Проблема диагностики и лечения гиперплазии эндометрия (ГЭ) сохраняет актуальность, несмотря на прогресс в данной области. Работа ведется как над классификацией патологии эндометрия, так и над оптимизацией терапии [1—3]. Доброкачественная гиперплазия эндометрия (без атипии, железистая гиперплазия эндометрия N85.0 по МКБ-10) в настоящее время расценивается как следствие длительного воздействия эстрогенов — в противовес эндометриоидной интраэпителиальной неоплазии (атипической, аденоматозной гиперплазии эндометрия N85.1 по МКБ-10), которая является моноклональной неинвазивной неоплазмой. Ожирение — одна из наиболее распространенных причин формирования гиперэстрогении, а также состояние, при котором выбор метода терапии может быть затруднен. В настоящее время для лечения пациенток с ГЭ применяют препараты гестагенов в непрерывном или циклическом режиме, левоноргестрел-высвобождающую внутриматочную терапевтическую систему ЛНГ-ВМС, аналоги гонадолиберина [3—7]. В нашей стране с целью лечения гиперплазии эндометрия применяют комбинированные оральные контрацептивы. В протоколе RCOG&BSGE [3] введение внутриматочной системы, высвобождающей левоноргестрел, предлагается практически как лечение первого ряда, что, в принципе, является спорным. В качестве альтернативы рассматриваются гестагены в непрерывном режиме с последующим переходом к назначению гестагенов по 10 дней в месяц [1]. Такая схема назначения гестагенов эффективно способствует восстановлению менструального цикла [8]. Не все рекомендуемые в протоколе гестагены желательны для применения при наличии метаболических нарушений: медроксипрогестерона ацетат имеет некоторую глюкокортикоидную активность, а норэтистерон не рекомендуется производителем для пациенток с ожирением. Микронизированный прогестерон может быть использован в лечении изучаемого контингента пациенток. В настоящее время вызывают интерес показатели оксидативного стресса и провоспалительный статус у пациенток с различной гинекологической патологией, в том числе на фоне различных методов терапии.
Цель исследования — изучить динамику показателей углеводного и липидного обмена, оксидативного стресса и провоспалительный статус у пациенток с ожирением, получающих терапию гестагенами при доброкачественной гиперплазии эндометрия.
Материал и методы
В исследование включены 42 женщины с ожирением в возрасте от 29 до 40 лет (медиана — 36,0 (32,3; 38,4) года), которым по итогам гистероскопии, раздельного кюретажа матки и последующего гистологического исследования установлен диагноз: гиперплазии эндометрия без атипии (железистой гиперплазии N85.0 по МКБ-10) при маточном кровотечении — 15 (35,71%) пациенткам; на фоне нерегулярных менструаций (в том числе опсоменореи) при наличии эхографических признаков, подозрительных в отношении патологии эндометрия, — 27 (64,28%) пациенткам. У 11 (26,19%) пациенток имели место единичные интрамурально расположенные узлы миомы не более 4 см в диаметре. У 34 (80,95%) женщин в анамнезе были роды, в том числе 9 (21,42%) забеременели после стимуляции овуляции или в программах вспомогательных репродуктивных технологий, у 3 (7,1%) — невынашивание беременности, у 5 (11,9%) — бесплодие. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) по Роттердамским критериям выявлен у 17 (40,47%) женщин. Индекс массы тела колебался от 30,8 до 41,2 кг/м2 (медиана — 36,4 (34,2; 39,1) кг/м2). У всех пациенток имелась мягкая дислипидемия в виде снижения показателей части липидного спектра — липопротеинов низкой плотности или липопротеинов (а) либо мягкая гиперлипопротеинемия I типа по классификации ВОЗ, что само по себе может служить показанием к назначению статинов.
Пациентки ставили цель как излечения патологии эндометрия, так и нормализации менструального цикла, поэтому было решено отказаться от назначения препарата в непрерывном режиме или от применения внутриматочной терапевтической системы с левоноргестрелом. Был назначен пероральный прием микронизированного прогестерона 300 мг с 5-го по 25-й день менструального цикла в течение 3 мес и с 16-го по 25-й день менструального цикла в течение последующих 3 мес. У 20 пациенток адъювантной терапии не было, 22 женщины в дополнение к препарату гестагена принимали в течение 6 мес розувастатин по 5 мг в сутки. По окончании лечения контроль состояния эндометрия осуществляли в обычном порядке [1—3].
Обследование проводили до начала терапии и в течение последней недели приема препаратов. Измеряли рост и массу тела, подсчитывали индекс массы тела. Выполняли исследование липидного спектра сыворотки крови (колориметрическим фотометрическим методом), исследование концентрации инсулина (иммунохемилюминесцентным методом) и глюкозы (фотометрическим биохимическим методом) натощак и после стимуляции в пероральном тесте толерантности к глюкозе. Для оценки уровня оксидативного стресса методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли концентрацию в сыворотке крови малонового диальдегида и восстановленного глутатиона. С целью оценки провоспалительного статуса методом иммунотурбидиметрии исследовали концентрацию С-реактивного белка в сыворотке крови.
Статистическую обработку проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 10. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Описательная статистика количественных переменных представлена медианой и межквартильным размахом, где Q1 — 25-й квартиль, Q3 — 75-й квартиль. Применяли тест Манна—Уитни для сравнения количественных переменных.
Результаты
Обследованные пациентки с ГЭ, которым установлен диагноз СПКЯ, отличались от тех, которые не имели такой патологии, как худшими показателями оксидативного стресса, так и более высокой концентрацией С-реактивного белка (табл. 1).
Таблица 1. Показатели оксидативного стресса и провоспалительного статуса у пациенток с гиперплазией эндометрия, а также с сопутствующим синдромом поликистозных яичников
| Показатель | Гиперплазия эндометрия (n=25) | Гиперплазия эндометрия + синдром поликистозных яичников (n=17) | p |
| Малоновый диальдегид, нмоль/мл | 1,9 (0,6; 2,5) | 2,8 (1,1; 3,3) | 0,02 |
| Глутатион восстановленный, мкмоль/л | 1001 (809; 1190) | 709 (450; 980) | 0,03 |
| С-реактивный белок, мг/л | 5,6 (3,6; 7,9) | 7,1 (4,2; 7,8) | 0,045 |
Примечание. Данные представлены в виде Me (Q1; Q3).
Лечение все пациентки переносили удовлетворительно. В то же время у женщин, не получавших терапию розувастатином, отмечено небольшое, но статистически значимое увеличение массы тела, тогда как у женщин, получавших адъювантную терапию, увеличение массы тела имело лишь характер тенденции. Лучшие показатели липидограммы к окончанию курса терапии у женщин, получавших препарат с гиполипидемическим действием, закономерны. Более важно другое. Как и в наших предыдущих исследованиях [9, 10], мы выявили, что на фоне приема статинов отмечено некоторое статистически значимое улучшение показателей обмена углеводов, тогда как у женщин, не принимавших адъювантную терапию, отмечена тенденция к их ухудшению. Феномен липотоксичности в отношении рецепторов инсулина известен [11, 12]. Возможно, наблюдаемое нами улучшение показателей обмена углеводов на фоне терапии розувастатином у женщин, получавших гормонотерапию, связано с блокированием повреждающего действия липидов на рецепторы инсулина.
Обсуждение
Уровень малонового диальдегида в настоящее время служит маркером оксидативного стресса, увеличение его концентрации является неблагоприятным, а определение его концентрации используется в оценке прогноза и контроле терапии при ишемической болезни сердца, а также некоторых нефрологических, инфекционных, онкологических заболеваний, в клинике антивозрастной медицины. В доступной литературе имеются работы об обнаружении повышенной концентрации этого вещества у пациенток с СПКЯ [13] (табл. 2). На фоне монотерапии микронизированным прогестероном отмечена тенденция к увеличению его концентрации в крови, тогда как у женщин, получавших в дополнение к препарату гестагена розувастатин, отмечено небольшое, но статистически значимое уменьшение этого показателя. И напротив, концентрация одного из основных антиоксидантов — глутатиона статистически значимо возрастала при применении статина, что является позитивным изменением.
Таблица 2. Динамика изучаемых показателей на фоне лечения
| Показатель | Микронизированный прогестерон (n=22) | Микронизированный прогестерон + розувастатин (n=20) | ||||
| до лечения | через 6 мес после начала лечения | p | до лечения | через 6 мес после начала лечения | p | |
| Масса тела, кг | 91,3 (79,0; 99,5) | 95,2 (79,3; 101,3) | 0,04 | 87,9 (75,5; 109,2) | 89,0 (80,1; 109,7) | ˃0,05 |
| Общий холестерин, ммоль/л | 7,1 (6,1; 8,9) | 8,1 (6,5; 8,7) | ˃0,05 | 7,6 (5,9; 8,6) | 5,9 (4,1; 6,4) | 0,02 |
| Триглицериды, ммоль/л | 2,3 (1,8; 2,9) | 3,1 (1,8; 3,4) | 0,02 | 2,4 (1,4; 3,1) | 2,3 (1,9; 2,9) | ˃0,05 |
| ХС-ЛПНП, ммоль/л | 2,9 (0,4; 4,0) | 2,8 (1,6; 3,4) | ˃0,05 | 2,6 (0,6; 3,6) | 1,9 (1,3; 3,1) | 0,03 |
| ХС-ЛПОНП, ммоль/л | 1,8 (0,6; 2,3) | 2,0 (0,5; 2,1) | ˃0,05 | 1,9 (0,6; 2,3) | 1,6 (0,7; 2,1) | 0,04 |
| ХС-ЛПВП, ммоль/л | 1,0 (0,6; 1,3) | 1,1 (0,5; 0,9) | ˃0,05 | 0,9 (0,6; 1,4) | 1,3 (0,7; 1,9) | 0,04 |
| Инсулин натощак, мкМЕ/л | 35,5 (6,5; 46,1) | 41,0 (7,5; 51,3) | ˃0,05 | 42,4 (5,7; 47,5) | 37,7 (6,7; 45,1) | 0,04 |
| Инсулин после стимуляции, мкМЕ/л | 116,7 (27,3; 201,0) | 134,5 (44,5; 256,5) | 0,04 | 110,5 (37,3; 231) | 79,5 (21,2; 211) | 0,02 |
| Малоновый диальдегид, нмоль/мл | 2,6 (0,5; 3,7) | 2,9 (0,4; 3,4) | ˃0,05 | 2,9 (0,9; 3,4) | 1,9 (0,4; 2,5) | 0,01 |
| Глутатион восстановленный, мкмоль/л | 1001 (504; 1200) | 998,1 (409,4; 1997,7) | ˃0,05 | 808,7 (509,3; 1290) | 1205 (801; 1480) | 0,01 |
| С-реактивный белок, мг/л | 6,7 (2,5; 9,7) | 10,5 (2,7;10,9) | 0,01 | 7,1 (3,1; 12,5) | 5,7 (3,2; 7,5) | 0,02 |
Примечание. Данные представлены в виде Me (Q1; Q3). ХС-ЛПНП — холестерол-липопротеины низкой плотности; ХС-ЛПОНП — холестерол-липопротеины очень низкой плотности; ХС-ЛПВП — холестерол-липопротеины высокой плотности.
Считается, что концентрация малонового диальдегида ассоциирована с нарушениями липидограммы. Благоприятная динамика, наблюдающаяся параллельно с небольшим уменьшением (p=0,04) концентрации липопротеинов очень низкой плотности на фоне терапии розувастатином, это подтверждает [14].
У женщин, получавших монотерапию, наряду с некоторым, пусть и не очень значительным ухудшением показателей обмена липидов и углеводов наблюдалось статистически значимое увеличение концентрации С-реактивного белка, тогда как прием статина приводил к статистически значимому снижению его концентрации. Влияние оксидативного стресса на формирование патологии репродуктивной системы в настоящее время широко изучается в различных возрастных группах [15, 16].
В настоящее время изучаются плейотропные эффекты статинов, среди которых влияние на окисленные липопротеины, улучшение эндотелиальной функции, противовоспалительное действие. В частности, показано, что терапия статинами существенно снижает маркеры оксидативного стресса у пациентов с гиперхолестеринемией и сахарным диабетом [17—19]. В соответствии с нашими данными статины могут применяться для предотвращения неблагоприятных эффектов гормонотерапии у пациенток с исходными нарушениями липидного обмена.
Лечение гиперпластических процессов эндометрия у пациенток с ожирением представляет сложную проблему. Конечно, в настоящее время предраковым процессом эндометрия считается только эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия, однако нельзя не вспомнить бытовавшее еще совсем недавно представление о рецидивирующей гиперплазии у пациенток с ожирением как о вероятном предраковом состоянии [1, 20]. Это представление базировалось на том, что по окончании курса терапии весьма часто наступал рецидив гиперпластического процесса эндометрия из-за сохранения или усугубления фоновых нарушений обмена веществ и гормонального статуса. Лечение могло оказаться метаболически инертным, и тогда по его окончании ситуация возвращалась. Но терапия могла оказать и провоцирующее действие на появление нарушений обмена веществ или усугубить имеющиеся нарушения обмена веществ. И в том, и в другом случае рецидив был предопределен.
Заключение
У пациенток, у которых методом лечения гиперплазии эндометрия выбрана терапия гестагенами, следует рассматривать вопрос о необходимости коррекции сопутствующих обменных нарушений. При исходных нарушениях обмена липидов это могут быть статины, эффекты которых при лечении женщин с данной патологией заслуживают дальнейшего изучения. Особенно назначение статинов (с учетом их плейотропного действия в отношении провоспалительного статуса и антиоксидантной защиты) может быть оправданным у пациенток с синдромом поликистозных яичников.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.