Динамика гормонального и провоспалительного статуса, метаболических показателей и оксидативный стресс у пациенток с нарушением функции яичников на фоне снижения массы тела

Невозможно оспаривать постулат, которому тысяча лет: «Лечение любого заболевания начинать надо с борьбы с лишним весом» (Авиценна, 1024) [1]. Это тем более справедливо при лечении женщин с ожирением и нарушениями менструального цикла. Негативное влияние ожирения на репродуктивную систему женщины реализуется в первую очередь вследствие формирования инсулинорезистентности, приводящей к нарушению обмена андрогенов, метаболизма инсулиноподобных факторов роста, процессов апоптоза [2—5]. Ожирение является состоянием, при котором в результате измененного метаболизма адипокинов, особенно лептина, повреждается паттерн синтеза гонадолиберина [5—7], нарушаются механизмы обратной афферентации в менструальном цикле из-за пониженной выработки гепатоцитами глобулина, связывающего половые стероиды (ПССГ). Нарушение белоксинтезирующей функции печени проявляется также в снижении продукции кортизол-связывающего глобулина, что в сочетании с интенсификацией периферической конверсии кортизола в малоактивный кортизон (с последующим компенсаторным увеличением синтеза кортизола) в связи с контринсулярным действием глюкокортикоидов усугубляет инсулинорезистентность и активизирует перечисленные механизмы патогенеза нарушений [8]. Отчасти изменения, связанные с ожирением, могут компенсироваться за счет депонирования и ускоренного клиренса андрогенов [9, 10]. Это далеко не полный перечень возможных механизмов. В настоящее время внимание исследователей привлечено к изучению роли провоспалительного статуса и оксидативного стресса в формировании патологии человека, в том числе при заболеваниях репродуктивной системы [11—15].

Несомненный практический интерес представляет вопрос о том, какая степень снижения массы тела является минимально необходимой при лечении этого контингента пациенток, поскольку рекомендации о достижении идеальной массы тела для большинства мало реалистичны и способны отвратить пациентку от лечения. Ранее мы показали, что для статистически значимого улучшения показателей гормонального статуса [16—19], углеводного и липидного обмена, а также для существенного улучшения состояния репродуктивной системы достаточно уменьшения индекса массы тела (ИМТ) на 2 кг/м², далее улучшение продолжается более медленными темпами [15, 16, 20].

Цель исследования — изучить состояние репродуктивной системы во взаимосвязи с показателями обмена углеводов, липидов, оксидативного стресса и провоспалительного статуса у пациенток с нарушениями менструального цикла и ожирением на фоне эффективного снижения массы тела.

Обследованы 52 женщины с ожирением в возрасте от 20 до 35 лет (30,9 (27,3; 32,5) года), подписавшие информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Пациентки с гиперпролактинемией, гипотиреозом, патологией надпочечников, сахарным диабетом, тяжелыми соматическими заболеваниями в исследование не включены. Исследование было проспективным. Основная жалоба, которую предъявляли пациентки, заключалась в нарушении менструального цикла, причем у 27 (51,92%) женщин имели место нерегулярные менструации (задержка до 2,5 мес.) с нормальной кровопотерей, у 15 (28,84%) — нерегулярные, с задержками, скудные менструации, у 10 (19,23%) — гиперполименорея и аномальные маточные кровотечения. Длительность нарушений менструального цикла варьировала от 1 года до 10 лет. У 45 (86,53%) пациенток прогрессирование ожирения и расстройств менструального цикла происходило параллельно. На первичное или вторичное бесплодие жаловались 14 (26,92%) женщин, невынашивание беременности в анамнезе отмечено у 7 (13,46%) человек. Критериям диагноза синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) по Роттердамскому консенсусу соответствовали 38 женщин, распределение женщин по фенотипам представлено на рис. 1. Масса тела обследованных женщин до лечения составила от 77 до 117 кг — 89,15 (83,1; 99,8) кг; ИМТ варьировал от 27 до 44 кг/м² — 34,3 (32,2; 41,2) кг/м².

Рис. 1. Фенотипы A, B, C, D синдрома поликистозных яичников по Роттердамскому консенсусу (n=38).

Пациенткам назначена индивидуальная гипокалорийная диета. В процессе терапии осуществляли динамическое наблюдение за пациентками, оценивая параметры менструального цикла, динамику ИМТ. До лечения и после уменьшения ИМТ на 1, 2 и 3 кг/м² проводили лабораторное обследование. Пероральный тест толерантности к глюкозе выполняли по общепринятой методике, определяя фоновый и постстимуляционные показатели концентрации инсулина и глюкозы. Концентрацию глюкозы в сыворотке крови определяли глюкозооксидазным методом на автоматическом селективном анализаторе Konelab 60/60i («Thermo Fisher Scientific Oy», Финляндия). Содержание в тех же пробах иммунореактивного инсулина (ИРИ) оценивали иммунохемилюминесцентным методом на автоматической системе IMMULITE 2000 DCP («Siemens Healthcare Diagnostics Inc., США). Гиперинсулинемией считали повышение уровня ИРИ выше 25 мкМЕ/мл натощак и/или выше 28,5 мкМЕ/мл через 2 ч. после нагрузки глюкозой. Исследование показателей обмена липидов проводили на автоматическом селективном биохимическом анализаторе Konelab 60/60i колориметрическим фотометрическим методом. Содержание ПССГ и лептина исследовали на автоматической хемилюминесцентной системе IMMULITE 2000 DCP. На 23—25-й день менструального цикла определяли концентрацию прогестерона в крови методом иммуноферментного анализа. Методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли концентрации в сыворотке крови малонового диальдегида, методом иммунотурбидиметрии определяли содержание в крови С-реактивного белка (СРБ).

Статистическую обработку проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 10. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принимали равным 0,05. Описательная статистика количественных переменных представлена медианой и межквартильным размахом, где Q1 — 25-й квартиль, Q3 — 75-й квартиль. Распределение всех указанных параметров отличалось от нормального. Применяли тест Манна—Уитни для сравнения количественных переменных.

В целом мы получили данные, подтверждающие результаты нашей более ранней работы о том, что именно снижение ИМТ на 2 кг/м² является существенным для эффективного начала лечения у женщин с нарушениями менструального цикла и ожирением. Именно к этому периоду времени почти у 50% пациенток нормализовался менструальный цикл, еще у 32,69% цикл стал ближе к нормативным показателям (например, вместо ановуляции наблюдались циклы с недостаточной лютеиновой фазой) (рис. 2). Динамика показателей в зависимости от уровня снижения ИМТ представлена в таблице.

Рис. 2. Изменения менструального цикла после уменьшения индекса массы тела на 2 кг/м².

Динамика изучаемых показателей при снижении массы тела

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ПССГ — глобулин, связывающий половые стероиды; СРБ — C-реактивный белок.

После уменьшения ИМТ на 2 кг/м² статистически значимо понижалась концентрация общего тестостерона, увеличивалась концентрация ПССГ. Увеличение концентрации прогестерона на 23—25-й день цикла также может свидетельствовать о том, что у некоторых пациенток сформировался двухфазный цикл.

Концентрация лептина снижалась по сравнению с фоном 48,3 (28,4; 68,3) нг/мл до 42,3 (31,3; 61,5) нг/мл (p=0,11) после уменьшения ИМТ на 1 кг/м² и до 21,3 (13,5; 48,3) нг/мл (p=0,01) после уменьшения ИМТ на 2 кг/м².

Уменьшение концентрации лептина, особенно значимое после снижения ИМТ на 2 кг/м², заслуживает отдельного комментария. Концентрация лептина в крови зависит от количества жировой ткани в организме. Этот адипокин принимает участие во многих процессах, в том числе имеющих отношение к регуляции репродуктивной системы. Высокая концентрация лептина стимулирует оксидативный стресс, способствует формированию гиперкоагуляции за счет повышения концентрации фибриногена, фактора VII и фактора Виллебранда. Возможная роль оксидативного стресса в формировании патологии женской репродуктивной системы в настоящее время широко обсуждается. Лептин с полным правом можно отнести к провоспалительным цитокинам, поскольку он участвует в созревании Т-лимфоцитов, поддержании пула NK-клеток, хемотаксисе и активации нейтрофилов, стимулирует продукцию фактора некроза опухоли α (TNF-α) и ИЛ-6.

В нашей работе параллельно с уменьшением концентрации лептина уменьшалась концентрации малонового диальдегида и СРБ.

Показатели концентрации малонового диальдегида в те же сроки составили 3,0 (1,7; 3,7) нмоль/мл, 2,9 (1,6; 3,1) нмоль/мл (p=0,59) и 1,6 (0,7; 2,2) нмоль/мл (p=0,015), а уровень СРБ — 3,4 (2,9; 3,7) нг/мл, 3,1 (2,5; 3,3) нг/мл (p=0,28) и 1,9 (0,7; 2,1) нг/мл (p=0,02). Параллельное снижение концентрации общего холестерина подтверждает связь показателей оксидативного стресса и аномальной липидограммы.

Провоспалительный статус и оксидативный стресс ассоциированы с сердечно-сосудистой, онкологической патологией, ревматологическими заболеваниями. Улучшение этих показателей может являться одной из причин благоприятных изменений в половой системе у наших пациенток.

Уменьшение индекса массы тела на 2 кг/м² считаем обязательным при планировании лечения пациенток с нарушением функции яичников на фоне ожирения. Дальнейшее снижение массы тела, несомненно, является положительным моментом, но его можно осуществлять достаточно медленно.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Глазкова О.Л.

Сбор и обработка материала — Глазкова О.Л.

Статистический анализ данных — Дубровинская Е.И., Качалов С.Б.

Написание текста — Глазкова О.Л.

Редактирование — Шмелева С.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.