Введение
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) возникает у 5—15% женщин детородного возраста [1] и характеризуется ановуляцией и гиперандрогенией. Согласно Роттердамским критериям, для установления диагноза СПКЯ необходимо присутствие как минимум двух из трех критериев: олигоовуляции или ановуляции (обычно проявляется как олигоменорея или аменорея), гиперандрогении (приводящей к гирсутизму, акне, себорее, алопеции) и поликистозной морфологии яичников [2]. Представленные признаки и симптомы неоднородны, меняются с течением времени, поэтому диагностика СПКЯ может быть затруднена.
Несмотря на многолетние исследования, этиология СПКЯ не установлена. В настоящее время получены веские доказательства в пользу генетической предрасположенности к развитию СПКЯ. Генетическая детерминированность доказана в ходе исследований на девочках-близнецах, родившихся от матери с СПКЯ. Близнецы имели двойной риск возникновения СПКЯ до достижения репродуктивного возраста [3]. Согласно данным исследований, у родственников женщин с СПКЯ отмечена более высокая частота нарушений метаболизма глюкозы и развития метаболического синдрома [4]. Кроме того, на данный момент известно более 1000 специфических генов-кандидатов, ответственных за вариабельные проявления СПКЯ [5]. Факторы, влияющие на развитие этого заболевания, можно разделить на пренатальные факторы, такие как программирование развития плода, и послеродовые факторы, которые связаны с нездоровым образом жизни и загрязнителями окружающей среды. Известно, что во время беременности плод особенно подвержен воздействию различных сигналов от матери. Кроме того, изменения экспрессии определенных генов могут быть связаны с повышенным риском развития метаболических и репродуктивных нарушений в постнатальной жизни [6]. Усиленное воздействие глюкокортикоидов и/или андрогенов в критические периоды эмбрионального развития может вызвать программированное развитие СПКЯ у людей и животных [3, 7].
Следует учитывать, что СПКЯ является результатом одновременных эндокринологических изменений, происходящих на уровне гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осей. Эндокринный профиль пациентов с СПКЯ характеризуется повышенными концентрациями андрогенов яичникового и надпочечникового происхождения в плазме крови и, следовательно, более высокими уровнями эстрогенов (главным образом эстрона). Физиологически увеличенный уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ) стимулирует превращение холестерина клетками теки яичников в андростендион — основной предшественник синтеза тестостерона общего (Тобщ) и эстрогена. В сетчатой зоне коры надпочечников выработка стероидных гормонов стимулируется адренокортикотропным гормоном (АКТГ) и кортикотропин-рилизинг гормоном (КРГ), которые участвуют в реакции на стресс, вследствие чего повышается синтез дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС). Увеличение импульсной активности гипоталамического гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) приводит к повышению частоты импульсного высвобождения ЛГ, а также к нарушению соотношения ЛГ/ФСГ (фолликулостимулирующего гормона). Стимуляция клеток теки, вызванная высоким уровнем ЛГ, способствует активации биосинтеза андрогенов, а также нарушению развития фолликулов. Кроме того, ФСГ влияет на ароматизацию андрогенов и стимулирует созревание фолликулов. Андрогены яичников стимулируют рост фолликулов на предантральной и ранней антральной стадиях, в то время как их повышенная концентрация на более поздних антральных стадиях может вызвать атрезию фолликулов. Такие гормональные изменения наблюдаются совместно с увеличением уровня пролактина и инсулина и часто возникают у пациенток с СПКЯ [8]. Хорошо известно, что только около 1—2% стероидных гормонов плазмы крови не связаны с белками и, следовательно, являются биологически активными. Повышение уровня свободно циркулирующих стероидных гормонов напрямую связано со снижением синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ) в печени. Этот механизм, а также индукция периферической конверсии дигидротестостерона (ДГТ) за счет увеличения активности фермента 5-альфа-редуктазы приводят к андрогензависимой дермопатии — гирсутизму, акне, алопеции [9].
Инозитолы — это группа природных полиолов (сахаров), которые содержат гидроксильные группы, присоединенные к циклогексановому кольцу, то есть относятся к классу органических соединений, известных как циклогексанолы.
Существует девять стереоизомеров инозитола, в зависимости от расположения гидроксильных групп; пять из них (мио-, сцилло-, муко-, нео- и D-хиро-инозитол) встречаются во фруктах, злаках и орехах, в то время как другие (L-хиро-, алло-, эпи- и цис-инозитол) синтезируются из мио-инозитола (МИ) в клетках. МИ уникален среди других форм инозитола благодаря единственной осевой гидроксильной группе, расположенной на втором углероде. Более того, он в основном встречается в природе, например, во всех эукариотических клетках [10]. Первым этапом биосинтеза МИ является фосфорилирование глюкозы до D-глюкозо-6-фосфата (G6P) с помощью гексокиназы. Затем G6P при участии мио-инозитол-1L-фосфатсинтазы (MIPS) преобразуется в 1-l-мио-инозитол-1-фосфат, который дефосфорилируется до свободного МИ с помощью инозитол-монофосфатазы. Синтез МИ происходит в основном в почках человека, в то время как MIPS является ферментом, ограничивающим скорость этого процесса. L-хироинозитол и D-хироинозитол (ДХИ) являются продуктами эпимеризации гидроксильных групп МИ в первом и третьем углероде соответственно. Уровни стереоизомеров регулируются инсулинзависимой эпимеразой, при этом активность этого фермента резко снижается при наличии инсулинорезистентности [10].
Роль инозитолов в комплексном лечении синдрома поликистозных яичников
МИ и ДХИ, благодаря их антиандрогенному и инсулиносенсибилизирующему эффектам, улучшают метаболические и репродуктивные аспекты СПКЯ. Доказано, что МИ увеличивает поглощение глюкозы клетками и участвует в регуляции ФСГ, в то время как ДХИ имеет решающее значение для синтеза гликогена, усвоения глюкозы периферическими тканями и участвует в индуцированной инсулином избыточной продукции андрогенов в яичниках. В результате этого высокий уровень ДХИ наблюдается в тканях, хранящих гликоген, таких как жир, печень и мышцы, в то время как низкая концентрация наблюдается в энергоемких тканях, таких как мозг и сердце [11]. Следует подчеркнуть, что в этих органах уровень ДХИ всегда ниже, чем уровень МИ.
Существует неразрывная связь между высоким уровнем андрогенов, ановуляцией и метаболизмом инсулина у женщин с СПКЯ. Чрезмерная концентрация инсулина и инсулинорезистентность стимулируют секрецию андрогенов яичниками и надпочечниками, подавляя синтез ГСПГ в печени. Следствием этих гормональных изменений могут быть преждевременная атрезия фолликулов, хроническая ановуляция и дисбаланс гонадотропинов, который проявляется повышением уровня ЛГ и снижением уровня ФСГ, а также соотношением ЛГ/ФСГ выше 2,5. Кроме того, синтез андрогенов в яичниках при СПКЯ, индуцируемый инсулином, по-видимому, стимулирует чувствительность гранулезных клеток к ЛГ, а также увеличивает экспрессию гена, кодирующего андрогенообразующий фермент цитохром P450c17a [12].
Многочисленные исследования доказали эффективность применения инозитолов при лечении андрогензависимой дермопатии и для снижения уровня андрогенов. Снижение уровня свободного тестостерона (Тсв) наблюдалось после применения МИ, ДХИ или их совместного применения, что приводило к положительным изменениям в менструальном цикле и фертильности.
В исследовании, проведенном P. Regidor и соавт., продемонстрировано у пациенток с СПКЯ снижение уровня Тобщ с 96,6 до 43,3 нг/мл и увеличение уровня прогестерона с 2,1 до 12,3 нг/мл, после приема МИ 4 г/сут с фолиевой кислотой 400 мкг/сут [13].
Аналогичные результаты наблюдались в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании D. Costantino и соавт. Уровень Тобщ снизился с 99,5±7 до 34,8±4,3 нг/дл (p=0,003) и Тсв — с 0,85±0,1 до 0,24±0,33 нг/дл (p=0,01), также происходило статистически значимое улучшение показателей артериального давления, глюкозы и инсулина по результатам глюкозотолерантного теста. Овуляция восстановилась у 70% пациенток в течение 16 нед [14].
Г.Е. Чернуха и соавт. оценивали эндокринно-метаболические параметры 140 пациенток с СПКЯ при получении МИ 4 г/сут в течение 6 мес. В исследовании происходило снижение уровня Тсв на 29%, Тобщ — на 18%, андростендиона — на 15% (p<0,001). У каждой третьей пациентки наблюдалось восстановление регулярности менструального цикла [15].
Высокий биосинтез андрогенов при СПКЯ может быть результатом как резистентности к инсулину, так и снижения соотношения МИ/ДХИ. В связи с этим проведено достаточное количество исследований для изучения комбинаций мио- и D-хироинозитола в коррекции симптомов СПКЯ. В исследованиях, проведенных M. Januszewski и соавт., показано значительное снижение Тсв, ФСГ и ЛГ, а также увеличение уровня ГСПГ в плазме крови после приема МИ и ДХИ в соотношении 10:1. Эти гормональные изменения ассоциированы со статистически значимым улучшением состояния кожи в течение 3 мес [16].
В другом исследовании E. Benelli и соавт. использовали МИ+ДХИ в соотношении 40:1. Наблюдалось улучшение эндокринного профиля у женщин с СПКЯ и ожирением, снижение концентрации Тсв с 0,76±0,20 до 0,62±0,15 нг/дл (p<0,05) [17].
M. Nordio и соавт. проводили сравнение эффективности МИ у 24 пациенток с СПКЯ и МИ+ДХИ в соотношении 40:1 у 26 пациенток в течение 6 мес. У пациенток второй группы наблюдалось более существенное снижение уровня Тобщ с 40,1±9,5 до 32,7±10 нг/мл и увеличение уровня ГСПГ. У пациенток обеих групп статистически значимо увеличилось количество овуляторных циклов по сравнению с исходными данными [18].
M. Zacche и соавт. также отметили положительный эффект применения МИ 4 г/сут в течение 6 мес у 50 пациенток. На фоне приема МИ обнаружено снижение уровня ЛГ в плазме крови (14,1±5,7 по сравнению с 8,4±2,2 мМЕ/мл, p<0,005), Тобщ (92±38 по сравнению с 64±31 нг/дл; p<0,001) и Тсв (1,2±0,2 по сравнению с 0,7±0,3 нг/дл, p<0,001), а также базального уровня инсулина. Через 6 мес снизилась степень гирсутизма по шкале Ферримана—Голлвея (ФГ) с 11,4±3,2 до 8,1±2,6 (p<0,003) по сравнению с исходными значениями [19].
В исследовании A. Ozay и соавт. сравнивали результаты терапии комбинированным оральным контрацептивом (КОК) (этинилэстрадиол 35 мкг + ципротерон 2 мг) и приема МИ 2 г/сут. У пациенток 2-й группы происходило статистически значимое снижение Тобщ (0,80±0,47 и 0,54±0,22 нг/дл до и после применения соответственно, p<0,001), ДГЭАС (318,29±178,02 и 284,16±136,73 мкг/дл до и после применения соответственно, p=0,043), в то время как у пациенток 1-й группы улучшения по данным показателям не было [20].
M. Ranwa и соавт. исследовали влияние МИ 2 г/сут в течение 12 нед на проявления андрогензависимой дермопатии. Обнаружено уменьшение жирности кожи у 34,4% и акне у 33,3% пациенток, однако статистически значимые различия в степени гирсутизма до и после курса приема не наблюдались [21].
Комбинация МИ + ДХИ 1200 мг с антиоксидантами (ликопином, N-ацетилцистеином) и витамином D в течение 12 нед приводила к статистически значимому снижению индекса массы тела у пациенток с избыточным весом и СПКЯ, а также наблюдалось восстановление регулярности менструального цикла в 69% случаев. Положительные изменения происходили при оценке акне на лице с использованием глобальной шкалы тяжести акне (с 21,74±2,47 до 11,69±1,61 (p<0,001). Наблюдалось уменьшение гирсутизма с 2,57±0,17 до 2,12±0,16 (p<0,001) по шкале ФГ [22].
Аналогично снижение степени тяжести акне по шкале Кука (Cook’s scale) с 4,34±0,33 до 1,3±0,17 происходило в исследовании A. Ramanan и соавт. (2020) при приеме комбинации МИ 2 г, фолиевой кислоты (ФК) 1 мг и витамина D 1000 МЕ/сут в течение 6 мес. Психологическая оценка пациентов в связи с наличием акне проводилась по шкале Ликерта. Пациентки после лечения отмечали большую уверенность в себе, а также облегчение социального взаимодействия с другими людьми [23].
M. Pezza и соавт. (2017) провели сравнительное описательное исследование 50 пациенток с СПКЯ, принимавших МИ 4 г/сут в течение 6 мес. Происходило значительное уменьшение степени акне, особенно количества папуло-пустулезных элементов [24].
В исследовании Т.А. Обоскаловой и соавт. (2020) показано снижение частоты выявления акне с 96,2 до 58,6% (p<0,05) и себореи с 34,6 до 5,8% (p<0,05) у 104 пациенток, принимавших комбинацию МИ 2г + ДХИ 400 мг в соотношении 5:1 + ФК 400 мг + марганец 10 мг/сут в течение 6 мес. Кроме того, происходило снижение Тобщ до 1,27 нмоль/л, индекса свободных андрогенов (ИСА) на 4,12%, а также восстановление регулярности менструального цикла у 76,9% пациенток с СПКЯ (p<0,05) [25].
Цель исследования — оценка эффективности приема комбинации МИ и ДХИ в соотношении 5:1 в коррекции андрогензависимой дермопатии — акне и гирсутизма, а также анализ изменений гормонального профиля и влияние комбинации МИ и ДХИ на уровень тревожности и качества жизни у пациенток с СПКЯ.
Материал и методы
Интервенционное одноцентровое проспективное исследование проведено на базе кафедры акушерства и гинекологии №1 ФГАОУ ВО «Первого МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет) с сентября 2020 по февраль 2021 г. В исследование включено 49 молодых пациенток (средний возраст 26,6±3,53 года) с СПКЯ. Диагноз СПКЯ устанавливали в соответствии с российскими клиническими рекомендациями «Синдром поликистоза яичников», 2016 г. [26]. Другие состояния, вызывающие нарушения овуляции или избыток андрогенов, такие как гиперпролактинемия, гипотиреоз, врожденная дисфункция коры надпочечников и синдром Кушинга, исключены после гормонального обследования.
Критериями исключения являлись прием гормональных препаратов/блокаторов андрогеновых рецепторов в течение последних 3 мес до включения в исследование, патология, при которой требуется систематический прием лекарственных препаратов и/или хирургическое вмешательство, онкологические заболевания.
В контрольную группу включено 43 здоровые женщины сопоставимого возраста с регулярным менструальным циклом и не имеющих какой-либо патологии (гинекологической, эндокринной, соматической).
Каждой женщине с СПКЯ в исследуемой группе проводили оценку степени тяжести клинических признаков гиперандрогении (гирсутизм и/или акне). Степень тяжести акне определяли согласно классификации G. Plewig, M. Kligman. На основании количества поражений на лице/груди/спине определяли легкую, умеренную и тяжелую степень тяжести акне. Тяжесть гирсутизма определена по модифицированной шкале ФГ, которая количественно оценивает распространенность терминальных волос в девяти андрогензависимых зонах по 5-балльной шкале. Степень гирсутизма оценивали следующим образом: легкая (9—10 баллов), умеренная (11—14 баллов) и тяжелая (15—36 баллов).
У всех пациенток исследованы уровни ЛГ, ФСГ, антимюллерова гормона (АМГ), ДГЭАС, Тобщ, ГСПГ, андростендион, рассчитаны показатели Тсв и ИСА.
После получения информированного добровольного согласия пациентки с СПКЯ получали перорально комбинацию МИ с ДХИ в соотношении 5:1 (Дикироген, производство Nutrilinea S.r.l., Италия для PIZETA PHARMA S.p.A., Италия, номер свидетельства о государственной регистрации RU.77.99.88.003.R.003252.09.19). Дикироген — биологически активная добавка к пище, содержащая 1000 мг МИ и 200 мг ДХИ, а также 200 мкг фолиевой кислоты и 5 мг марганца в форме органической соли — марганца пидолата, которые являются синергистами инозитолов.
Прием Дикирогена начинали с любого дня цикла, по 1 саше 2 раза в день после приема пищи, предварительно разбавляя его содержимое в 1/2 стакана воды, на протяжении 6 мес.
Проводили оценку гормонального профиля пациенток с СПКЯ через 3 и 6 мес приема средства Дикироген. Клиническую оценку проявлений андрогензависимой дермопатии осуществляли исходно и через 6 мес.
Исходно и через 6 мес приема Дикирогена определяли степень тревожности по шкале Спилберга—Ханина, а также дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ).
Статистическая обработка данных проведена в программах Excel и Statistica 13. Для описания количественных данных, имеющих нормальное распределение, использовали среднее арифметическое (M) и стандартное отклонение (SD). Сравнение связанных групп для выявления различий между переменными в исходном состоянии и через 3 и 6 мес наблюдения проводили с использованием парного t-критерия Стьюдента. Значение p<0,05 считали статистически значимым.
Результаты
В исследовании приняли участие 49 пациенток с СПКЯ: фенотип A установлен у 26 (53%) пациенток, фенотип B (сочетание гиперандрогении с олиго/ановуляцией) — у 13 (27%) и фенотип C (сочетание гиперандрогении с поликистозной морфологией яичников по данным ультразвукового исследования) — у 10 (20%).
Значительные изменения наблюдались в гормональном профиле пациенток с СПКЯ (табл. 1). Проводилось сравнение гормональных показателей у пациенток с СПКЯ и здоровых женщин, что позволило выявить более высокий уровень следующих гормонов:
— ЛГ (8,0±2,6 по сравнению с 12,5±4,5 МЕ/л, p=0,001);
— АМГ (8,3±2,9 по сравнению с 4,1±1,6 нг/мл, p=0,001);
— ДГЭАС (8,3±1,3 по сравнению с 7,0±1,5 мкмоль/л, p=0,001);
— Тобщ (2,5±0,6 по сравнению с 1,6±0,4 нмоль/л, p=0,001);
— Тсв (34,1±9,7 по сравнению с 16,5±5,0 пмоль/л, p=0,001), который рассчитан по формуле Андерсона (Тсв (пмоль/л)=Тобщ (нмоль/л)×(2,28—1,38×LOG (ГСПГ (нмоль/л)/10)×10;
— андростендиона (13,8±2,5 по сравнению с 8,6±1,7 нмоль/л, p=0,001).
Таблица 1. Гормональный профиль пациенток с синдром поликистозных яичников и женщин контрольной группы исходно, через 3 и 6 месяцев наблюдения
| Показатель | Гормональный профиль пациенток с СПКЯ | Здоровые женщины (n2=43) (IV) | p-уровень | ||
| исходно (n1=49) (I) | через 3 мес (II) | через 6 мес (III) | |||
| ФСГ, МЕ/л | 5,5±1,1 | 5,3±1,1 | 5,3±1,1 | 5,6±1,2 | p1=0,2 p2=0,175 p3=0,303 p4=0,084 |
| ЛГ, МЕ/л | 12,5±4,5 | 10,1±3,3 | 8,0±2,6 | 5,1±1,0 | p1=0,001 p2=0,001 p3=0,001 p4=0,001 |
| АМГ, нг/мл | 8,3±2,9 | 7,9±2,7 | 7,7±2,5 | 4,1±1,6 | p1=0,287 p2=0,161 p3=0,001 p4=0,001 |
| ДГЭАС, мкмоль/л | 8,3±1,3 | 8,0±1,3 | 7,7±1,3 | 7,0±1,5 | p1=0,101 p2=0,013 p3=0,001 p4=0,007 |
| Тобщ, нмоль/л | 2,5±0,6 | 2,1±0,5 | 1,8±0,4 | 1,6±0,4 | p1<0,001 p2=0,001 p3=0,001 p4=0,008 |
| ГСПГ, нмоль/л | 47,7±12,2 | 56,7±11,6 | 65,0±10,9 | 84,2±14,5 | p1<0,001 p2=0,001 p3=0,001 p4=0,001 |
| Тсв, пмоль/л | 34,1±9,7 | 26,3±7,2 | 20,7±5,7 | 16,5±5,0 | p1<0,001 p2=0,001 p3=0,001 p4=0,001 |
| ИСА | 5,6±2,0 | 3,9±1,3 | 2,8±0,9 | 2,0±0,7 | p1<0,001 p2=0,001 p3=0,001 p4=0,001 |
| Андростендион, нмоль/л | 13,8±2,5 | 12,7±2,1 | 11,5±2,0 | 8,6±1,7 | p1=0,010 p2=0,001 p3=0,001 p4=0,001 |
Примечание. СПКЯ — синдром поликистозных яичников; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; ЛГ — лютеинизирующий гормон; АМГ — антимюллеров гормон; ДГЭАС — дегидроэпиандростерона сульфат; Тобщ — тестостерон общий; ГСПГ — глобулин, связывающий половые гормоны; Тсв — тестостерон свободный; ИСА — индекс свободных андрогенов; p1 — статистическая значимость различий между группами I и II; p2 — статистическая значимость различий между группами I и III; p3 — статистическая значимость различий между группами I и IV; p4 — статистическая значимость различий между группами III и IV.
У женщин с СПКЯ наблюдался статистически значимо меньший уровень ГСПГ (47,7±12,2 по сравнению с 84,2±14,5 нмоль/л, p=0,001), что обусловливало более высокий ИСА (5,6±2,0 по сравнению с 2,0±0,7, p=0,001). Расчет произведен по формуле ИСА=Тобщ/ГСПГ×100.
Положительная динамика показателей гормонального профиля пациенток с СПКЯ наблюдалась уже через 3 мес (см. табл. 1). Отмечено снижение уровня ЛГ (12,5±4,5 по сравнению с 10,1±3,3 МЕ/л, p=0,001), Тобщ (2,5±0,6 по сравнению с 2,1±0,5 нмоль/л, p<0,001), андростендиона (13,8±2,5 по сравнению с 12,7±2,1 нмоль/л, p=0,01), повышение уровня ГСПГ (47,7±12,2 по сравнению с 56,7±11,6 нмоль/л, p<0,001).
Через 6 мес у пациенток с СПКЯ значительно снизились показатели по сравнению с исходными значениями:
— ЛГ (8,0±2,6 по сравнению с 5,1±1,0 МЕ/л, p=0,001);
— ДГЭАС (7,7±1,3 по сравнению с 8,3±1,3 мкмоль/л, p=0,013);
— Тобщ (1,8±0,4 по сравнению с 2,5±0,6 нмоль/л, p=0,001);
— Тсв (20,7±5,7 по сравнению с 34,1±9,7 пмоль/л, p=0,001);
— ИСА (2,8±0,9 по сравнению с 5,6±2,0, p=0,001);
— андростендиона (11,5±2,0 по сравнению с 13,8±2,5 нмоль/л, p=0,001).
Однако гормональные показатели у пациенток с СПКЯ через 6 мес приема Дикирогена остались статистически значимо выше по сравнению с показателями у здоровых женщин контрольной группы.
Изначально у всех пациенток установлено акне — у 22 (45%) легкой степени, у 19 (39%) умеренной степени и у 8 (16%) тяжелой степени. Через 6 мес комбинированного приема МИ+ДХИ в соотношении 5:1 наблюдалась положительная динамика в отношении акне (табл. 2, рис. 1).
Таблица 2. Число пациенток с акне с учетом степени тяжести до и после приема комбинации миоинозитола+D-хироинозитола в соотношении 5:1
| Степень тяжести акне | Исходная | Через 6 мес |
| Легкая, n (%) | 22 (45) | 19 (39) |
| Умеренная, n (%) | 19 (39) | 12 (25) |
| Тяжелая, n (%) | 8 (16) | 2 (4) |
| Нет акне, n (%) | 0 | 16 (32) |
Рис. 1. Динамика выраженности акне в ходе наблюдения.
У всех пациенток с СПКЯ проводилось исследование степени выраженности гирсутизма исходно и через 6 мес наблюдения (табл. 3, рис. 2). В динамике наблюдалось уменьшение количества пациенток с тяжелой и умеренной степенью гирсутизма на 6 и на 8% соответственно. Общее количество баллов по шкале ФГ также снизилось (8,9±3,7 по сравнению с 10,1±4,4), но показатель статистически незначимый.
Таблица 3. Число пациенток с гирсутизмом с учетом степени тяжести до и после приема комбинации миоинозитол+D-хироинозитол в соотношении 5:1
| Степень тяжести гирсутизма | Исходная | Через 6 мес | p-value |
| Легкая, n (%) | 9 (18) | 9 (18) | — |
| Умеренная, n (%) | 14 (29) | 10 (21) | — |
| Тяжелая, n (%) | 7 (14) | 4 (8) | — |
| Нет гирсутизма, n (%) | 19 (39) | 26 (53) | — |
| Оценка по шкале Ферримана—Голлвея, баллы | 10,1±4,4 | 8,9±3,7 | 0,076 |
Рис. 2. Динамика выраженности гирсутизма в ходе наблюдения.
Проведена оценка дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) исходно и через 6 мес наблюдения (табл. 4, рис. 3). Этот показатель применяется для оценки степени негативного воздействия дерматологического заболевания (в данном случае акне) на разные аспекты жизни пациента, характеризующие качество его жизни в целом. Индекс ДИКЖ может использоваться как критерий оценки эффективности лечения дерматологического заболевания. Через 6 мес приема комбинации МИ и ДХИ в соотношении 5:1 на 32% увеличилось число пациенток с незначительным влиянием акне на качество жизни, также уменьшилось количество пациенток с умеренным и сильным влиянием акне на качество жизни на 16 и 8% соответственно.
Таблица 4. Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) пациенток до и после приема комбинации миоинозитол + D-хироинозитол в соотношении 5:1
| Влияние на качество жизни | Исходно | Через 6 мес | р-value |
| Незначительное, n (%) | 17 (35) | 33 (67) | — |
| Умеренное, n (%) | 21 (43) | 13 (27) | — |
| Сильное, n (%) | 7 (14) | 3 (6) | — |
| Чрезвычайно сильное, n (%) | 4 (8) | 0 | — |
| Индекс ДИКЖ | 8,9±5,9 | 5,5±3,5 | 0,001 |
Рис. 3. Динамика влияния акне на качество жизни в ходе наблюдения.
Степень тревожности пациенток с СПКЯ и андрогензависимой дермопатией определяли по шкале Спилберга—Ханина (табл. 5, рис. 4). Исходно высокая степень тревожности наблюдалась у 11 (22%) пациенток, умеренная — у 24 (49%). Через 6 мес наблюдения отмечена положительная динамика — высокая степень тревожности сохранилась у 4 (8%) пациенток с СПКЯ, умеренная степень — у 15 (31%). Увеличилось количество пациенток с низкой степенью тревожности — 30 (61%).
Таблица 5. Степень тревожности пациенток до и после приема комбинации миоинозитол + D-хироинозитол в соотношении 5:1 по шкале Спилберга—Ханина
| Степень тревожности | Исходная | Через 6 мес | р-value |
| Низкая, n (%) | 14 (29) | 30 (61) | — |
| Умеренная, n (%) | 24 (49) | 15 (31) | — |
| Высокая, n (%) | 11 (22) | 4 (8) | — |
| Оценка по шкале Спилберга—Ханина, баллы | 36,2±10,4 | 29,5±8,9 | 0,001 |
Рис. 4. Динамика степени тревожности в ходе наблюдения.
Обсуждение
Пациентки с СПКЯ имеют хроническую олиго/ановуляцию и избыточный синтез андрогенов, которые приводят к различным проявлениям андрогензависимой дермопатии. Выраженность клинических проявлений гиперандрогении зависит не только от степени повышения андрогенов, но и от индивидуальной чувствительности рецепторов сальных желез и волосяных фолликулов к андрогенам. В нашем исследовании все пациентки изначально имели биохимическую гиперандрогению и акне, а также в 81% случаев — гирсутизм. Золотым стандартом антиандрогенной терапии является применение КОК с антиандрогенным эффектом. Такая терапия помогает снизить степень выраженности клинических признаков гиперандрогении, а также приводит к регуляции менструального цикла и профилактике гиперплазии эндометрия [27]. Однако гормональная терапия имеет ряд ограничений. К общим побочным эффектам КОК относятся снижение либидо, головная боль, изменение массы тела, эмоциональная лабильность и депрессия, напряжение в молочных железах (мастодиния), изменение толерантности к глюкозе, варикозное расширение вен нижних конечностей, нарушения менструального цикла по типу прорывных кровотечений, а также межменструальных кровянистых выделений. К тяжелым осложнениям приема КОК относят высокий риск развития тромбозов и тромбоэмболий (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии). Риск возникновения тромбозов очень мал, однако он гораздо выше при наличии даже одного дополнительного фактора риска — курения, ожирения, гипертонии, что часто наблюдается у пациенток с СПКЯ. Негативный прошлый опыт пациенток применения КОК также ограничивает их назначение. Планирование беременности является ограничением к приему КОК. В связи с этим возникает вопрос о назначении альтернативных негормональных средств, которые не обладают побочными эффектами КОК, и их можно применять во время планирования беременности. Рекомендации по применению комбинации миоинозитола + D-хироинозитола в соотношении 5:1 отмечены в клиническом протоколе МАРС 2020 г. по прегравидарной подготовке [28]. Положительные аспекты приема инозитолов отмечены в Международном руководстве по диагностике и ведению пациенток с СПКЯ 2018 г. [29].
В проведенном нами исследовании наблюдались значительные гормональные изменения, а именно снижение уровней андрогенов, уже через 3 мес приема Дикирогена. Через 6 мес изменения стали более выраженными, однако отличались от гормонального профиля здоровых участниц контрольной группы. Скорее всего, для достижения гормональных изменений, приближенных к показателям у женщин контрольной группы, необходим более длительный период приема инозитолов и наблюдения.
Клинические проявления гиперандрогении, такие как акне и гирсутизм, значительно уменьшились через 6 мес применения Дикирогена. У каждой третьей пациентки наблюдалась полная ремиссия акне, также снизилось количество пациенток с умеренной и тяжелой степенью гирсутизма. Не достигнуты статистически значимые различия по шкале ФГ, что опять же ограничено длительностью исследования.
Андрогензависимая дермопатия чрезвычайно влияет на качество жизни пациенток с СПКЯ и уровень их тревожности. Влияние акне на качество жизни оценивали с помощью опросника ДИКЖ (Дерматологический индекс качества жизни; Dermatological Life Quality Index — DLQI). Вопросы опросника в соответствии с параметрами качества жизни объединены в 6 блоков: в частности, вопросы 1 и 2 (максимальное значение 6 баллов) характеризовали симптомы и ощущения, 3 и 4 (максимальное значение 6 баллов) — ежедневную деятельность, 5 и 6 (максимальное значение 6 баллов) — отдых, 7 (3 балла) — работу и/или учебу, 8 и 9 (максимальное значение 6 баллов) — межличностные отношения и 10 (3 балла) — лечение. По результатам опроса выяснилось, что 70% пациенток с акне испытывают эстетический дискомфорт, чувство утраты внешней привлекательности, что приводит к снижению качества их жизни. Через 6 мес приема инозитолов вдвое снизилось количество пациенток, у которых дерматологические проявления отражаются на качестве жизни, что является хорошим стабильным результатом.
Доказано, что у пациенток с СПКЯ гораздо чаще встречаются депрессивные и тревожные расстройства. СПКЯ следует рассматривать не только как хроническое эндокринное расстройство, но и как гетерогенное состояние с метаболическими, репродуктивными и психическими проявлениями. В метаанализе распространенности тревожности среди пациенток с СПКЯ продемонстрировано наличие симптомов генерализованной тревоги у 20,4% пациенток по сравнению с 3,9% пациенток группы контроля [30]. Данные показатели свидетельствуют о необходимости включения оценки тревоги в скрининг при обследовании пациенток с СПКЯ.
Степень тревожности в нашем исследовании оценена по шкале Спилберга—Ханина, которая является надежным и информативным способом диагностики. Тест определяет уровень тревожности на основании шкалы самооценки. Согласно данным исследования, 71% пациенток с СПКЯ исходно испытывали умеренную или высокую степень тревожности, такие показатели связаны с высокой распространенностью андрогензависимой дермопатии среди испытуемых. Через 6 мес приема Дикирогена только 39% пациенток предъявляли жалобы на тревожность.
ВЫВОД
Полученные нами результаты интервенционного проспективного исследования показали, что комбинацию миоинозитола и D-хироинозитола в соотношении 5:1 можно рассматривать в качестве средства, компоненты которого способствуют уменьшению выраженности акне и гирсутизма, а также снижению уровня тревожности, что суммарно приводит к положительному влиянию на качество жизни пациенток с синдромом поликистозных яичников.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Аляутдина О.С., Прилуцкая В.Ю.
Сбор и обработка материала — Прилуцкая В.Ю., Сосна Н.А.
Статистический анализ данных — Прилуцкая В.Ю.
Написание текста — Прилуцкая В.Ю., Сосна Н.А.
Редактирование — Аляутдина О. С., Прилуцкая В.Ю.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.