Введение
Бесплодие — это гетерогенное заболевание различной этиологии, причиной которого могут быть как мужской, так и женский факторы [1—3]. Это не только актуальная проблема нашего времени, но и психологическая проблема обоих партнеров [4, 5]. Бесплодие негативно влияет на психологическое состояние супружеской пары, что подтверждается высоким уровнем сексуальных дисфункций (43—90% среди женщин и 48—58% среди мужчин) [6]. Несмотря на прогресс в области репродуктивных технологий, бесплодие остается нерешенным вопросом [7]. По разным оценкам, во всем мире бесплодие затрагивает от 8 до 12% пар репродуктивного возраста, а в Российской Федерации частота бесплодных браков превышает 15%, что, по данным Всемирной организации здравоохранения, считается критическим уровнем [8, 9]. В настоящее время проблема лечения бесплодия приобрела не только медицинское, социально-демографическое, но и экономическое значение. Классический метод ЭКО стал основой для развития целого ряда подходов, которые объединены общим термином — «вспомогательные репродуктивные технологии» (ВРТ) [10]. Женщины все чаще откладывают деторождение до 30—40 лет, когда способность к зачатию с собственными ооцитами уменьшается. Это привело к тому, что для достижения репродуктивных целей в более позднем возрасте донорство яйцеклеток стало неотъемлемой и растущей частью ВРТ, составляя в настоящее время приблизительно 12% всех циклов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [11]. Возраст оказывает влияние на всю репродуктивную жизнь женщины [12]. Кроме того, за последнее десятилетие произошло значительное увеличение среднего возраста отцовства при зачатии первого ребенка. Поздний репродуктивный возраст отца наряду с возрастом женщины также связан с повышенным риском генетических заболеваний. Таким образом, крайне важно просвещать бесплодные пары, что имеется тесная связь старшего репродуктивного возраста с риском потери беременности, даже после применения ВРТ [13, 14].
У пациенток в позднем репродуктивном возрасте применяется преимплантационная генетическая диагностика для скрининга анеуплоидии, которая дает возрастным пациентам ценную информацию о причинах неудачных циклов ЭКО и целесообразности продолжения лечения с использованием ВРТ, а также помогает пациентам избежать эмоциональной травмы, которая может возникнуть после пренатального тестирования во втором триместре беременности [15].
В настоящее время в большинстве западноевропейских стран уровень рождаемости снижается, что связано с поздним вступлением в брак, отложенным деторождением и первичным бесплодием. Напротив, в развивающихся странах брак является обычным явлением. Тем не менее высокая распространенность инфекций, передающихся половым путем, а также осложнения в результате неадекватной медицинской помощи приводят к увеличению показателей вторичного бесплодия. В развивающихся обществах бездетность часто подвергается сильной стигматизации и приводит к глубоким социальным последствиям, особенно для бесплодных женщин. Кроме того, доказано, что существует значительная причинно-следственная связь между имеющейся сопутствующей соматической патологией у пациентки и результатом лечения бесплодия методом ЭКО, в том числе вынашиванием беременности [16]. Другой важной проблемой использования ВРТ являются различия в эффективности программ ВРТ, что обусловлено различиями в тактике при подготовке к процедуре ЭКО и ведении пациентов [17].
С 2006 г. в Башкортостане реализуется Республиканская адресно-инвестиционная программа в рамках Федеральной целевой программы «Социально-экономическое развитие Республики Башкортостан», в ходе которой проводится отбор женщин для выполнения экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов с учетом оценки состояния здоровья, результатов клинико-лабораторного обследования согласно Приказу Минздрава России от 26 февраля 2003 г. №67н «О применении вспомогательных репродуктивных технологий в терапии женского и мужского бесплодия» (в настоящее время документ утратил силу, действует Приказ Минздрава России от 30.08.12 №107Н).
За прошедший период применения ВРТ постоянно совершенствовались методики, достигнуты определенные успехи и выявлен ряд проблем при использовании технологий ЭКО / инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ).
Цель исследования — обобщение опыта проведения процедур ЭКО, ЭКО/ИКСИ и оценка эффективности данных процедур за 13-летний период применения ВРТ в Республике Башкортостан.
Материал и методы
Анализируемая выборка составила 5727 пациентов, прошедших процедуру ЭКО, ЭКО/ИКСИ, перенос размороженных эмбрионов. Все данные относятся к циклам лечения с 2006 по 2018 г. За анализируемый период приняты и обследованы 76 695 супружеских пар, из них жители г. Уфы составили 27,3%, остальные 72,7% — жители городов Республики Башкортостан и сельские жители. Взята на учет по бесплодию 11 161 (14,55%) супружеская пара.
Критерии включения в базовую программу ЭКО:
— бесплодие, не поддающееся лечению, в том числе с использованием методов эндоскопической и гормональной коррекции нарушений репродуктивной функции мужчины и женщины, в течение 9—12 мес с момента установления диагноза;
— заболевания, при которых наступление беременности невозможно без использования ЭКО (трубно-перитонеальное бесплодие, эндокринное бесплодие, тяжелые формы эндометриоза).
Противопоказания к применению программы ЭКО:
— врожденные пороки развития или приобретенные деформации полости матки, при которых невозможны имплантация эмбрионов или вынашивание беременности;
— доброкачественные опухоли матки и/или яичников, являющиеся показанием к оперативному лечению;
— злокачественные новообразования любой локализации (в том числе в анамнезе);
— острые воспалительные заболевания любой локализации;
— соматические и психические заболевания, при которых противопоказаны вынашивание беременности и роды.
Ограничения к применению программы ЭКО:
— снижение овариального резерва (по данным ультразвукового исследования яичников и исследования уровня антимюллерова гормона в крови);
— состояния, при которых лечение с использованием базовой программы ЭКО неэффективно, показано использование донорских и/или криоконсервированных половых клеток и эмбрионов, а также суррогатное материнство;
— наследственные заболевания, сцепленные с полом, у женщин (по заключению врача-генетика возможно проведение базовой программы ЭКО с использованием собственных ооцитов при обязательном проведении преимплантационной диагностики).
Беременные после программ ВРТ наблюдались в женских консультациях по месту жительства, роды принимались в стационарах 3-го уровня.
Результаты и обсуждение
За период с 2006 по 2018 г. обследованы 76 695 семейных пар с бесплодием и проведено 5727 (7,47%) процедур ЭКО и ИКСИ, среди которых 4879 (85,19%) случаев ЭКО без ИКСИ и 848 (14,81%) случаев ЭКО с ИКСИ. Беременность наступила у 2097 (36,6%) женщин, из них у 1806 (86,1%) после ЭКО и у 291 (13,9%) после ИКСИ (табл. 1).
Таблица 1. Наступление беременности и родов после процедур ЭКО и ИКСИ за 13-летний период применения вспомогательных репродуктивных технологий
| Год | ЭКО без ИКСИ | ЭКО с ИКСИ | ||||
| n | беременность, n (%) | роды, n (%) | n | беременность, n (%) | роды, n (%) | |
| 2006 | 25 | 7 (28,0) | 5 (71,4) | 0 | 0 | 0 |
| 2007 | 100 | 26 (26,0) | 18 (69,2) | 0 | 0 | 0 |
| 2008 | 167 | 61 (36,5) | 40 (65,6) | 0 | 0 | 0 |
| 2009 | 300 | 127 (42,3) | 95 (74,8) | 23 | 7 (30,4) | 6 (85,7) |
| 2010 | 225 | 77 (34,2) | 57 (74,0) | 40 | 15 (37,5) | 14 (93,3) |
| 2011 | 278 | 113 (40,6) | 87 (77,0) | 52 | 23 (44,2) | 22 (95,7) |
| 2012 | 364 | 138 (37,9) | 117 (84,8) | 78 | 24 (30,8) | 16 (66,7) |
| 2013 | 534 | 215 (40,3) | 176 (81,9) | 97 | 45 (46,4) | 31 (68,9) |
| 2014 | 606 | 238 (39,3) | 188 (79,0) | 82 | 24 (29,3) | 18 (75,0) |
| 2015 | 398 | 138 (34,7) | 106 (76,8) | 83 | 24(28,9) | 19 (78,2) |
| 2016 | 555 | 226 (40,7) | 175 (77,4) | 120 | 51 (42,5) | 44 (86,3) |
| 2017 | 670 | 222 (33,1) | 168 (75,7) | 154 | 47 (30,5) | 40 (85,1) |
| 2018 | 657 | 218 (33,1) | 181 (83,0) | 119 | 31 (26,1) | 10 (32,3) |
| Всего | 4879 | 1806 (37,0) | 1413 (78,2) | 848 | 291 (34,3) | 220 (75,6) |
Примечание. ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение; ИКСИ — инъекция сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки.
В среднем беременность наступила в 37% случаев после ЭКО и в 34,3% случаев после процедуры ИКСИ. За 13-летний период применения ВРТ родились 1633 ребенка, роды состоялись в 78,2% случаев после наступления беременности в результате ЭКО без использования ИКСИ и в 75,6% случаев с применением ИКСИ.
Мы проанализировали показатель наступления беременности в зависимости от причины бесплодия. Показатель клинической беременности составил 39,1% при женском факторе, 14,9% — при наличии только мужского фактора, 23,9% — при наличии смешанных мужского и женского факторов, 22,1% — при бесплодии неясного генеза.
При детальном рассмотрении причин женского бесплодия оказалось, что наибольшая эффективность ВРТ отмечена при трубном факторе (10%), при эндокринном факторе (9,9%) и при сниженном овариальном резерве (9,3%). Самые низкие показатели беременности наблюдались при бесплодии маточного генеза (4,6%) и при эндометриозе (5,3%).
По нашим данным, наибольшее количество беременностей наступило у женщин до 35 лет, наименьшая эффективность процедур ВРТ отмечена у женщин в возрасте 40 лет и старше, что согласуется с данными литературы; новые закономерности и тенденции не выявлены (табл. 2).
Таблица 2. Возрастная структура женщин и эффективность проведенных программ ЭКО
| Возраст женщины, годы | ЭКО | ИКСИ | ||
| беременность, % | роды, % | беременность, % | роды, % | |
| ≤34 | 64,6 | 80,3 | 69,4 | 84,7 |
| 35—39 | 28,3 | 76,2 | 26,6 | 75,4 |
| ≥40 | 7,1 | 61,5 | 4,1 | 50,0 |
Примечание. ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение; ИКСИ — инъекция сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки.
Проведено 42 процедуры ЭКО в естественном цикле, наступило 7 беременностей, частота составила 16,7%.
Отчеты по ВРТ отстают в своих данных на 2 года. Это связано с тем, что не только учитываются проведенные процедуры ЭКО, но и отслеживается течение беременности и родов. Отчет по форме соответствует требованиям Европейского консорциума по мониторингу IVF (EIM ESHRE).
С 2010 г. внедрена процедура заморозки эмбрионов — витрификация по методу японского ученого М. Куваямы, основанному на быстром воздействии криопротекторов вследствие их повышенной концентрации и на быстром понижении температуры с моментальным переносом эмбрионов в жидкий азот. Данная технология позволяет заморозить оставшиеся эмбрионы хорошего качества для обеспечения возможности вернуться к ним в будущем, что повышает результативность ЭКО.
Освоена и внедрена в практику витрификация ооцитов. Проведено 14 программ с разморозкой ооцитов, оплодотворение методом ИКСИ. Все программы завершились рождением здоровых детей (табл. 3).
Таблица 3. Эффективность ЭКО с использованием размороженных эмбрионов
| Год | ЭКО/ИКСИ с криоциклами, n | Беременность, n (%) | Роды, n (%) |
| 2010 | 29 | 6 (20,7) | 5 (83,3) |
| 2011 | 34/8 | 5 (14,7) / 2 (25,0) | 1 (20,0) / 2 (100) |
| 2012 | 55/2 | 15 (27,27) / 1 (50) | 8 (53,3) / 1 (100) |
| 2013 | 72 | 8 (11,1) | 4 (50) |
| 2014 | 126 | 46 (36,5) | 34 (73,9) |
| 2015 | 172 | 69 (40,1) | 52 (75,4) |
| 2016 | 214 | 87 (40,7) | 62 (71,3) |
| 2017 | 313 | 138 (44,1) | 108 (78,3) |
| 2018 | 347 | 162 (46,7) | 118 (72,8) |
| Всего | 1362/10 | 536 (39,3) / 3 (30) | 392 (73,1) / 3(100) |
Примечание. ЭКО — экстракорпоральное оплодотворение; ИКСИ — инъекция сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки.
Кроме того, проведено 74 программы ЭКО+ ИКСИ+ТЕЗА — метод, который применяется при тяжелых формах мужского бесплодия, когда сперматозоиды отсутствуют в эякуляте: проводится биопсия ткани яичек, извлекаются сперматозоиды для проведения программы ИКСИ. В результате применения данной программы наступило 37 клинических беременностей, что составило 50% эффективности. Все эти программы закончились рождением детей (37 родов).
Проведено 23 цикла по программе «Суррогатное материнство», получено 9 клинических беременностей, одним плодом — 4, двойней — 1, родились 6 детей. В одном случае в роли суррогатной мамы была бабушка, которая в 47 лет родила девочку для своей дочери.
По данным литературы, основной причиной бесплодия, приводящей к ЭКО, является бесплодие женского генеза, а именно трубно-перитонеальный фактор [18]. Сочетание нескольких факторов бесплодия имело место у 21,7% супружеских пар, по нашим данным — у 23,9%. Мужской фактор при полноценной фертильности женщин отмечен в 21,7% случаев, в нашем исследовании — в 14,9%. По данным, представленным коллегами А.Н. Нечунаевой и Е.А. Ботоевой, неясная этиология остается на данный момент самой большой группой причин и составляет 34,4%, а в нашем случае — 22,1% [19].
По данным, представленным В.В. Лихачевой и соавт., в 2010—2015 гг. результативность ВРТ составила 34,8%, в нашем случае результативность проводимых программ за анализируемый период составила в среднем 37%. Кроме того, выявлена взаимосвязь результата программы ЭКО и возраста женщины: чем старше женщина, тем ниже вероятность положительного исхода [20].
Выводы
Проведенный нами анализ данных за 13-летний период показал, что отмечается тенденция к увеличению числа циклов, показателей беременности и родов. Общее количество циклов ВРТ увеличилось в 30 раз по сравнению с 2006 г. С 2013 г. экстракорпоральное оплодотворение вошло в базовую программу обязательного медицинского страхования, а с 2016 г. расширились показания для включения в базовую программу ЭКО (Письмо МЗ РФ от 29 марта 2016 г. №15-4/10/2-1895 Об информационно-методическом письме «О направлении граждан РФ для проведения процедуры ЭКО»). Увеличение числа клинических беременностей и живорождений связано с более полным сообщением о родах в дополнение к большему количеству выполненных циклов.
Таким образом, методы вспомогательных репродуктивных технологий активно развиваются и совершенствуются, процедуры экстракорпорального оплодотворения являются эффективными инструментами для преодоления проблемы бесплодия. Анализ наших данных показывает, что применение вспомогательных репродуктивных технологий является эффективным методом лечения бесплодия, однако необходимо дальнейшее развитие и совершенствование работы отделения вспомогательных репродуктивных технологий с целью повышения результативности проводимых программ.
На современном этапе тенденциями развития экстракорпорального оплодотворения являются: увеличение доступности программ для всех категорий населения, несмотря на материальное положение супружеской пары, повсеместное внедрение преимплантационного генетического тестирования для исключения рождения больных детей, прерывания беременности, а также внедрение новых тестов для оценки жизнеспособности эмбриона.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Сугурова А.Т., Хусаинова Р.И.
Сбор и обработка материала — Сугурова А.Т.
Статистический анализ данных — Сугурова А.Т., Хусаинова Р.И.
Написание текста — Сугурова А.Т., Хусаинова Р.И., Минниахметов И.Р.
Редактирование — Хусаинова Р.И., Минниахметов И.Р., Ящук А.Г., Забелин М.В.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.