Бронхиальная астма (БА) является наиболее распространенным хроническим заболеванием дыхательной системы во время беременности; частота выявления этого заболевания увеличивается в последние десятилетия у женщин репродуктивного возраста [1]. C. Hansen и соавт. отметили, что распространенность БА на фоне беременности в США составила 5,5% в 2001 г. и увеличилась до 7,8% в 2007 г. [2]; в Ирландии этот показатель находится на уровне 9,3% [3], в Австралии — на уровне 12,7% [4].
Как влияет беременность на течение бронхиальной астмы
Прогнозировать тяжесть течения БА, а также изменение уровня контроля заболевания во время беременности на стадии прегравидарной подготовки невозможно ввиду непредсказуемости клинического сценария.
В крупном проспективном исследовании M. Schatz и соавт. проанализировали течение БА на фоне беременности у 1739 пациенток. В исследование включены женщины с разной степенью тяжести и контроля БА по классификации Global Initiative for Asthma (GINA), в результате отмечено, что течение БА во время беременности ухудшилось в 30% случаев и улучшилось в 23% случаев [5]. V. Murphy и соавт. в своей работе отметили ухудшение течения БА в процессе гестации у 45% пациенток [6].
S. Kim и соавт. установили, что число госпитализаций с диагнозом БА увеличивается в течение беременности, наибольшая частота обострений и госпитализаций наблюдается между 17-й и 36-й неделями гестации [7].
Особенности течения бронхиальной астмы у беременных женщин описаны рядом исследователей (табл. 1) [1, 5, 7, 8].
Таблица 1. Течение бронхиальной астмы (БА) у беременных по данным различных исследователей
Tabke 1. The course of bronchial asthma in pregnant women according to various researchers
| Исследование | Выводы |
| J. Gluck, P. Gluck, 2006 [8] | — усиление проявлений БА — 56%, из этой группы ухудшение в третьем триместре — 52,3%; — неконтролируемое течение БА — 65%; — неправильная ингаляционная техника — 64,4%; — наличие спирометрии в течение предыдущих 5 лет — 17%; — разработанный протокол ведения беременной с БА — 12,7% |
| M. Schatz и соавт., 2003 [5] | — усиление проявлений БА — 30%; — уменьшение проявлений БА — 23%; — частые обострения БА во втором и третьем триместре (с 17-й по 36-ю неделю); — увеличение частоты госпитализаций беременных с БА (первый триместр — на 0,2%, второй триместр — на 0,5%, третий триместр — на 0,7%, p=0,018) |
| H. Kwon и соавт., 2003 [1] | Увеличение распространенности БА в США на фоне беременности с 1997 по 2001 г. (с 3,7% (95% ДИ 2,7—4,7%) до 8,4% (95% ДИ 7,1—9,8%) |
| S. Kim и соавт., 2015 [7] | — более частые госпитализации беременных с БА по сравнению беременными без БА (1,3% по сравнению с 0,8%, p=0,005); — увеличение частоты госпитализаций пациенток с БА в течение беременности (первый триместр — 0,2%, второй триместр — 0,5%, третий триместр — 0,7%, p=0,018); — обострение БА — 5,3%; — обнаружена связь обострений БА и оперативных родоразрешений путем операции кесарева сечения (КС) — 27,1% по сравнению с общим количеством КС беременных без БА — 18,9%, p<0,001; — не выявлена связь между обострениями БА и перинатальными осложнениями |
Как влияют гормональные и иммунологические изменения во время беременности на течение бронхиальной астмы
Изменения гормонального и иммунологического статуса во время беременности тесно взаимосвязаны и опосредованно могут влиять на спектр воспалительных процессов при БА. Среди факторов, способствующих улучшению течения БА на фоне беременности, следует отметить физиологическое повышение концентрации прогестерона, оказывающего бронходилатационное действие и подавляющего дегрануляцию тучных клеток со снижением концентраций гистамина. Действие прогестерона также направлено на подавление экспрессии β2-адренорецепторов на поверхностях клеточной мембраны. Однако увеличенные концентрации эстрогенов могут активировать тучные клетки с высвобождением гистамина, вызывая гиперемию и отек с повышенной гиперсекрецией желез слизистой оболочки верхних отделов дыхательных путей. Физиологическое повышение концентрации хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) снижает клиренс и увеличивает продолжительность действия эндогенных стероидов, то есть опосредованно оказывает противовоспалительное действие в организме беременной.
Целью иммунологической перестройки в организме беременной является предотвращение отторжения генетически чужеродного эмбриона путем супрессии цитотоксических механизмов, преимущественно реализуемой Th1-иммунным ответом [9, 10]. Установлено, что для определенных фенотипов БА характерно увеличение концентраций интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-5, похожие изменения цитокинного профиля обнаружены при реализации физиологической беременности с изменением Th1/Th2-равновесия и увеличением концентраций Th2-цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10). Изменение спектра цитокинов во время беременности осуществляется через активацию трофобласта, продуцирующего ХГЧ.
В результате действия ХГЧ на желтое тело образуется комплекс «прогестерон+прогестерониндуцированный блокирующий фактор», усиливающий выработку ИЛ-4 gd-T-лимфоцитами [11]. Децидуальные клетки с рецепторами к клеткам NK и T-клеткам после взаимодействия с молекулами CD1d трофобласта вырабатывают Th2-тип цитокинов [12].
В настоящее время установлено, что успешная беременность ассоциирована не только с феноменом «доминантного» Th2-иммунного ответа с активацией гуморального иммунитета, но и с наличием высокодифференцированного уровня молекулярно-биологической перестройки иммунной системы в целом с участием регуляторных звеньев иммунитета [13]. В частности, в плаценте происходит локальная дифференцировка со снижением концентрации Th17-стимулирующих цитокинов ИЛ-23, ИЛ-1β и ИЛ-6 и преобладанием T-регуляторных клеток (T-regs), то есть осуществляется Th17-опосредованный контроль процессов локальных воспалительных реакций; нарушение равновесия Th17/T-regs ассоциировано с преэклампсией, гестационным сахарным диабетом, БА, преждевременными родами, хориоамнионитом [14, 15]. Кроме того, установлено, что в миометрии и клетках плода преобладают рецепторы ИЛ-1β, который участвует в активации универсального ядерного фактора транскрипции κB (NF-κB), контролирующего экспрессию циклооксигеназы 2-го типа, рецептора окситоцина, CXCL8 и матриксной металлопротеиназы-9, влияющих на запуск своевременных или преждевременных родов [16]. В целом для реализации физиологической беременности необходимо динамическое равновесие всех звеньев адаптивной иммунной системы.
Современные проблемы фармакотерапии бронхиальной астмы у беременных
Недостаточная осведомленность медицинского сообщества и пациенток о современных позициях рациональной фармакотерапии БА и аспектах ее безопасности во время беременности является наиболее частой проблемой на пути своевременной адаптации схем терапии и достижения контроля при ранее верифицированном диагнозе БА [17].
Женщины не получают должную информацию от специалистов о необходимости дальнейшего поддержания контроля БА во время беременности, о различных вариантах течения заболевания и возможных осложнениях, опасных для жизни самой женщины и плода в отсутствие адекватной терапии этой экстрагенитальной патологии. Не происходит изменений и в реализации индивидуального подхода к разработке программы мониторинга, включающего динамическую оценку течения заболевания. Анкетный опрос врачей общей практики и пульмонологов в исследовании S. Cimbollek и соавт., в котором приняли участие около 1000 специалистов, показал что только около 64% беременных (2/3 от общего числа обследуемых) с БА выполняли необходимые лечебные протоколы (базисной терапии) по рекомендации врачей [18]. E. Sawicki и соавт. указывают на тот факт, что около 30% женщин с БА прекратили принимать необходимые для контроля астмы лекарственные средства во время беременности, причем часто без консультации с лечащим врачом [4]. В основном мотивацией к отмене пациенткой ранее назначенной терапии БА во время беременности служит опасение неблагоприятного воздействия лекарственных средств на ее будущего ребенка [19].
Какими принципами и подходами к фармакотерапии бронхиальной астмы на фоне беременности должны руководствоваться врач-аллерголог-иммунолог, пульмонолог совместно с врачом-акушером-гинекологом
Основной подход к терапии БА у беременной женщины не отличается от стандартной терапии БА в отсутствие беременности и осуществляется по общим принципам Global Strategy for Asthma Management and Prevention — GINA Updated 2020 [20].
Цели терапии бронхиальной астмы во время беременности:
— достижение и поддержание контроля астмы с исключением риска развития гипоксии у матери;
— сохранение адекватного уровня оксигенации плода с исключением акушерских осложнений, ассоциированных с БА.
Основные положения GINA Updated 2020 в отношении терапии астмы беременных заключаются в следующем:
— терапия ингаляционными глюкокортикоидными средствами (ИГКС), β2-агонистами, монтелукастом или теофиллином не сопровождается увеличением частоты развития аномалий плода [21];
— терапия ИГКС предотвращает обострение БА во время беременности (уровень доказательности А) [22];
— отмена терапии ИГКС во время беременности является важным фактором риска развития обострений (уровень доказательности А) [23];
— не рекомендуется прекращать действующую терапию ИГКС до родов (уровень доказательности D) [22];
— с учетом критериев безопасности FDA для основных противоастматических препаратов снижение интенсивности базовой терапии астмы ИГКС и β2-агонистами короткого действия (КДБА) до родов является нецелесообразным (уровень доказательности А) [22];
— отмечается повышенная восприимчивость беременных с БА к вирусным респираторным инфекциям, включая грипп, которые могут спровоцировать обострения симптомов астмы, в связи с этим актуален вопрос вакцинации беременных [24];
— рекомендованы отказ от табакокурения и ограничение воздействия пассивного табакокурения. Воздействие табака в пренатальном периоде ассоциировано с развитием астмы в раннем детском возрасте, в постнатальном периоде — с риском развития астмы у детей старшего возраста [25];
— рекомендовано ограничение воздействия поллютантов и неорганических соединений NO2, SO2 и PM10, т.к. их воздействие в пренатальном и постнатальном периодах связано с повышенным риском развития астмы в детском возрасте [26];
— исследование фракции выдыхаемого оксида азота (FeNO) у некурящих пациенток добавлено как дополнительный возможный метод диагностики и коррекции терапии астмы на фоне беременности. Исследование J. Namazy и соавт. показало, что алгоритм контроля БА во время беременности, основанный на FeNO (увеличение дозы ИГКС при FeNO более 29 ppb + раннее своевременное введение оптимальных доз длительно действующих β2-агонистов или уменьшение дозы ИГКС при FeNO менее 16 ppb) привел к снижению частоты обострений БА во время беременности на 50% [27].
Показатели проходимости бронхов (объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), пиковая скорость выдоха (ПСВ)) на фоне беременности не изменяются, в связи с этим во время беременности целесообразно проводить спирометрию с оценкой ОФВ1 с отношением к ЖЕЛ (индекс Тиффно) для контроля течения астмы или для диагностики дебюта астмы на фоне беременности.
По мнению авторов GINA Updated 2020, проведение спирометрии с бронходилатационными и бронхоконстрикторными тестами, а также кожного специфического аллерготестирования с целью верификации диагноза нецелесообразно. Согласно рекомендациям экспертов GINA Updated 2020, лечение беременных необходимо начинать с оценки степени тяжести течения БА у беременных и уровня контроля. Подходы к оценке степени тяжести и уровню контроля бронхиальной астмы у беременных по данным M. Schatz и M. Dombrowski представлены в табл. 2 [28].
Таблица 2. Оценка степени тяжести и уровня контроля бронхиальной астмы у беременных [28]
Table 2. Assessment of the severity and level of control of bronchial asthma in pregnant women [28]
| Параметр | Уровень контроля БА | ||
| хорошо контролируемая | частично контролируемая | неконтролируемая | |
| Частота симптомов | Менее 2 раз в неделю | Более 2 раз в неделю | Постоянные симптомы в течение 24 ч |
| Количество ночных пробуждений | Менее 2 раз в месяц | 1—3 раза в неделю | Более 4 раза в неделю |
| Ограничение привычного образа жизни, обусловленное БА | Нет | Ограничение физической активности во время приступов БА | Значительное снижение физической активности из-за симптомов БА |
| Использование короткодействующих β2-агонистов для контроля БА | Менее 2 раз в неделю | Более 2 раз в неделю | Несколько раз в течение 24 ч |
| ОФВ1 или ПСВ от должного показателя пациента | Более 80% | 60—80% | Менее 60% |
| Количество обострений, требующих применения системных глюкокортикостероидов | 0—1 в течение последних 2 мес | Более 2 в течение последних 12 мес | Более 2 в течение последних 12 мес |
Примечание. Адаптировано по M. Schatz, M. Dombrowski, 2009 [28]. БА — бронхиальная астма; ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; ПСВ — пиковая скорость выдоха.
Пациентки, у которых отмечено легкое интермиттирующее течение БА по классификации GINA Updated 2020, имеют нормальную функцию внешнего дыхания с ОФВ1 и/или ПСВ более 80% от должных значений (разброс показателей менее 20%) и полным отсутствием симптомов астмы, или возможны следующие варианты:
— кратковременные симптомы реже 1 раза в неделю;
— короткие обострения;
— ночные симптомы менее 2 раз в месяц.
Пациентки с более частыми симптомами, нуждающиеся в медикаментозном купировании симптомов БА, должны рассматриваться как имеющие персистирующую БА, они нуждаются в более тщательном контроле течения беременности.
Лечение БА во время беременности предусматривает ступенчатый подход к терапии препаратами, контролирующими заболевание (базисная терапия и купирование симптомов БА), в соответствии с их безопасностью использования беременными по классификации FDA:
β2-агонисты короткого действия — КДБА:
сальбутамол — (C);
β2-агонисты длительного действия (ДДБА):
сальметерол — (C), формотерол — (C);
ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС):
беклометазон — (C), будесонид — (B);
блокаторы лейкотриеновых рецепторов:
монтелукаст — (C); зафирлукаст — (B);
теофиллины — C.
Схема медикаментозной ступенчатой терапии БА представлена в табл. 3.
Таблица 3. Медикаментозная ступенчатая терапия бронхиальной астмы (Global Initiative for Asthma)
Table 3. Drug-based step therapy for bronchial asthma (Global Initiative for Asthma)
| Ступени | Препараты первой линии | Альтернативные варианты лечения |
| 1 | Рассмотреть низкие дозы ИГКС | — |
| 2 | Низкие дозы ИГКС | Блокаторы лейкотриеновых рецепторов или теофиллины |
| 3 | Средние дозы ИГКС | Низкие дозы ИГКС+ДДБА, блокаторы лейкотриеновых рецепторов или теофиллины |
| 4 | Средние дозы ИГКС+ДДБА | — |
Примечание. ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды; ДДБА — β2-агонисты длительного действия.
Учитывая последние рекомендации GINA 2020 о медикаментозной ступенчатой терапии БА у взрослых и подростков, ограничивающие изолированное использование бронходилататоров короткого действия (КДБА), следует отметить, что беременные не являются исключением. В качестве симптоматической терапии на фоне беременности рекомендовано своевременное назначение комбинаций ИГКС/КДБА или ИГКС/ДДБА, для купирования обострений — раннее введение системных ГКС, использование кислорода [20].
Однако новейшие рекомендации GINA все еще предусматривают введение КДБА в интранатальном периоде для быстрого купирования острой бронхообструкции, обусловленной гипервентиляцией легочной ткани во время схваток и потуг. После применения КДБА во время родов необходим контроль гликемии новорожденных, особенно в группе недоношенных, в течение 24 ч после родов [20, 29].
В послеродовом периоде необходимо проводить психологическую поддержку грудного вскармливания. Существует ряд доказательств протективного эффекта грудного вскармливания в течение первых 6 мес в предотвращении раннего развития БА у детей. W. Oddy и соавт. отмечают роль в профилактике развития БА трансформирующего фактора роста — TGF-b — цитокина, содержащегося в грудном молоке и участвующего в поддержании гемостаза кишечника, регуляции воспалительных реакций и создании оральной толерантности к аллергенам у новорожденных. Грудное вскармливание может способствовать профилактике реализации генетической предрасположенности к аллергическим заболеваниям [30]. Данной гипотезе уделяется огромное внимание профильного медицинского сообщества всего мира.
Какие акушерские осложнения следует ожидать в отсутствие контроля течения бронхиальной астмы
В недавнем исследовании M. Kemppainen и соавт. оценивали риски развития перинатальных осложнений при беременности на фоне сопутствующей БА [29]. Наличие неконтролируемого течения астмы на фоне беременности статистически значимо связано с увеличением частоты перинатальных осложнений (приводятся значения скорректированного отношения шансов — adjusted odds ratio (aOR)):
— перинатальная смертность — 1,24 (95% ДИ 1,05—1,46);
— низкий вес при рождении — 1,29 (95% ДИ 1,21—1,37);
— плацентарная недостаточность — 1,32 (95% ДИ 1,24—140);
— асфиксия новорожденных — 1,09 (95% ДИ 1,02—1,17).
Авторы утверждают, что контроль и лечение астмы беременных статистически значимо снижали риск преждевременных родов — 0,85 (95% ДИ 0,76—0,96), однако отметили недостаток полученных данных для объективного заключения, что лечение астмы на фоне беременности снижает риск развития плацентарной недостаточности и асфиксии новорожденных.
БА-ассоциированные гипертензионные расстройства во время беременности.
M. Wang и соавт. опубликовали результаты метаанализа, выполненного на основании систематического поиска в семи базах данных: PubMed, EMBASE, Cochrane Library Database, Web of Science, CBM, CNKI, WF [31]. Показано, что астма ассоциировалась с высоким риском развития следующих состояний (RR — relative risk — относительный риск):
— повышение уровня артериального давления во время беременности (RR 2,00; 95% ДИ 1,52—2,63);
— гестационная артериальная гипертензия (RR 1,45; 95% ДИ 1,29—1,63);
— преэклампсия или эклампсия (RR 1,28; 95% ДИ 1,25—1,32);
— преэклампсия (RR 1,43; 95% ДИ 1,31—1,57);
— эклампсия (RR 1,56; 95% ДИ 1,13—2,15).
Представленный анализ свидетельствует о значительном риске возникновения гипертензионных расстройств, ассоциированных с БА на фоне беременности. Согласно теории сосудистых повреждений, развивающихся при преэклампсии, исходно высокий уровень фактора некроза опухоли альфа (ФНОα), эндотелина-1, фактора активации тромбоцитов, фактора Виллебранда, продуктов перекисного окисления липидов, провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6 можно рассматривать как дисбаланс сосудистой регуляции, приводящий к активации эндотелия. Дополняя картину патогенеза описанием провоспалительной активности во время беременности с преобладанием Th2-профиля цитокинов и активацией гуморального иммунитета [4, 19], можно предположить развитие осложнений уже существующего сосудистого повреждения эндотелия.
Угроза прерывания беременности и гипотрофия плода, ассоцированные с бронхиальной астмой
Результаты метаанализа исследований перинатальных исходов у беременных с астмой, выполненного V. Murphy и соавт., показали увеличение риска преждевременных родов у женщин с неконтролируемым течением БА (RR 1,50; 95% ДИ 1,28—1,75) и статистически значимое снижение риска преждевременных родов при проведении адекватной базисной терапии и контролируемом течении БА на фоне беременности (RR 0,71; 95% ДИ 0,58—0,89) [32].
Учитывая данные исследований на тему материнско-перинатального стресса, который может быть обусловлен обострениями симптомов астмы, можно предположить следующий патофизиологический механизм развития БА-ассоциированных осложнений во время беременности: неконтролируемое течение астмы беременных — гипоксемия и материнский стресс — плацентарная недостаточность — стресс и гипоксия плода — повышение уровня рилизинг-гормона кортикотропина (РГКТ) в крови плода с увеличением стероидогенеза в надпочечниках — гипотрофия плода [33—35].
При инициации аллергических механизмов возможен сценарий реакции гиперчувствительности первого типа с активацией тучных клеток, метаболизма арахидоновой кислоты. В результате активации метаболизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути выделяются простагландины.
Во время беременности повышается чувствительность организма к эндогенным простагландинам ПГЕ2 и F2a [36], которые являются стимуляторами родовой деятельности, в связи с этим возрастает риск прерывания беременности.
При неконтролируемом течении БА вслед за гипоксией матери и развившейся плацентарной недостаточностью увеличивается концентрация плодового РГКТ, который стимулирует выбросы АКТГ плода и образование в надпочечниках дегидроэпиандростерона (предшественника эстрогенов) [33]. Учитывая повышение чувствительности рецепторов в матке к утеротоникам во время беременности, контроль симптомов астмы можно рассматривать как профилактику преждевременных родов и перинатальной смертности.
Повышение содержания плацентарного РГКТ наблюдается не только при стрессе плода, но и при стрессе матери, который усиливается во время приступов неконтролируемой астмы.
Дисфункция плаценты, ассоцированная с бронхиальной астмой
По данным Е.С. Акарачковой и соавт., материнско-перинатальный стресс снижает маточно-плацентарный кровоток, что является стрессом для плода, поскольку вызывает гипоксию и активацию его гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси [35]. Однако в ситуации острого стресса в плаценте активируется фермент 11β-гидроксистероиддегидрогеназа 2-го типа (11β-HSD2), который ослабляет эффекты материнского кортизола, преобразуя его в неактивный метаболит, безопасный для развития плода [37]. Повышение активности фермента 11β-HSD2 наблюдается при вынашивании плода женского пола, в связи с этим некоторые исследователи отмечают, что внутриутробное развитие плодов мужского пола меньше зависит от базисной терапии астмы беременных ИГКС и чаще сопровождается фетоплацентарной недостаточностью, преждевременными родами, перинатальными осложнениями [17, 38]. Половой диморфизм плода должен учитываться при ведении беременной пациентки с астмой как возможный дополнительный риск развития перинатальных осложнений. Материнско-перинатальный стресс, который может быть ассоциирован с неконтролируемым течением БА на фоне беременности, снижает активность фермента 11β-HSD2, тем самым увеличивает концентрацию материнского кортизола и его трансплацентарный транспорт [39]. Воздействие хронического материнско-перинатального стресса снижает активность защитного механизма фермента 11β-HSD2 примерно на 90% [40].
На этом основано объяснение V. Murphy и соавт. (2011) парадокса женщин, не получающих терапии БА и имеющих более высокий риск развития гипотрофии плода, а не рождения маловесных детей, обусловленного фармакологическим воздействием лекарственных препаратов, например ИГКС. V. Murphy и соавт. в своем исследовании обнаружили возрастание на 24% частоты случаев незрелости плода по отношению к сроку гестации в отсутствие адекватной терапии астмы; относительный риск рождения плода с массой тела более 4000 г при неконтролируемой астме статистически значимо снижен (RR 0,84; 95% ДИ 0,74—0,96), кроме того, увеличивался риск рождения плода с массой тела менее 2500 г (RR 1,50; 95% ДИ 1,28—1,75) [32].
Заключение
Бронхиальная астма беременных связана с повышенным риском развития неблагоприятных перинатальных исходов и риском ухудшения состояния самой беременной. В рамках реализации стратегии современной персонализированной медицины необходимо создание прогностических моделей течения астмы на фоне беременности с учетом комплекса параметров: клинических характеристик, показателей воспалительного статуса и коморбидного фона пациенток.
Дальнейшее развитие фенотипирования бронхиальной астмы и внедрение таргетной терапии, введение в клинические протоколы лечения беременных рекомбинантных человеческих моноклональных антител (молекул IgG4, IgG1k, IgG1x), блокирующих доминирующие звенья патогенеза воспалительной реакции, вероятно, позволит реализовать схемы безопасной профилактики осложнений беременности на фоне бронхиальной астмы.
Перспективы лечения и контроля бронхиальной астмы во время беременности предусматривают персонализированный подход к пациенту с использованием ряда диагностических тестов и выделение фенотипов астмы. Определение конкретного фенотипа астмы с профилем воспаления дыхательных путей в дальнейшем позволит дифференцированно подходить к подбору таргетной терапии бронхиальной астмы во время беременности, выявлять наличие полной или относительной рефрактерности к ингаляционным глюкокортикостероидам с изменением дозы глюкокортикостероидов или своевременным подбором альтернативной медикаментозной терапии.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.