно повышена экспрессия ER-β. Установлено, что в клетках стромы эндометрия у больных НГЭ уровни экспрессии ER-β в 142 раза выше, а экспрессия ER-α в 9 раз ниже по сравнению с эндометрием здоровых пациенток [4]. Повышенное соотношение ER-β/ER-α обнаружено и в эктопическом эндометрии. A. Hayashi и соавт. наблюдали статистически значимо более высокие уровни ER-β и более низкие уровни ER-α в эктопическом эндометрии, полученном от пациенток с эндометриомами яичников, по сравнению с эндометрием женщин без эндометриоза. Следствием дефицита ER-α у пациенток с НГЭ может быть неспособность эстрадиола индуцировать экспрессию прогестероновых рецепторов (PR), что приводит к вторичному дефициту PR и формированию «прогестеронорезистентности» у женщин с эндометриозом [5].

Следует отметить, что ряд исследователей, напротив, сообщили о повышенной экспрессии ER-α в эндометрии пациенток с эндометриозом. B. Lessey и соавт. получили данные об увеличенной экспрессии ER-α в средней стадии фазы секреции в эндометрии пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием по сравнению с группой здоровых фертильных женщин. Авторы предположили, что гиперэкспрессия ER-α в эндометрии может нарушать процесс децидуализации, а также имплантации эмбриона [6]. В другой работе описано статистически значимо более высокое количество транскриптов гена ESR1, кодирующего ER-α, у пациенток с эндометриозом и бесплодием по сравнению с фертильными женщинами без НГЭ. Различия между группами наблюдались в фолликулярной фазе менструального цикла, но не выявлены в лютеиновой фазе. Статистически значимых различий уровня транскриптов гена ESR2, кодирующего ER-β, не было [7]. Приведенные контраверсионные результаты обусловливают необходимость дальнейших исследований.

Важную роль в патогенезе эндометриоза играет ароматаза P450. Ароматаза — фермент синтеза эстрогенов, способствующий конверсии андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно. Таким образом, при увеличении экспрессии ароматазы в эктопическом эндометрии создаются условия для локальной гиперэстрогенемии и усилении пролиферации клеток. Определено, что в эндометриоидных гетеротопиях площадь экспрессии ароматазы практически в 35 раз больше, чем в эутопическом эндометрии здоровых женщин [8].

В работе T. Madjid и соавт. оценивали экспрессию ароматазы P450 в жизнеспособных клетках эндометрия, находящихся в менструальных выделениях женщин с НГЭ и без данного заболевания. Результаты анализа также показали, что уровень экспреСсии ароматазы P450 статистически значимо выше у больных эндометриозом. При значении H-score (гистологическая шкала подсчета) более 4 чувствительность метода составила 94,6%, специфичность — 90,9%, положительная и отрицательная прогностическая ценность — 92 и 93% соответственно. Авторы предлагают использовать иммуноцитохимический анализ экспрессии ароматазы P450 в клетках эндометрия менструальных выделений в качестве метода неинвазивной диагностики эндометриоза [9].

Известно, что в эндометрии здоровых женщин уровень экспрессии изоформ PR B (PR-B) и А (PR-A) повышается во время пролиферативной фазы, достигает пика непосредственно перед овуляцией, а затем уменьшается в средней и поздней стадиях секреции. Показано, что снижение экспрессии PR-B в эутопическом и эктопическом эндометрии больных НГЭ приводит к нарушению передачи сигналов прогестерона («прогестеронорезистентности»), подавлению эстрогензависимой пролиферации и нарушению процессов децидуализации [1, 5]. Кроме того, резистентность к прогестерону, в свою очередь, способствует снижению поглощения ретинола и измененному действию ретиноевой кислоты. Совместно такие механизмы приводят к нарушению клеточной дифференцировки, повышению способности к выживанию и активации воспаления, что является биологическими характеристиками эндометриоидной ткани [10].

Известно, что локальная гиперпродукция эстрогенов и резистентность к прогестерону являются патогенетическими звеньями снижения фертильности при эндометриозе. По данным литературы, частота эндометриоза среди женщин с бесплодием составляет 25—50%, при этом у 30—50% пациенток с эндометриозом выявлено бесплодие [11]. В последние годы большое внимание уделяется оценке рецептивности эндометрия у больных эндометриозом. Рецептивность эндометрия — это комплекс структурно-функциональных характеристик эндометрия в период, когда возможна адгезия трофэктодермы бластоцисты к эпителиальным клеткам эндометрия с последующей инвазией в строму и сосудистую сеть эндометрия, то есть в период, соответствующий так называемому «окну имплантации» [12]. Термином «маркер эндометриальной рецептивности» принято обозначать любой (инструментальный или лабораторный) показатель, изменения которого влияют на частоту наступления беременности в расчете на перенос эмбрионов в программах экстракорпорального оплодотворения [13]. Однако отмечено, что к последствиям нарушения рецептивности эндометрия относится не только полная неудача имплантации, но и различные дефекты имплантации и инвазии, ведущие к ранним потерям беременности и таким гестационным осложнениям как, например, преэклампсия [14]. В качестве перспективных маркеров рецептивности эндометрия рассматриваются интегрины, гликоделин A (GdA), лейкемия-ингибирующий фактор (LIF), эпидермальный фактор роста — 8 глобул молочного жира (MFG-E8).

Интегрины — класс поверхностных рецепторов, которые взаимодействуют с внеклеточным матриксом и опосредуют межклеточные взаимодействия. Важнейшую роль интегриновые рецепторы играют в регуляции адгезии. Интегрин αvβ3 обычно экспрессируется в эндометрии во время «окна имплантации» и предположительно способствует успешной имплантации. В источниках литературы представлены противоречивые данные об экспрессии интегрина αvβ3 в эндометрии пациенток с НГЭ. Определено, что в средней стадии фазы секреции в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом экспрессия интегрина αvβ3 снижена [6]. В другом исследовании не обнаружены статистически значимые различия уровня экспрессии интегрина αvβ3 в эндометрии пациенток с эндометриозом, а также у пациенток без НГЭ в период предполагаемого «окна имплантации» [15].

Одной из возможных причин снижения экспрессии интегрина αvβ3 является нарушение продукции гомеобокса А10 (HOXA10), который отвечает за экспрессию субъединицы β3 [2].

Фактор транскрипции HOXA10 и его ген (HOXA10) необходимы для эмбрионального и антенатального развития репродуктивных органов. HOXA10 циклически экспрессируется в эндометрии в ответ на стероидные гормоны, регулируя восприимчивость эндометрия и создавая условия для последующей имплантации эмбриона. Максимальные уровни экспрессии наблюдаются в среднюю стадию фазы секреции, то есть в так называемое «окно имплантации» [16]. Результаты проведенных исследований показали, что экспрессия HOXA10 и его гена в эутопическом и эктопическом эндометрии снижена при эндометриозе [2, 16].

Гиперметилирование промотора гена HOXA10 является одним из потенциальных молекулярных механизмов, подавляющих экспрессию HOXA10 в эндометрии пациенток с эндометриозом [2]. При этом, результаты исследования на ограниченной выборке пациенток (22 женщины с НГЭ и 6 здоровых женщин) не показали существенных различий метилирования HOXA10 в периферической крови [17].

MFG-E8 является интегрин-связывающим белком, который способствует элиминации апоптотических клеток, индуцирует неоваскуляризацию, опосредованную фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), участвует в воспалительных реакциях [18]. У пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием отмечена повышенная экспрессия MFG-E8 в эндометрии во время предполагаемого «окна имплантации» [15].

GdA представляет собой гликопротеин, обладающий рядом иммуносупрессивных свойств. Прогестерон стимулирует синтез GdA железистым эпителием эндометрия. Известно, что GdA появляется на поверхности эндометрия во время «окна имплантации», продолжает экспрессироваться в первом триместре беременности и, обеспечивая локальное подавление иммунного ответа матери на развивающийся эмбрион, участвует в успешной имплантации, а также регулирует глубину инвазии трофобласта [19]. Необходимое для имплантации и сохранения беременности иммуносупрессивное влияние GdA на эндометрий может быть обусловлено ингибированием синтеза интерлейкинов (IL-1 и IL-2), а также снижением активности натуральных киллеров (NK-клеток) [19, 20]. В работе R. Focarelli и соавт. отмечено десятикратное увеличение уровня экспрессии GdA в позднюю секреторную фазу менструального цикла в эндометрии больных НГЭ по сравнению с эндометрием здоровых женщин, но во время «окна имплантации» сообщалось о снижении уровня экспрессии GdA [20].

LIF является полифункциональным цитокином, принадлежащим к семейству IL-6, который относят к маркерам рецептивности эндометрия [2]. По данным C. Schmitz и соавт., E. Dimitriadis и соавт., уровень экспрессии LIF ниже в эутопическом эндометрии женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием по сравнению со здоровыми пациентками [15, 21]. M. Mikolajczyk и соавт. исследовали содержание LIF в смывах из полости матки у женщин с эндометриозом I/II стадии и бесплодием по сравнению с пациентками без данной патологии в период «окна имплантации», однако не обнаружили статистически значимых различий между группами [22].

Y. Huang и соавт. выявили статистически значимое различие между экспрессией мРНК VEGF, LIF и IL-6 как в ткани, так и в культуре стромальных клеток эктопического эндометрия (эндометриомы) по сравнению с эутопическим эндометрием пациенток с НГЭ. В ткани эктопического эндометрия экспрессия мРНК LIF и IL-6 оказалась в 2,0 и 64,8 раза выше, чем в эутопическом эндометрии. В стромальных клетках, полученных из эндометриом яичников, экспрессия мРНК VEGF, LIF и IL-6 оказалась выше по сравнению со стромальными клетками эутопического эндометрия больных эндометриозом в 2,2; 8,6 и 44,7 раза соответственно. В работе также отмечено, что LIF и IL-6 способны индуцировать секрецию VEGF. При культивировании стромальных клеток эктопического эндометрия с LIF, IL-6 или LIF совместно с IL-6, наблюдалось увеличение секреции VEGF в 1,3; 1,5 и 1,7 раза соответственно. Таким образом, гиперэкспрессия LIF и IL-6 может способствовать усилению секреции VEGF и прогрессированию развития эндометриоза [23].

Интересна роль мелатонина в патогенезе генитального эндометриоза. Как известно, мелатонин обладает большим спектром эффектов. Гормон эпифиза способен влиять на синтез и секрецию гормонов, регулирующих репродуктивную функцию, путем воздействия на гипоталамо-гипофизарную систему. Определено, что мелатонин может блокировать индуцированную 17β-эстрадиолом миграцию, инвазию и эпителиально-мезенхимальный переход в эпителиальных клетках эутопического эндометрия здоровых женщин и больных НГЭ, а также снижает активность ароматазы [2].

Действие мелатонина опосредовано активацией двух высокоаффинных рецепторов, связанных с G белками, MT1 и MT2, которые расположены в плазматической и ядерной мембранах клеток-мишеней. На основании результатов исследования 2019 г., в котором выявлена экспрессия MT1 и MT2 у больных НГЭ как в эутопическом эндометрии, так и в гетеротопиях, подтверждена возможность прямого влияния мелатонина на очаги эндометриоза и эндометрий. Суммарная площадь экспрессии рецепторов мелатонина в эндометрии женщин с НГЭ статистически значимо ниже по сравнению с экспрессией в эндометрии женщин без эндометриоза. При оценке экспрессии рецепторов мелатонина (MT1 и MT2) в эутопическом и эктопическом эндометрии больных НГЭ статистически значимых различий не было [24].

A. Mosher и соавт. определяли экспрессию рецепторов мелатонина (мРНК и белка) у пациенток с хирургически подтвержденным эндометриозом и у женщин без НГЭ. На основании иммуногистохимического исследования обнаружено, что экспрессия мРНК MT1 и MT2 значительно выше в перитонеальных очагах по сравнению с эндометриомами яичников или эутопическим эндометрием. Однако экспрессия белка MT1 снижена в эндометриоидных очагах, расположенных на брюшине, по сравнению с эутопическим эндометрием пациенток без эндометриоза, в то время как экспрессия белка MT2 не различалась между группами [25].

Опубликованы работы, посвященные изучению экспрессии рецептора витамина D (vitamin D receptor — VDR) в эндометриоидных гетеротопиях и в эндометрии пациенток с НГЭ. В исследовании М.И. Ярмолинской и соавт. оценивали экспрессию VDR в эндометрии у пациенток с НГЭ и женщин из группы контроля (без гинекологической патологии по данным лапароскопии). Продемонстрировано снижение уровня экспрессии VDR в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с эндометрием больных НГЭ и эндометрием пациенток из группы контроля. При оценке циклических изменений обнаружено, что у женщин группы контроля экспрессия VDR в 1,5 раза выше в эндометрии фазы секреции по сравнению с эндометрием фазы пролиферации, в то время как у больных НГЭ не выявлены циклические изменения экспрессии VDR. Повышение экспрессии VDR в секреторной фазе, в период так называемого «окна имплантации», вероятно, связано с прогестероноподобным действием витамина D, что может иметь значение для полноценной секреторной трансформации эндометрия и успешной имплантации эмбриона [26].

Результаты работы J. Guo и соавт. показали, что у женщин с повышенной экспрессией VDR в эндометрии, особенно в период «окна имплантации», значительно чаще наступает беременность, чем у женщин со сниженной экспрессией VDR [27].

Одним из перспективных направлений является изучение рецептивности эндометрия при эндометриозе на эпигенетическом уровне.

Гистондеацетилаза 3 (HADC3) — это фермент, который участвует в регуляции генов путем деацетилирования гистоновых белков. В своей работе T.H. Kim и соавт. изучали роль HADC3 в нарушении репродуктивной функции у пациенток с эндометриозом. Экспрессия HADC3 в эутопическом эндометрии женщин с НГЭ и бесплодием оказалась статистически значимо ниже по сравнению с пациентками без данных заболеваний. В первичной культуре стромальных клеток эндометрия человека снижение экспрессии гена HADC3 привело к нарушению децидуализации. Обнаруженные изменения аналогичны тем, что наблюдались в эндометрии пациенток с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. В качестве прямых мишеней HADC3 обозначены гены COL1A1 и COL1A2, кодирующие цепи коллагена I типа. Удаление гена HADC3 из первичной культуры стромальных клеток эндометрия привело к повышению экспрессии COL1A1 и COL1A2. В эутопическом эндометрии пациенток с НГЭ и бесплодием обнаружена гиперэкспрессия коллагена I типа, что подтверждает полученные данные in vitro. Авторы проведенных исследований предполагают, что HADC3 может играть ключевую роль в регуляции рецептивности эндометрия, процесса децидуализации, а также в развитии фиброза у пациенток с эндометриозом [28].

МикроРНК представляют собой короткие некодирующие РНК длиной 18—25 нуклеотидов, которые путем связывания с короткой основной последовательностью в 3’-нетранслируемой области мРНК приводят к ингибированию трансляции или деградации мРНК целевого гена. Некоторые семейства микроРНК играют важную роль в физиологии эндометрия, регулируя изменения экспрессии генов в различных фазах менструального цикла [29].

W. Zhou и соавт. изучали экспрессию микроРНК в экзосомах, выделенных из эндометрия больных с эндометриоз-ассоциированным бесплодием, и в стромальных клетках эндометрия здоровых фертильных женщин. Идентифицированы 49 дифференциально экспрессируемых микроРНК. Анализ функциональной направленности микроРНК показал, что мишенями для 12 из них (таких как hsa-miR-494-3p, hsa-miR-10b-3p, hsa-125b-2-3p и hsa-miR-1343-3p и др.) могут гены HOXA10 и/или LIF, которые в свою очередь, вероятно, отвечают за аберрантную экспрессию HOXA10 и LIF в эндометрии пациенток с эндометриозом. При этом уровни экспрессии мРНК HOXA10 и LIF значительно ниже в эутопическом эндометрии женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием по сравнению с эндометрием здоровых женщин [30].

Ежегодно осуществляется поиск генов, ассоциированных с эндометриозом.

Согласно данным М.И. Ярмолинской и соавт., риск развития НГЭ, увеличение степени тяжести заболевания и эффективность медикаментозной терапии коррелируют с особенностями полиморфизма генов фазы 2 системы детоксикации. Сочетание GSTM1 0/0 + GSTT1 0/0 увеличивает риск развития НГЭ почти в 5 раз, а генотип GSTM1 0/0+GSTT1 0/0+NAT2 S/S — в 10 раз [2].

При сравнительном анализе образцов эндометрия у женщин с тяжелым (III/IV стадия) и умеренным (I/II стадия) НГЭ в ранней секреторной фазе менструального цикла выявлено 817 различно регулируемых генов (166 генов с повышенной и 651 с пониженной регуляцией). Повышенная регуляция выявлена для генов цитохрома P450 26A1 (CYP26A1), инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1), фосфатазы двойной специфичности 1 (DUSP1), Kruppel-подобного фактора 9 (KLF9), ассоциированного с беременностью протеина-А плазмы (PAPPA), нейротрофического тирозин-киназного рецептора 3 (TrkC), трансдьюсера ERBB2 (TOB) и сульфатазы 2, а сниженная регуляция определена для генов тиротропин-рилизинг гормона (TRH), соматостатина (SST), лактотрансферрина (LTF),трансгелина (TAGLN), гомолога индийского ежа (IHH), остеогенного протеина-1 (BMP7), воспалительного белка макрофагов-2γ (CXCL14). Некоторые из генов с повышенной регуляцией были прогестерон- и/или эстрадиол- зависимыми, причем некоторые регулируемые прогестероном гены, например, ген белка 6, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP6), был со сниженной регуляцией. Эти данные предполагают, что ответ на стероидные гормоны и внутриклеточные программы при эндометриозе нарушаются, как при тяжелой, так и при умеренной степени распространенности заболевания в ранней секреторной фазе менструального цикла [31].

В исследовании K. Hwang и соавт. продемонстрировано, что в эндометрии пациенток с эндометриозом значительно повышена экспрессия 462 генов, тогда как экспрессия 643 генов снижена. Экспрессия генов матриксных металлопротеиназ (MMP) 10 (MMP10) и 3 (MMP3), белка 1, связывающего инсулиноподобный фактор роста (IGFBP1) и цитохром P450 24A1 (CYP24A1) повышена, в то же время наблюдалось снижение экспрессии генов глутатион S-трансферазы My 5 (GSTM5) в эутопическом эндометрии всех пациенток с эндометриозом [32].

В систематическом обзоре нескольких исследований оценивалось влияние фазы менструального цикла и эндометриоза на экспрессию генов в эндометрии пациенток с эндометриозом. Обнаружены новые 544 гена-кандидата в эутопическом эндометрии при эндометриозе и 158 генов при эндометриозе яичников [33].

В работе Я.Б. Гаражи определена генная подпись из 5 генов — LMNA, KDM6B, CIC, PER1, PPDPF, экспрессия которых снижена в эндометрии пациенток с НГЭ. Генная подпись достоверно дифференцировала образцы эутопического эндометрия пациенток с эндометриозом и женщин без данной патологии [34].

Известно, что НГЭ характеризуется избыточной пролиферацией, сниженным апоптозом, ангио- и нейрогенезом, измененным воспалительным профилем.

Чрезмерная пролиферация при НГЭ в некоторых исследованиях подтверждается повышенной экспрессией ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) в эутопическом эндометрии пациенток с НГЭ и в гетеротопиях. PCNA представляет собой белок ДНК-полимеразы δ, который коррелирует с пролиферацией [2]. K. Khan и соавт. выявили увеличение интенсивности окрашивания PCNA в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом [35]. В работе A. Usta и соавт. экспрессия PCNA была значительно выше в железистых и стромальных клетках эндометрия у пациенток с хроническим болевым синдромом, сохраняющимся в течение 3—6 мес после лапароскопического удаления эндометриомы, по сравнению с пациентками без боли [36].

Установлено, что развитие эндометриоза во многом реализуется за счет продукции факторов роста — IGF-1, фактора роста гепатоцитов (HGF), аннексина-1, трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), VEGF — веществ, способных стимулировать рост, пролиферацию и дифференцировку тканей. В исследовании М.С. Флоровой и соавт. обнаружено, что экспрессия рецепторов IGF-1 в эутопическом эндометрии больных НГЭ выше по сравнению как с экспрессией в эндометрии здоровых женщин, так и с эндометриоидными гетеротопиями [37].

В 2018 г. в исследовании Л.В. Адамян и соавт. в эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом отмечена повышенная пролиферация и экспрессия IGF-1, HGF, аннексина-1, но при этом пониженная экспрессия TGF-β1 [38]. Однако в более ранних исследованиях H.K. Au и соавт. сообщалось о повышенном уровне экспрессии TGF-β1 в эндометрии женщин с НГЭ по сравнению с пациентками без эндометриоза [39].

Активин A является членом семейства TGF-β, участвует в процессах пролиферации, воспаления, ангиогенеза, фиброза, а также способствует децидуализации эндометрия. В литературе представлен ряд работ, в которых обнаружена повышенная экспрессия активина A в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с НГЭ [40, 41].

Так, результаты исследования L. Rombauts и соавт. продемонстрировали повышенную экспрессию α- и βA-субъединиц активина A в эутопических железистых клетках, βB-субъединиц — в строме эндометрия женщин с НГЭ. In vitro в эндометрии женщин этой же группы секреция активина A оказалась статистически значимо выше в пролиферативной фазе менструального цикла, тогда как в секреторной фазе статистически значимых различий не обнаружено [40].

Эти данные согласуются с результатами более позднего исследования A. Rocha и соавт., в котором экспрессия мРНК активина A была более высокой в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с НГЭ по сравнению с женщинами без данного заболевания в пролиферативной фазе цикла [41].

Результаты исследования J. Zheng и соавт. показали, что активин A индуцирует секрецию эстрадиола из стромальных клеток эутопического эндометрия больных с НГЭ путем увеличения экспрессии ароматазы P450. У здоровых женщин в эндометрии в ответ на введение активина A повышение секреции эстрадиола не наблюдалось [42].

Обнаружено, что эпидермальный фактор роста (EGF) и рецептор эпидермального фактора роста (HER)1, 2, 3 экспрессируются в эутопическом эндометрии и в эндометриомах. Установлено, что экспрессия HER1, HER2 и HER3 выше в эндометрии у пациенток с эндометриозом по сравнению с эндометрием здоровых женщин. В то же время более низкая экспрессия HER1, HER2 и HER3 наблюдалась в эндометриомах по сравнению с эутопическим эндометрием пациенток с НГЭ. Авторы предположили, что высокая экспрессия HER в эндометрии может способствовать эктопической имплантации клеток эндометрия и росту эндометриоидного очага [43].

Среди медиаторов ангиогенеза VEGF является наиболее изученным при эндометриозе. В исследовании J. Donnez и соавт. отмечено значительное повышение уровня экспрессии VEGF в эндометрии больных НГЭ по сравнению со здоровыми женщинами, особенно во время поздней стадии секреторной фазы менструального цикла [44].

H. Xu и соавт. оценивали уровни экспрессии членов семейства VEGF: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C и VEGF-D у пациенток с НГЭ и без данного заболевания. Результаты исследования показали значительное увеличение экспрессии VEGF-C в эутопическом и эктопическом эндометрии больных эндометриозом по сравнению с эндометрием женщин без НГЭ [45].

Продемонстрировано, что уровень VEGF в эутопическом эндометрии выше при распространенном эндометриозе по сравнению с аналогичным показателем при эндометриозе I—II стадии по классификации R-AFS [46]. Результаты исследований E. Novella-Maestre и соавт. показали наибольшую экспрессию VEGF и его рецептора в эндометриоидных гетеротопиях красного цвета, наиболее активных и быстрорастущих поражениях [47].

Однако S. Cho и соавт. не выявили статистически значимых различий в уровне экспрессии VEGF в эутопическом эндометрии больных НГЭ и здоровых женщин. Кроме того, экспрессия растворимого рецептора VEGF — fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) в эндометрии больных эндометриозом статистически значимо ниже, чем у пациенток с дермоидными кистами и доброкачественными образованиями яичников [48].

Изучается роль в патогенезе эндометриоза пролактина, дофамина и его рецепторов, и, в частности, их участие в регуляции ангиогенеза. Пролактин стимулирует ангиогенез либо непосредственно, воздействуя на клетки эндотелия, либо косвенно, стимулируя проангиогенные факторы, такие как VEGF. В эндометрии здоровых женщин рецепторы пролактина обнаружены как в стромальных клетках, так и в железистом эпителии, начиная с середины до поздней стадии лютеиновой фазы и в начале процесса децидуализации [49]. L. Martínez и соавт. выявили экспрессию рецепторов пролактина в пролиферативной фазе менструального цикла в эндометрии женщин с НГЭ в 79% случаев [50]. Рецепторы пролактина в лютеиновой фазе менструального цикла определялись в 100% случаев у пациенток с эндометриозом и без гинекологической патологии, при этом относительная площадь экспрессии (ОПЭ) рецепторов пролактина была на 40% выше у пациенток с НГЭ по сравнению со здоровыми женщинами [51].

Известно, что активация дофаминовых рецепторов D2 (DRD2) приводит к снижению секреции пролактина, а также к нарушению процессов фосфорилирования рецепторов VEGF и угнетению экспрессии VEGF [52]. В работе E. Novella-Maestre и соавт. показано, что уровень экспрессии генов дофаминовых рецепторов D2 (DRD2) в эутопическом эндометрии у пациенток с НГЭ был значительно ниже по сравнению с эндометрием здоровых женщин, в то же время уровень экспрессии DRD2 — выше в гетеротопиях черного цвета по сравнению с красными [47].

Согласно данным Е.В. Сусловой, DRD2 выявлены как в эндометрии женщин с НГЭ, так и в эндометрии здоровых женщин. Однако следует отметить, что наблюдалось значительное снижение уровня экспрессии DRD2 в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с эутопическим эндометрием пациенток с НГЭ и с эндометрием женщин без данного заболевания. Не обнаружены статистически значимые различия в экспрессии DRD2 в «красных» и «черных» очагах, однако отмечалась тенденция к увеличению уровня экспрессии рецепторов DRD2 в гетеротопиях черного цвета по сравнению с красными. Максимальная ОПЭ рецепторов пролактина (RPRL) выявлена в железистом эпителии эндометрия женщин с НГЭ и оказалась более чем в 5 раз выше, чем в эндометриоидных гетеротопиях, и в 1,4 раза больше, чем в эндометрии здоровых женщин. ОПЭ RPRL в стромальной ткани эндометриоидной гетеротопии была в 1,3 раза выше по сравнению с эндометрием женщин с НГЭ [53].

Изучение участия кисспептина (KISS1) и его рецептора (KISS1R) в патогенезе эндометриоза является перспективным направлением. Кисспептин — нейромодулятор, регулирующий секрецию гонадотропин-рилизинг гормона, подавляет метастазирование злокачественных опухолей, участвует в процессах имплантации и роста эктопического эндометрия при эндометриозе [54]. В литературе представлены противоречивые данные об уровне экспрессии KISS1 и KISS1R в эутопическом и эктопическом эндометрии больных НГЭ. В исследовании A. Makri и соавт. экспрессия KISS1R выявлена в эутопическом эндометрии у 41,7% женщин с эндометриозом III—IV степени распространенности, тогда как в эндометриодных гетеротопиях и в эндометрии здоровых женщин экспрессия KISS1 и KISS1R не обнаружена [55]. Проведенный A. Timologou и соавт. сравнительный анализ экспрессии белка KISS1 и KAI1 (супрессор метастазирования опухоли) в эндометрии в пролиферативной фазе менструального цикла показал, что экспрессия KAI1 статистически значимо снижена в эндометрии пациенток с НГЭ по сравнению с женщинами без данного заболевания. Экспрессия KISS1 оказалась выше в железистом компоненте эндометриоидной гетеротопии по сравнению с экспрессией в эутопическом эндометрии больных НГЭ и в эндометрии пациенток без данной патологии [56]. В одном из исследований повышенная экспрессия KISS1 в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с экспрессией в эутопическом эндометрии больных НГЭ и в интактной брюшине зарегистрирована также в секреторной фазе менструального цикла. В результатах этого исследования также отмечено, что площадь экспрессии KISS1 статистически значимо выше в биоптатах яичников у пациенток с НГЭ по сравнению с женщинами без гинекологической патологии [57].

Однако в 2020 г. A. Abdelkareem и соавт. получили данные о выраженном снижении экспрессии KISS1 и KISS1R в эутопическом эндометрии женщин с эндометриозом по сравнению с пациентками без данного заболевания независимо от фазы менструального цикла. Авторами отмечена корреляция между экспрессией KISS1 и KISS1R и глубиной поражения при эндометриозе. Так, экспрессия KISS1 оказалась значительно ниже как в железистом, так и в стромальном компонентах очагов глубокого инфильтративного эндометриоза и в эндометриоме по сравнению с поверхностными очагами [58]. Полученные противоречивые данные обусловливают необходимость проведения дальнейших исследований.

Известно, что KISS1 подавляет активность ряда MMP, а также является ингибитором ангиогенеза.

MMP — это группа эндопептидаз, выполняющих особую функцию в деградации и изменении внеклеточного матрикса. В работе A. Barbe и соавт. обнаружено повышение экспрессии MMP-2, MMP-9 в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток с эндометриозом в отличие от эндометрия женщин с миомой матки, полипом эндометрия и практически здоровых женщин. Авторы предполагают, что MMP-2 и MMP-9 могут способствовать имплантации и инвазии клеток эндометрия, а также нарушать процессы ремоделирования в эутопическом эндометрии [59].

У женщин с эндометриозом выявлены особенности экспрессии циклооксигеназы 2 (COX-2) в эндометрии. COX-2 является ферментом, ограничивающим скорость синтеза простагландина (PG), и играет решающую роль в воспалении и пролиферации, связанных с эндометриозом [3]. COX-2 в основном экспрессируется в эпителии железистого компонента эндометрия у здоровых женщин и уровень ее экспрессии варьирует в течение менструального цикла. Экспрессия COX-2 минимальна в ранней пролиферативной фазе и постепенно увеличивается, достигая самого высокого уровня в секреторной фазе менструального цикла [60]. Обнаружено, что у пациенток с эндометриозом экспрессия COX-2 в железистом компоненте эндометрия выше, чем у пациенток без данного заболевания. Кроме того, выраженная экспрессия COX-2 наблюдалась в железистых клетках стенок всех эндометриом независимо от фазы менструального цикла [61].

S. Cho и соавт. показали, что у пациенток с эндометриозом экспрессия COX-2 повышена в эутопическом эндометрии в пролиферативной фазе менструального цикла и в эндометриодных кистах яичников во время секреторной фазы по сравнению с уровнем экспрессии в эндометрии женщин контрольной группы (пациентки с дермоидными, параовариальными кистами, кистами желтого тела или муцинозными цистаденомами) [62].

В работе L. Yuan и соавт. оценивали экспрессию COX-2 с помощью ИГХ исследования в образцах ткани эндометриомы яичников у больных с рецидивом эндометриоза, у пациенток без рецидива и в эутопическом эндометрии пациенток без НГЭ, аденомиоза и миомы матки. Экспрессия COX-2 оказалась значительно выше у пациенток с рецидивом эндометриоза по сравнению с пациентками без рецидива и эндометрием пациенток без эндометриоза. Авторы пришли к выводу, что избыточная экспрессия COX-2 может быть ключевым фактором риска развития рецидива эндометриоза [63].

Простагландин E2 (PGE2) является медиатором воспаления и, реализуя свое действие по пути циклооксигеназы 2-го типа, участвует в воспалительных процессах, индуцирует локальную экспрессию ароматазы P450 и антиапоптотического гена BCL-2 [64]. В исследовании М.И. Ярмолинской и соавт. выполнена оценка экспрессии синтазы PGE2 и рецептора PGE2 в эутопическом и эктопическом эндометрии в зависимости от степени распространенности НГЭ. Результаты показали, что ОПЭ синтазы PGE2 статистически значимо выше в эндометриоидных гетеротопиях по сравнению с эутопическим эндометрием пациенток с НГЭ и женщин без данного заболевания. ОПЭ рецептора PGE2 имела тенденцию к повышению в эндометриоидных гетеротопиях, но не отличалась статистически значимо от данных ОПЭ в эндометрии пациенток с НГЭ и женщин без эндометриоза. Интересно, что ОПЭ синтазы PGE2 и рецептора PGE2 повышалась по мере увеличения степени распространенности НГЭ. Авторы предполагают, что высокая экспрессия PGE2 может способствовать возникновению стойкого болевого синдрома, инвазии, прогрессированию заболевания и формированию глубокого инфильтративного эндометриоза [65].

Боль — один из наиболее частых симптомов НГЭ. Результаты ряда исследований предполагают, что нейротрофический фактор мозга (BDNF), как и COX-2, может играть важную роль в патогенезе болевого синдрома при эндометриозе. BDNF является регулятором формирования и поддержания хронической боли при различных заболеваниях. В исследовании S. Ding продемонстрировано, что экспрессия мРНК и белка BDNF значительно выше в эктопических очагах эндометриоза по сравнению с эутопическим эндометрием женщин с НГЭ и пациенток без данного заболевания и коррелировала с развитием болевого синдрома при эндометриозе [66].

Причиной диффузной тазовой боли, а также дисменореи может быть патологическая сократимость матки, опосредованная активацией окситоциновых рецепторов в миометрии. Кроме того, окситоцин индуцирует выработку COX-2 и простагландина F2α (PGF2α), участвующих в формировании болевого синдрома. Наличие рецепторов окситоцина (OXTR) в гладкомышечных и эпителиальных клетках эндометриоидных гетеротопий послужило основой для изучения роли системы окситоцин и рецептор окситоцина (OXT)/OXTR в патогенезе эндометриоза [67]. В исследовании, выполненном в 2021 г., у пациенток с НГЭ экспрессия OXTR в эутопическом эндометрии была статистически значимо выше, чем у здоровых женщин. Однако не выявлены статистически значимые различия между уровнем экспрессии OXTR в эутопическом и эктопическом эндометрии у пациенток с эндометриозом [67].

Заключение

У пациенток с эндометриозом наблюдаются изменения рецепторного и генетического профиля эндометрия, которые влияют на миграцию, адгезию, инвазию и пролиферацию клеток, способствуют ангиогенезу и воспалению, что, в свою очередь, может лежать в основе развития заболевания и нарушений репродуктивной функции. Обзор последних исследований, посвященных эндометриозу, открывает потенциальные мишени для новых подходов к диагностике и лечению заболевания. Для окончательных выводов относительно возможности использования этих молекулярно-биологических характеристик в качестве маркеров эндометриоза необходимо проведение дальнейших исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ярмолинская М.И.

Сбор и обработка материала — Ярмолинская М.И., Семенова В.О., Беганова А.К.

Написание текста — Ярмолинская М.И., Семенова В.О., Беганова А.К.

Редактирование — Ярмолинская М.И.

Информация об источниках финансирования: исследование выполнено в рамках НИР поисковых научных исследований НИОКТР: Стратегия сохранения здоровья женщин с гинекологическими и эндокринными заболеваниями в разные возрастные периоды: патогенетическое обоснование медикаментозной реабилитации и разработка новых направлений органосохраняющих оперативных вмешательств.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.