Частота бесплодных браков в Российской Федерации, по данным разных источников, составляет от 8 до 21%, а новые случаи женского бесплодия пополняют статистику гинекологической заболеваемости [1—3]. Связь бесплодия с эндометриозом изучена еще недостаточно, однако эпидемиологические исследования, результаты которых вполне согласуются с клинической практикой, показывают, что пациентки с эндометриозом часто оказываются бесплодными [4—6], а при диагностической лапароскопии по поводу необъяснимого бесплодия хирурги нередко выявляют малые формы эндометриоза [7].

Распространенность бесплодия среди женщин с подтвержденным эндометриозом достигает 30—50% и, по-видимому, зависит от степени тяжести процесса [8, 9].

Поскольку диагноз наружного генитального эндометриоза базируется на данных хирургических вмешательств, точная распространенность заболевания неизвестна. Приблизительные оценки находятся в диапазоне от 1,5 до 6,2% в общей популяции, достигая 20—30% у женщин с бесплодием. Пик заболеваемости отмечается в возрасте около 40 лет [10], при этом риск бесплодия, ассоциированного с эндометриозом, особенно выражен у женщин моложе 35 лет [6], что обусловливает не только индивидуальный медицинский, но и социально-демографический аспект проблемы.

Негативные влияния эндометриоза на репродуктивную систему чрезвычайно разнообразны. Помимо очевидных анатомических нарушений органов малого таза вследствие развития спаечного процесса имеют место изменения качественных характеристик перитонеальной жидкости: повышение концентрации макрофагов и их продуктов, оказывающих отрицательное влияние на подвижность сперматозоидов, функциональную активность маточных труб и, главное, на качество женских половых клеток [11].

Кроме того, при эндометриозе снижается овариальный резерв. Особенно остро эта проблема проявляется у женщин в возрасте старше 35 лет, что связано как с особенностями естественного течения заболевания, так и с оперативными вмешательствами на яичниках в анамнезе.

Сравнительные исследования уровня антимюллерова гормона (АМГ) у женщин с минимальным/умеренным эндометриозом (I—II стадии по классификации ASRM) и трубно-перитонеальным бесплодием [12], у больных с эндометриомой яичника и овариальной тератомой [13], у пациенток с тяжелым эндометриозом (III—IV стадия по ASRM) и здоровых фертильных женщин того же возраста [14] показали статистически значимое снижение уровня АМГ у бесплодных женщин с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами и пациентками, имеющими другую гинекологическую патологию. Снижение овариального резерва при эндометриозе может быть связано с аутоиммунными процессами [15].

На основании данных более ранних исследований донорских ооцитов предполагали, что именно повреждение половых клеток является ключевым аспектом бесплодия при эндометриозе: ооциты, полученные от женщин с подтвержденным эндометриозом, существенно чаще имели количественный дефицит митохондрий и морфологические дефекты, хуже развивались in vitro по сравнению с клетками, забранными у женщин с бесплодием другой этиологии [16].

Однако недавние крупные исследования документально подтвердили, что не меньшую, а, возможно, даже большую роль при эндометриозе играют дефекты имплантации.

В физиологических условиях подготовка эндометрия к беременности в маточном цикле чрезвычайно сложная. Полноценная и своевременная секреторная трансформация является комплексным многокомпонентным процессом: эндокринные, пара- и аутокринные механизмы, тонко взаимодействуя, обеспечивают у здоровых женщин успешную имплантацию эмбриона [17]. Столь же тонкими и трудноуловимыми могут быть «поломки», ведущие к бесплодию, поэтому часто — необъяснимому.

В патофизиологии эндометриоза ключевым моментом является субклиническое хроническое воспаление [18], в генерализованный патологический процесс вовлекается, естественно, и эндометрий [19, 20], рецептивность которого нарушается.

При этом изменения в экспрессии генов, связанные с дефектной восприимчивостью эндометрия, отражают сдвиг от физиологического действия прогестерона к чрезмерной активности эстрогенов, в частности в виде повышенной экспрессии эстрогеновых рецепторов, подавленной в норме во время «имплантационного окна». Такие изменения баланса эффектов эстрогенов и прогестерона, вероятно, влияют на фертильность и имплантацию, а также являются звеном патогенеза эндометриоза как заболевания [21].

Лечение эндометриоза, и прежде всего хирургическое, традиционно связывают с последующим улучшением репродуктивных исходов [22].

Радикальное хирургическое удаление эндометриоидной ткани (или продолжительное гормональное подавление эктопических очагов), казалось бы, должно устранять провоспалительные нарушения и восстанавливать нормальные цитокиновые взаимоотношения [23, 24], существенным образом улучшая репродуктивные показатели.

Клинические подтверждения этого предположения, к сожалению, ограничены данными о регистрации беременности ранних сроков [22] и не впечатляют силой эффекта при прямом сравнении лапароскопического удаления эндометриоидной ткани с диагностической лапароскопией [25].

Несмотря на то что все чаще слышны призывы отказаться от оперативных вмешательств сомнительной эффективности [26], в отечественной практике с целью преодоления бесплодия превалирует радикальное хирургического лечение наружного эндометриоза на любой стадии [27].

Во многом это связано с неопределенностью диагноза на дооперационном этапе. Диагностическая лапароскопия часто переходит в лечебную процедуру в связи с интраоперационными находками. Такой подход часто оправдан и клинически, и экономически при необъяснимом бесплодии [28], включая случаи повторных неудач процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ) в анамнезе [29].

Дополнительная польза в случаях выявления эндометриоза, похоже, может быть получена от назначения курса агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) после хирургического вмешательства [30].

Однако, по данным недавнего систематического обзора R.M. Hodgson и соавт. (2020), не исключено, что при эндометриозе терапия аГнРГ сама по себе обладает сходной эффективностью с лапароскопической хирургией [31].

При этом известно, что хирургическое лечение усугубляет ущерб, наносимый овариальному резерву самим эндометриозом, и может, таким образом, ликвидировать перспективы деторождения индивида как спонтанного, так и ассистированного, если резерв исходно мал [32].

Кроме того, данные недавних когортных исследований свидетельствуют о том, что при небольших эндометриомах и в отсутствие длительного бесплодного анамнеза беременность возможна без предварительного хирургического лечения, поэтому поначалу, если возраст позволяет, вполне оправданна выжидательная тактика [33].

По формализованным оценкам, в отсутствие терапевтических вмешательств пациентки с легкой формой заболевания имеют вероятность забеременеть спонтанно в 50% случаев, а с умеренным эндометриозом — в 25% случаев [34].

Предположение, что хирургическое лечение эндометриоидных кист яичников (сопряженное с ятрогенными рисками) перед проведением процедуры ЭКО и ПЭ аналогично повышает шансы деторождения, не находит однозначного подтверждения в клинических исследованиях [9, 35—40].

Кроме того, данные об эффективности хирургического иссечения очагов глубокого инфильтративного эндометриоза перед проведением программы вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) оказались не убедительными [41, 42]. И напротив, терапия с применением аГнРГ в непрерывном режиме без хирургического лечения способна улучшить исходы последующего ЭКО и ПЭ у пациенток с тяжелым эндометриозом за счет нормализации овариальной микросреды и повышения качества ооцитов [43—46].

Таким образом, хирургические вмешательства и связанные с ними риски во многих случаях лечения бесплодия могут оказаться излишними. Приходит понимание необходимости индивидуализированного баланса между применением хирургии, гормонотерапии и ВРТ в различных сочетаниях [47].

Но для применения альтернативных стандартным терапевтических подходов в отсутствие морфологического подтверждения диагноза необходимы методы, достаточно точные в безоперационном выявлении эндометриоза. Данных анамнеза, гинекологического обследования и лучевых методов диагностики часто бывает для этого недостаточно.

Экспериментальные диагностические инструменты — определение различных маркеров эндометриоза в качестве одиночного теста или в сочетаниях — демонстрируют определенную эффективность. Исследования воспалительных цитокинов, факторов роста, маркеров ангиогенеза и стволовых клеток, фракций стероидных гормонов и рецепторов, матриксных металлопротеиназ, молекул адгезии и т.д. пока не достигают необходимой точности по сравнению с инвазивной диагностикой. Перспективными по-прежнему выглядят данные о сывороточном онкомаркере СА-125: в различных диапазонах концентраций маркер может быть использован для исключения либо подтверждения диагноза эндометриоза (сортировочный тест) [48].

Достаточно высокие диагностические возможности показал комбинированный метод оценки сывороточного IL-6 и эндометриального PGP 9.5. Последний метод сложен и затратен, требуются дополнительные исследования для подтверждения его диагностической эффективности в клинических условиях [49].

В клинике ВРТ дополнительные возможности связаны с определением уровня эндометриального маркера BCL6, который показал хорошие диагностические результаты в выявлении эндометриоза, сопровождающегося бесплодием. Исследование уровня BCL6 позволяет не только своевременно выявлять заболевание, но и достаточно точно прогнозировать проблемы с имплантацией.

BCL6 — белок 6 В-клеточной лимфомы, фактор транскрипции, протоонкоген, который способствует контролю клеточного цикла и дифференцировке тканей, а также ингибированию апоптоза [50].

Экспрессия BCL6 нарушается при B-клеточной лимфоме, отсюда и его название [51]. Однако функции протеина в организме значительно шире. Известно, например, что белок BCL6 выступает в качестве многофункционального переключателя в нервной ткани, в частности подавляет транскрипцию молодых нейронов [52], а сверхэкспрессия BCL6 ослабляет гипертонию и воспаление в почечной коре при нефрите [53].

Сегодня известно, что у большинства женщин с эндометриозом может быть выявлена избыточная экспрессия белка BCL6, связанная с увеличением клеточной пролиферации. BCL6 эндометрия соединяется с деацетилазой гистона сиртуином-1 (SIRT1), которая также аберрантно экспрессируется при эндометриозе. Комплекс SIRT1/BCL6 инактивирует ключевые регуляторы действия прогестерона в эндометрии. Таким образом, повышение уровня BCL6, по-видимому, является одной из основных причин резистентности к прогестерону у женщин с эндометриозом [54].

В этой связи перспективным выглядит клиническое использование показателя экспрессии BCL6 в клинике бесплодия. Новый тест ReceptivaDx, основанный на выявлении сверхэкспрессии BCL6 эндометрия у женщин с эндометриозом, предложен в качестве альтернативы ERA (Endometrial reciptivity analysis) для установки оптимального дня переноса эмбриона в программе ВРТ. ReceptivaDx идентифицирует дефекты восприимчивости эндометрия, связанные с резистентностью к прогестерону, обычно возникающие из-за эндометриоза.

Гистологическая оценка аберрантной экспрессии BCL6 (HSCORE) с порогом более 1,4 показала высокую чувствительность и специфичность для диагностики всех стадий эндометриоза [55] и одновременно прогностическую ценность как фактора последующей неудачи ВРТ [56].

Интересно, что редкие ложноположительные заключения высокой экспрессии BCL6 в отсутствие эндометриоза связаны с другими воспалительными процессами (гидросальпинксом, перитонеальными спайками, то есть традиционными показаниями к лапароскопии), а шансы на успешную беременность после ЭКО и ПЭ у пациенток с высокими показателями BCL6 оказались в 3,5 раза ниже, чем у женщин с нормальными показателями BCL6 [57].

Предварительные лечебные вмешательства, как хирургические, так и медикаментозные, проводимые для подготовки к ВРТ у пациенток с высокими уровнями экспрессии BCL6, показали приблизительно одинаковое существенное улучшение репродуктивных исходов. Абсолютная эффективность в группе предварительного вмешательства (удаления эндометриоидной ткани или двухмесячной терапии аГнРГ в непрерывном режиме) с последующим ЭКО и ПЭ превысила 50%, а в группе сравнения — ЭКО и ПЭ без предварительного лечения — составила только 7,4% [57].

Заключение

Необходимы дополнительные научные доказательства диагностической эффективности определения уровня экспрессии BCL6 в эндометрии, поскольку в случае ее подтверждения открываются широкие перспективы использования теста в клинике вспомогательных репродуктивных технологий. Положительный результат может стать инструментом неинвазивного выявления эндометриоза, а отрицательный результат — возможным критерием для непосредственного применения процедур вспомогательных репродуктивных технологий в качестве первичного вмешательства.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.