Синдром поликистозных яичников (СПЯ) (код по МКБ-10: E28.2 Синдром поликистоза яичников) — одна их самых часто встречающихся патологий у женщин репродуктивного возраста в рамках эндокринного гинекологического статуса. По современным данным, частота выявления СПЯ у женщин репродуктивного возраста составляет около 10—15%. В последние годы СПЯ стали рассматривать как одну из составных частей метаболического синдрома (МС), предрасполагающего к формированию кардиометаболических осложнений, таких как сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа), артериальная гипертензия, дислипидемия. В связи с этим СПЯ можно определить как полигенное эндокринное расстройство, обусловленное наследственными факторами и факторами внешней среды [1, 2].

Более 70 лет проблема патогенеза, диагностики и лечения СПЯ остается актуальной для ученых и клиницистов. Начиная с работы I.F. Stein и M.L. Leventhal (1935 г.) продолжается интенсивное изучение патогенеза заболевания и поиск оптимальных методов его лечения. Патогенез синдрома до настоящего времени раскрыт не полностью.

Сначала заболевание рассматривалось как гинекологическое нарушение, проявляющееся нарушением менструальной и репродуктивной функции с симптомами гиперандрогении. Вскоре стало ясно, что причиной заболевания являются нейроэндокринные механизмы, регулирующие овуляторную и стероидпродуцирующую функцию яичников. Обращено внимание на частое сочетание СПЯ и ожирения. В этом аспекте жировая ткань рассматривалась как источник образования дополнительного пула андрогенов и эстрогенов в результате периферического метаболизма. В то же время связь СПЯ с нарушениями углеводного обмена долгое время не находила объяснения. Лишь в начале 80-х годов прошлого века R.L. Barbieri впервые связал патогенез синдрома с инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией [3].

В 2003 г. в Роттердаме принят Консенсус по критериям диагностики СПЯ [4]. Далее, согласно Российским клиническим рекомендациям (2016) и Международному клиническому протоколу (2018), выделены основные фенотипы заболевания, которые формируются сочетанием 2 из 3 «больших» диагностических критериев: ановуляции (АН), клинической или лабораторной гиперандрогении (ГА), поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования (УЗИ) (ПКЯ-УЗИ):

— Фенотип A: АН+ГА+ПКЯ-УЗИ;

— Фенотип B: АН+ГА;

— Фенотип C: ГА+ПКЯ-УЗИ;

— Фенотип D: АН+ПКЯ-УЗИ [1, 2].

Фенотипическое деление СПЯ крайне важно для клинициста, так как помогает предположить степень агрессивности течения самого заболевания, а также развитие осложнений данного синдрома [5].

СПЯ является диагнозом исключения. В рамках дифференциальной диагностики важно исключить такие заболевания, как неклассическая форма врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), синдром гиперпролактинемии, синдром Иценко—Кушинга, андрогенпродуцирующие опухоли яичников/надпочечников и т.д. [3].

Целью лечения СПЯ является восстановление и нормализация овуляторного менструального цикла и фертильности, коррекция метаболических нарушений, нормализация массы тела, устранение кожных проявлений гиперандрогении (андрогензависимой дермопатии). При разработке индивидуального плана ведения пациентки учитывают основные жалобы, наличие риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, репродуктивные установки и прочие факторы [1, 2, 4].

Эволюция хирургического лечения женщин с синдромом поликистозных яичников

Эффективность хирургического вмешательства при СПЯ установлена эмпирически. Авторы хирургического лечения наблюдали спонтанное восстановление менструальной функции у больных с СПЯ [6]. В течение 30 лет клиновидная резекция была единственным возможным хирургическим методом лечения пациенток с этим синдромом. Операция проводилась лапаротомическим доступом с иссечением до 75% ткани яичников. Данный вид оперативного вмешательства часто сопровождался развитием преждевременной недостаточности яичников и спаечного процесса. Причина эффективности данной операции в восстановлении нормальной функции яичников, учитывая уменьшение фолликулярного пула, до сих пор неясна. Одной из наиболее вероятных версий является предположение о том, что положительный результат достигается за счет уменьшения андрогенсекретирующей стромы [7]. Несмотря на то что овуляция после проведения клиновидной резекции восстанавливается у 90% пациенток, беременность наступает не более чем у 60%. Объяснением этому может служить тот факт, что данный метод хирургического вмешательства в 40—90% случаев сопровождается образованием спаечного процесса [7].

Выбор эндоскопического метода с целью хирургического лечения СПЯ благодаря малой травматизации позволяет избежать обширного спаечного процесса и достичь хорошего косметического эффекта [2]. Во время хирургического вмешательства на яичниках есть возможность одновременно устранить и другие вероятные причины сочетанной формы бесплодия (спаечный процесс, миома матки, эндометриоз и т.д.) [7]. O. Lunde и соавт. оценили риск развития различных заболеваний и осложнений после 15—25 лет наблюдения за женщинами с СПЯ, которым проведена клиновидная резекция яичников. Наблюдение за 149 женщинами с СПЯ показало, что СД 2-го типа был единственным сопутствующим заболеванием, частота которого значительно возросла с течением времени. Никаких существенных изменений в отношении онкозаболеваний, специфичных для женщин, не наблюдалось. Кроме того, относительный риск сердечно-сосудистых заболеваний не менялся с течением времени [8].

С начала эры лапароскопического вмешательства при СПЯ можно выделить следующие методы лапароскопического хирургического вмешательства:

1. Дриллинг (ультразвуковой, электрический, лазерный, диатермический) — отверстия в яичнике глубиной 0,5 см на расстоянии 1 см.

2. Каутеризация — неглубокие насечки на яичниках.

3. Демедулляция — удаление внутреннего (мозгового) слоя яичника.

4. Декортикация — удаление поверхностного слоя (капсулы) яичника [4, 7].

В последние годы чаще проводят дриллинг яичников [9]. Четкие стандарты для лапароскопического дриллинга яичников в настоящее время не разработаны. Различают следующие методы лапароскопического дриллинга яичников (ЛДЯ), который производится диатермокаутером либо моно- или биполярным электродом:

1. Диатермокаутеризация, когда коагуляция яичников проводится манипулятором, нагреваемым электрическим током (как правило, производится до 15 отверстий, погружение в ткань яичника — на 7—10 мм).

2. Электрокаутеризация, когда коагуляция производится монополярным электродом (как правило, от 4 до 20 погружений в ткань яичника на 3—15 мм). Недостатком использования биполярного манипулятора является обугливание тканей из-за высокого температурного режима.

Существует еще лазерная вапоризация, когда происходит испарение ткани яичника под воздействием лазера [9].

Деструкция фолликулов яичников и стромы после ЛДЯ вызывает уменьшение уровня сывороточных андрогенов и ингибинов; это способствует увеличению выработки фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), в результате чего восстанавливается овуляторная функция яичников. Кроме того, деструкция части фолликулярного аппарата уменьшает избыточную продукцию антимюллерова гормона (АМГ) гранулезными клетками и способствует восстановлению фолликулогенеза. В результате ЛДЯ усиливается кровоснабжение яичника, что ведет к повышению доставки гонадотропных гормонов к его тканям. Синтез местных факторов роста (например, инсулиноподобного фактора роста 1-го типа) в ответ на воздействие тепловой энергии при ЛДЯ способен усиливать воздействие ФСГ на фолликулогенез [9].

В среднем 20—30% женщин с СПЯ и бесплодием не получают ожидаемого эффекта от ЛДЯ. По мнению исследователей, это происходит по следующим причинам: неадекватная деструкция тканей яичников и врожденная резистентность яичников [7, 8]. Если в течение 12 мес после ЛДЯ, несмотря на регулярные овуляторные циклы, не наступает беременность или в течение 6—8 нед отсутствует овуляция, то определяется резистентность к ЛДЯ [7, 10, 11]. Протокол ЛДЯ с проведением 4 проколов в каждом яичнике с использованием энергии 30 Вт в течение 5 с на каждый прокол (600 Дж на каждый яичник) обусловливает наиболее благоприятные исходы (67% спонтанных овуляций). Уменьшение дозы тепловой энергии и количества проколов может снижать шансы наступления спонтанной овуляции и зачатия. Увеличение числа проколов (более 7) или воздействие дозы тепловой энергии выше 1000 Дж на яичник вызывает обширную деструкцию тканей, не улучшая исходы [10, 11].

Рядом авторов выдвинуто предположение, что односторонний ЛДЯ по эффективности не отличается от двустороннего вмешательства. Метаанализ 8 РКИ (n=484 с СПЯ и кломифенрезистентностью) показал отсутствие существенных различий в показателях овуляции, наступления клинической беременности и живорождений/выкидышей. Уровни АМГ были сопоставимыми в двух (одно- и двусторонний ЛДЯ) протоколах [12, 13].

E. Debras и соавт. оценили долгосрочные результаты ЛДЯ в отношении наступления беременности в ретроспективном наблюдательном многоцентровом исследовании (n=289, средний период наблюдения — 28,4 мес). После операции у 137 (47,4%) женщин наступила беременность, причем 71 (51,8%) из них была спонтанной, у 48 (16,6%) женщин наступило 2 беременности. Факторы, влияющие на эффективность проведенного хирургического вмешательства, следующие: индекс массы тела, бесплодие менее 3 лет, возраст до 35 лет. Повторная операция проведена 33 пациенткам, у 19 (57,6%) женщин наступила беременность [14].

Согласно Российским клиническим рекомендациям (2016), проведение хирургического лечения может быть рекомендовано женщинам с СПЯ и ненаступлением беременности, кломифенрезистентностью, высоким уровнем лютеинизирующего гормона и другими показаниями к хирургическому вмешательству (эндометриоз, трубно-перитонеальный фактор бесплодия), а также при невозможности мониторинга выполнения схем стимуляции суперовуляции (например, гонадотропинов) (УУР В, УДД 2b) [1]. В реальной клинической практике не рекомендовано проводить ЛДЯ с целью решения проблем, не связанных с бесплодием (например, для коррекции нерегулярного менструального цикла или синдрома гиперандрогении) (УУР В, УДД 2в) [1]. Подтверждение данному заключению дали авторы крупного Кокрейновского анализа (2017), в котором рассмотрены результаты 22 рандомизированных клинических исследований (РКИ) (n=2278) и показано отсутствие четких данных о том, что ЛДЯ способствует восстановлению менструального цикла или компенсирует андрогензависимую дермопатию [15]. В клинических рекомендациях есть информация о том, когда и как использовать кломифена цитрат после лапароскопического дриллинга в отсутствие овуляции: через 12 нед; после 6 мес применения кломифена цитрата можно применять гонадотропины (УУР В, УДД 2в) [1]. В период послеоперационной реабилитации пациентке следует рекомендовать ограничение тяжелых физических нагрузок и профилактику запоров. Наступление беременности после хирургического лечения возможно в течение 3 мес после операции [1]. Согласно Международным клиническим рекомендациям (2018), хирургический метод лечения является методом лечения второй линии для женщин с СПЯ при ановуляторном бесплодии, у которых выявлена кломифенрезистентность и нет других факторов бесплодия [2]. ЛДЯ может быть предложен в качестве лечения первой линии, если лапароскопия показана по другой причине женщинам с СПЯ и ановуляторным бесплодием без других факторов бесплодия. Важно взвешивать пользу и риск от планируемого хирургического вмешательства [2]. Авторы международного клинического протокола отмечают, что на уровень рождаемости, ответ на восстановление репродуктивной функции и исходы беременности влияют такие факторы, как уровень глюкозы в крови, масса тела, уровень артериального давления, а также наличие вредных привычек (курение и/или алкоголь) [2]. Поэтому очень важна полноценная подготовка к этому этапу лечения.

T. Chitra и соавт. провели исследование влияния ЛДЯ на уровень гомоцистеина у женщин с СПЯ, предполагая, что этот метод лечения может опосредованно способствовать снижению риска развития гипергомоцистеинемии, ассоциированной с риском сердечно-сосудистых заболеваний. Авторы заключают, что ЛДЯ способствует снижению уровня гомоцистеина (p<0,001), восстановлению овуляции и наступлению клинической беременности у женщин с СПЯ [16].

Одним из самых обсуждаемых вопросов является анализ реализации репродукции женщинами с СПЯ и риск развития у них преждевременной недостаточности яичников. Крупный метаанализ, который включает в себя до 60 исследований (отобрано 7 из них), показал статистически значимое снижение уровня АМГ после операции. Подробный анализ подгрупп (время наблюдения, наборы реактивов для определения уровня АМГ, особенности проведения самой операции и количество энергии при дриллинге) также показал последовательное статистически значимое снижение уровня АМГ. Открытым остается вопрос: снижение уровня АМГ — это результат грубого повреждения яичниковой ткани и, как следствие, снижения овариального резерва или результат нормализации повышенного уровня АМГ еще до операции [17]?

Лапароскопический дриллинг яичников и другие методы восстановления овуляторной функции яичников

С точки зрения практического применения наибольший интерес представляют данные сравнительной эффективности хирургического лечения яичников и индукции овуляции консервативным путем, например гонадотропинами, у женщин с СПЯ и резистентных к кломифена цитрату, полученные в метаанализе C. Farquhar и соавт. (2005) [18]. В него включены 6 исследований, отвечающие критериям отбора. Различий по вероятности наступления беременности после дриллинга яичников или стимуляции гонадотропинами не получено — ОШ 1,04 (95% ДИ 0,74—1,99). Вероятность многоплодной беременности после дриллинга (1%) ниже, чем после использования гонадотропинов (16%), ОШ 0,13 (95% ДИ 0,03—0,59). Вероятность преждевременного прерывания беременности сопоставима: ОШ 0,81 (95% ДИ 0,36—1,86). Хирургическое лечение не дает преимуществ в вероятности наступления и сохранения беременности по сравнению с лечением гонадотропинами у пациенток с СПЯ, резистентных к кломифену. Нужно учитывать, что до сих пор неизвестны отдаленные последствия влияния хирургического вмешательства на функцию яичников.

В проведенное S. Palomba и соавт. РКИ включены пациентки с избыточной массой тела, резистентные к кломифену. Пациентки рандомизированы в 2 группы, первая группа в течение 6 мес получала предварительную терапию метформином (1700 мг/сут), вторая — плацебо. Пациентки, получавшие метформин (n=210), подвергнуты диагностической лапароскопии. Пациенткам, получавшим плацебо, проведен дриллинг яичников (n=231). В результате овуляция достигнута у 54,8% больных на фоне приема метформина и у 53,2% после проведения дриллинга. В отношении наступления беременности получены статистически значимые различия (21,8% и 13,4% соответственно), помимо этого, различия отмечены по таким показателям, как преждевременное прерывание беременности (9,3% и 29%) и деторождение (86% и 64,5%). Назначение метформина у больных с избыточной массой тела при СПЯ и резистентностью к кломифену является более эффективным методом лечения, чем дриллинг, согласно выводам исследования [19].

В метаанализе 2019 г. рассмотрены 4 РКИ (n=621) с целью сравнить эффективность применения летрозола (который, согласно Международному клиническому протоколу 2018 г. по ведению женщин с СПЯ, является препаратом первой линии в стимуляции овуляции) и ЛДЯ для индукции овуляции у женщин с СПЯ и кломифенрезистентностью. Не выявлено различий между двумя группами в отношении частоты овуляции (ОР 1,12; 95% ДИ 0,93—1,34; p=0,12, I2=90%), частоты наступления беременности (1,21 ОР; 95% ДИ 0,95—1,53; p=0,12, I2=0%), а также по коэффициенту рождаемости (ОР 1,27; 95% ДИ 0,96—1,68; p=0,09, I2=19%) и числу прерывания беременности на малом сроке (ОР 0,7; 95% ДИ 0,30—1,61; p=0,40, I2=0%) [20].

В Кокрейновском обзоре (2017) показано, что после ЛДЯ реже отмечаются побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с терапией метформином и кломифена цитратом. При сравнении ЛДЯ с другими оперативными вмешательствами при СПЯ (кроме клиновидной резекции) в аспекте развития послеоперационных осложнений не найдено достаточно убедительных данных для заключительного вывода [15].

В 2012 г. C. Farquhar и соавт. задались целью оценить эффективность и безопасность ЛДЯ по сравнению с другими методами индукции овуляции у пациенток с СПЯ, резистентных к кломифена цитрату. Анализ 25 РКИ показал, что частота живорождений после проведения ЛДЯ составляет 34%, а в других группах (кломифена цитрат, гонадотропины, ингибиторы ароматазы; кломифена цитрат + метформин) — 38%. Частота многоплодных беременностей после ЛДЯ оказалась значительно ниже, чем после использования гонадотропинов. Авторы сделали вывод об отсутствии статистически значимой разницы в частоте наступления беременности, живорождений или абортов у женщин, резистентных к кломифена цитрату, при сравнении эффективности ЛДЯ и других видов медицинской коррекции хронической ановуляции [21].

В Кокрейновском обзоре (2020) оценены эффективность и безопасность индукции овуляции с помощью ЛДЯ и медикаментозной терапии у женщин с СПЯ и ановуляторным бесплодием с кломифенрезистентностью. При ЛДЯ отмечен меньший риск развития многоплодной беременности и синдрома гиперстимуляции яичников. При сравнении указанных методов лечения выявлено, что различий в частоте наступления клинической беременности нет, однако недостаточно данных для обоснования заключения о живорождении и частоте выкидышей [13].

Возможная альтернатива лапароскопическому дриллингу яичников

S. Campo в конце 90-х годов прошлого века описал малотравматичный метод трансвагинальной вапоризации яичников под контролем ультразвука. Вагинальный доступ позволяет полностью избежать развития косметических дефектов. Однако в связи с высоким риском развития осложнений данный метод имеет ограниченное применение. Для оценки сравнительной эффективности различных методов лечения (лапаротомия, клиновидная резекция, лапароскопия, дриллинг, лазерная вапоризация и множественная биопсия) проведен ретроспективный анализ результатов хирургического лечения более 1800 пациенток с СПЯ [22]. Все методы хирургического вмешательства имели практически одинаковую результативность: овуляция — 78,8%, беременность — 58,5%, прерывание беременности — 15,9%, многоплодная беременность — 2,1%, эктопическая беременность — 1,6%. Для оценки распространенности спаечного процесса 343 пациенткам проведена повторная диагностическая лапароскопия. В результате минимальная частота спаечного процесса наблюдалась после проведения множественной биопсии яичников, максимальная — после классической лапаротомии и клиновидной резекции (90%). У 50% пациенток после лазерной вапоризации и у 30% после лапароскопической каутеризации также отмечено развитие спаечного процесса. Вероятно, ни один из методов хирургического вмешательства не позволяет избежать образования спаек, которые в дальнейшем осложняют проведение протоколов стимуляции овуляции при использовании вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [22].

В 2019 г. S. Hatirnaz и соавт. проведено исследование с целью определить, может ли трансвагинальная пункция яичников быть альтернативой ЛДЯ. В течение 6 месяцев наблюдали за 67 парами с диагнозом бесплодия в сочетании с СПЯ. Женщинам 1-й группы проведен ЛДЯ, 2-й группы — 30—40 пункций яичников с использованием трансвагинального доступа. Статистически значимые различия между группами в отношении наступления спонтанной беременности и частоты прерывания беременности отсутствовали. Повышенный индекс массы тела являлся фактором, снижающим эффективность проводимых процедур в обеих группах. Уровень АМГ был статистически значимо ниже после ЛДЯ (p<0,001) [23]. Однако следует помнить, что данный метод хирургического лечения яичников в настоящее время не включен в российские и международные клинические протоколы.

Интересный метаанализ проведен M. Hager и соавт. с целью оценки распространенности бессимптомного эндометриоза у женщин с СПЯ и кломифенрезистентностью после ЛДЯ. Выявлено, что распространенность эндометриоза после ЛДЯ, проведенного женщине с СПЯ, составляет 7,7% (все формы бессимптомные или легкого течения) [24].

Хирургическое лечение синдрома поликистозных яичников и исходы вспомогательных репродуктивных технологий

Еще одним важным вопросом при обсуждении методов хирургического лечения СПЯ является вопрос о влиянии ЛДЯ на исходы ВРТ. С одной стороны, у женщин с ЛДЯ в анамнезе при проведении протоколов ВРТ отмечался сниженный риск тяжелого течения синдрома гиперстимуляции яичников [10, 25, 26], с другой стороны, при проведении ВРТ после ЛДЯ отмечено уменьшение количества изъятых ооцитов и жизнеспособных эмбрионов [26]. J. Cai и соавт. наблюдали 245 женщин с диагнозом СПЯ и бесплодием, у женщин 1-й группы (n=110) — ЛДЯ в анамнезе, у женщин 2-й группы (n=990) не было хирургического лечения яичников. У пациенток 1-й группы извлечено меньшее количество ооцитов и эмбрионов надлежащего качества, а количество криоконсервированных эмбрионов было меньше, чем у женщин 2-й группы (с СПЯ, но без ЛДЯ в анамнезе) и группы контроля (p<0,001). Частота наступления беременности оказалась выше в группе без ЛДЯ в анамнезе — 64,6% и 49,1% соответственно [26].

Заключение

Хирургический метод лечения пациенток с синдромом поликистозных яичников является самостоятельным этапом лечения этого тяжелого гинекологического и метаболически отягощенного заболевания. Данный метод имеет свои показания и противопоказания, требуется специальная подготовка пациентки (например, снижение массы тела, контроль уровня глюкозы в крови, компенсация артериальной гипертензии) с целью увеличения эффективности проводимой манипуляции. Появление новых международных алгоритмов и расширение терапевтических возможностей обусловили существенные изменения в современной стратегии терапии синдрома поликистозных яичников.

Понимание реальной эффективности ранее известных препаратов и адекватное использование новых методов лечения, а также новых лекарственных средств позволят добиться максимального эффекта в восстановлении фертильности у пациенток с синдромом поликистозных яичников и не допустить (отсрочить) развитие кардиальных и метаболических осложнений этого заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.