Циркадные ритмы — это колебания биологических ритмов человека, которые происходят с различной интенсивностью и цикличностью и обусловлены режимом смены дня и ночи, т.е. это биологические часы каждого человека. Циркадные ритмы являются важнейшим механизмом в регуляции всего организма, они обеспечивают гомеостаз, динамическое равновесие и процесс адаптации в биологических системах. Эти ритмы имеют эндогенную генетическую природу и тесно связаны с внешними факторами окружающей среды [1].

У каждого человека за сутки происходят пики и падения циркадных ритмов, обусловленные процессами жизнеобеспечения в организме, например перепад температуры тела, изменение частоты пульса, дыхания и т.д. [2]. Важной функцией циркадных ритмов является идентификация режима дня и ночи. Нарушение циркадных ритмов происходит из-за десинхронизации эндогенных (раннее или позднее засыпание) и экзогенных (смена часового пояса, изменение суточного графика работы) факторов биологических ритмов. С нарушениями циркадных ритмов связаны такие расстройства сна, как синдром задержки фазы сна, расстройства сна при сменном графике работы, джетлаг (в том числе социальный) [2]. В свою очередь, с нарушениями циркадных ритмов, с расстройствами сна сейчас активно связывают риск развития таких заболеваний, как сахарный диабет (СД) 2-го типа, ожирение, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения менструального цикла, бесплодие, онкологические заболевания и др. [3].

Нарушение циркадных ритмов и метаболический синдром

В настоящее время одной из причин развития метаболического синдрома (МС) называют десинхроноз, который формируется вследствие нарушений цикла «сон — бодрствование» и снижения синтеза естественного биосинхронизатора — мелатонина в ночные часы. Мелатонин — это не только естественный регулятор нормального циркадного ритма, но и модератор синтеза соматотропного гормона, являющегося у человека метаболическим активатором, который ускоряет катаболические процессы [4].

Ожирение — ключевое звено МС. Частота ожирения у женщин репродуктивного возраста составляет 25—27%. К 2025 г. около 50% женщин на нашей планете будут иметь ожирение. Увеличение массы тела у женщины не только приводит к снижению фертильности, но и отрицательно влияет на течение беременности, увеличивая риск развития гестационного диабета, эклампсии, патологии родов, а также является фактором риска развития заболеваний у новорожденного [5]. Нарушение циркадных ритмов у женщин репродуктивного возраста сначала способствует нарушению регулярности менструального цикла, а далее приводит к синдрому хронической ановуляции [6], что, в свою очередь, увеличивает риск развития такого социально значимого заболевания, как рак молочной железы [7, 8].

Руководитель Американской ассоциации по борьбе с ожирением (American Obesity Association) M. Downey в 2013 г. назвал дефицит сна наряду с наличием телевизора в комнате сна (спальне) и просмотр телевизора перед сном как одну из возможных причин ожирения [9]. Работы последних лет показали, что нарушение ритма «сон — бодрствование» влияет на метаболическое здоровье человека, в том числе на контроль массы тела [10].

Авторами одного из метаанализов (2008 г.) обнаружена связь между короткой продолжительностью сна пациентов и ожирением, подтвердившая ассоциацию привычно короткой продолжительности сна с увеличением риска развития ожирения (в 1,55 раза). Эти же исследователи сделали вывод, что увеличение продолжительности сна на каждый час сопровождается снижением индекса массы тела на 0,35 кг/м² [11]. Работы последних лет показывают, что люди с хронически короткой продолжительностью сна обладают более высоким риском развития ожирения по сравнению с людьми, которые спят в сутки 7—8 ч [10].

Чередование циркадного цикла дня и ночи — важный регулятор различных физиологических ритмов как у животных, так и у человека [10]. В настоящий момент большое внимание уделяется изучению активности мелатонина — одного из ведущих маркеров циркадного ритма и регулятора важнейших процессов метаболизма у человека.

Работы последнего десятилетия показывают, что снижение ночной секреции или нарушение пульсового характера выработки эпифизарного мелатонина могут влиять на рост распространенности МС, СД 2-го типа и онкологических заболеваний [12—15]. Гормон мелатонин открыт в 1958 г. А.Б. Лернером. Изменения концентрации мелатонина имеют заметный суточный ритм: как правило, высокий уровень гормона в течение ночи и низкий уровень в течение дня. Максимальные значения концентрации мелатонина в крови человека наблюдаются между полуночью и 5 часами утра по местному солнечному времени. Этот гормон вырабатывается основными секреторными клетками эпифиза — пинеалоцитами и обеспечивает суточный и сезонный ритм физиологической активности органов и тканей, адаптируя их работу к изменяющимся условиям внешней среды [3]. Изменение образа жизни женщин современных больших городов (увеличение продолжительности часов бодрствования в дневное время, а порой и в ночной период), искусственное освещение, постоянное присутствие света от экранов телевизоров, компьютерных мониторов, смартфонов, телефонов нарушают цикличность циркадных ритмов и вызывают развитие десинхроноза, что, в свою очередь, приводит к изменению суточного паттерна выработки мелатонина. В работе А.З. Цфасмана и соавт. показано, что депривация¹ ночного сна приводила к нарушению суточного ритма выработки мелатонина: синтез в ночное время резко снижался и достигал дневного уровня, тогда как при нормальном образе жизни со сном в ночное время его ночной синтез составлял 63—75% от суточной выработки [16]. В последние годы показаны возможные ассоциации между дефицитом мелатонина и ожирением [17, 18].

Циркадные ритмы, мелатонин, репродуктивное здоровье женщины

Сам факт нарушения ритма синтеза мелатонина может быть причиной различных заболеваний, в том числе ожирения, что показано в работе J. Cipolla‐Neto и соавт. Авторы обратили внимание на то, что нарушение биоритмов в организме человека, в том числе метаболического баланса, может приводить к дезадаптации в условиях нарушений циркадных ритмов [17].

Исследования A. Brzezinski и соавт. показали, что мелатонин может изменять пульсирующую секрецию лютеинизирущего гормона (ЛГ) и регулировать фолликулогенез [3]. Высокая ночная концентрация мелатонина значительно снижает концентрацию ЛГ в плазме крови вследствие предотвращения его секреции [19]. Уже неоднократно в работах последних лет показано, что этот гормон эпифиза участвует в поддержании нормального созревания фолликулов за счет повышенной концентрации (в 3 раза) в гранулезных клетках и фолликулярной жидкости (по сравнению с уровнями в крови) [3]. Мелатонин регулирует секрецию гонадотропных гормонов (ЛГ, фолликулостимулирующего гормона, ФСГ), а также пролактина в соответствии с суточным фотопериодом² [20]. Согласно данным D. Roy и D. Belsham, генная экспрессия и пульсирующая секреция гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), который контролирует секрецию ЛГ и ФСГ, зависима от мелатонина и обладает цикличностью 24 ч [21]. У женщин репродуктивного возраста с высокой концентрацией мелатонина в сыворотке крови отмечено подавление функции гипоталамуса (в рамках развития гипоталамической функциональной аменореи) с пониженным уровнем пульсирующей секреции ГнРГ и ЛГ, что влияет на весь процесс фолликулогенеза. У незрячих женщин уровень мелатонина в течение дня выше, чем у зрячих, а базальный и пиковый уровни ЛГ и ФСГ по сравнению со зрячими — значительно ниже [3].

С начала 2000-х годов активно обсуждается влияние сна и его нарушений на овуляторную функцию.

Овуляция — это тоже часть эндогенного циркадного ритма женщины, хроническая ановуляция оказывает влияние на менструальный цикл женщины [22]. A. Lim и соавт. показали, что если у женщин репродуктивного возраста сон длится менее 6 ч, то менструальный цикл будет нарушен по типу «задержек» или аномальных маточных кровотечений [23]. У медсестер, стюардесс, женщин, имеющих сменный график работы, отмечены более частые случаи нарушения менструального цикла и ненаступления беременности, связанного с синдромом хронической ановуляции [24—28]. Нарушение менструального цикла у этих женщин может быть связано с изменением пульсации и амплитуды ЛГ в результате нарушений циркадного ритма и сна [29], а также со «стрессом» гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Сон оказывает прямое супрессивное действие на секрецию ЛГ, способствуя в ночное время снижению уровня этого гонадотропного гормона у женщины репродуктивного возраста в ранней фолликулярной фазе менструального цикла [22]. Поскольку женщины, работающие в ночное время или с нарушениями сна, имеют более короткий и более поверхностный, прерывистый сон, то дисфункция яичников может быть связана с нарушением выработки и амплитуды гонадотропных гормонов через влияние на ГнРГ [22]. В свою очередь, такие нарушения менструального цикла могут быть фактором риска бесплодия, малого размера плода для гестационного возраста и преждевременных родов [30].

В работе K. Michels (2019 г.) подробно проанализированы различия в средних концентрациях гонадотропных гормонов, величина сдвига во времени и амплитуда пиков гонадотропинов, а также риск развития спорадической ановуляции, связанные с характером сна и работой в ночное время. При увеличении продолжительности ежедневного сна на каждый час средние концентрации эстрадиола возрастали на 3,9%, прогестерона в лютеиновой фазе — на 9,4%. Сон менее 7 ч в день связан с более ранним повышением пиковых уровней ФСГ и ЛГ. Женщины, работающие в ночное время или посменно, имели более низкий уровень тестостерона по сравнению с женщинами, работающими в дневное время. Женщины с утренним хронотипом³ имели более раннее повышение уровня эстрадиола в течение менструального цикла и, возможно, более раннее повышение уровня ЛГ. Женщины с вечерним хронотипом имели более поздний пик ЛГ. Увеличение риска развития спорадической ановуляции показано при уменьшении количества сна, особенно для группы с утренним хронотипом [31].

Наглядной моделью, показывающей взаимосвязь нарушений циркадных ритмов, мелатонина и овуляторной функции у женщины, является пациентка с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) и МС. Более половины женщин с СПЯ имеют избыточную массу тела или ожирение и инсулинорезистентность (ИР) [32]. Дисфункция белой жировой ткани названа основным фактором, способствующим развитию ИР при СПЯ [33]. Этиология и патогенез синдрома до сих пор активно обсуждаются. В последние годы авторы исследований анализируют роль мелатонина в патогенезе СПЯ, который наряду с влиянием на цикл «сон — бодрствование» имеет дополнительные функции, в т.ч. иммуностимулирующее действие [34]. Известно, что мелатонин синтезируется в яичниках, эндометрии и плаценте, при этом выработка его не зависит от циркадного ритма [35]. Уровень мелатонина в фолликулярной жидкости в три раза выше, чем в образце крови [34]. Чем ближе к овуляции, тем выше уровень фолликулярного мелатонина, и в общий кровоток он не попадает [34]. В работе J. Soares и соавт. показано, что уровень мелатонина выше в крупных фолликулах, чем в небольших; это позволило авторам предположить, что повышение его в преовуляторных фолликулах может стимулировать овуляцию. Совместно с ФСГ мелатонин играет важную роль в фолликулогенезе, обеспечивая рост фолликула, что подтверждается увеличением количества атретических фолликулов в яичниках после удаления эпифиза у мышей [36]. В эксперименте R. Reiter и соавт. показано прямое влияние мелатонина на синтез фолликулярных стероидов, однако это зависит от длительности лечения, экспериментальной модели (клеточная или фолликулярная культура) [37]. Поэтому в отношении фолликулогенеза мелатонин является «защитником» фолликулов от окислительного стресса, оказывает протективное действие в отношении атрезии, способствуя овуляция [33].

Одним из социально значимых возможных исходов СПЯ является бесплодие вследствие хронической ановуляции. Японскими авторами при использовании мелатонина в протоколах вспомогательных репродуктивных технологий показано, что он может улучшать качество человеческих ооцитов и эмбрионов [38].

Несмотря на высокое содержание в крови (обусловленное отрицательной обратной связью) у женщин с СПЯ, уровень мелатонина в яичниках может быть снижен по сравнению с здоровыми женщинами группы контроля. Пониженный уровень мелатонина в фолликулярной жидкости нарушает фолликулогенез, что может приводить к ановуляции у женщин [34].

Метаанализ, выполненный F. Cappuccio и соавт. [39], и экспериментальное исследование, проведенное E. Van Cauter [40], демонстрируют, что нарушения сна и хроническое недосыпание в ночное время могут быть факторами риска развития МС и ИР у здоровых взрослых. Мутации в гене рецептора мелатонина также связаны не только с повышенным риском развития самого СПЯ, но и с нарушением секреции инсулина и повышением уровня глюкозы натощак [33]. Исследования геномной ассоциации показали, что полиморфизмы в генах, кодирующих рецепторы (MTNR1A и MTNR1B) мелатонина человека, участвуют в патогенезе СД 2-го типа [33]. Метаболические нарушения, которые свойственны женщинам с СПЯ в репродуктивном возрасте, встречаются и при некоторых физиологических или патофизиологических состояниях, связанных со снижением уровня мелатонина в крови: это старение, посменная работа, высокий уровень освещенности окружающей среды в ночное время [34]. Достаточно распространенной патологией при СПЯ являются сомнологические нарушения [33, 34]. Одним из эпигенетических факторов, влияющих на качество сна, может быть изменение и колебание уровня мелатонина. В работе N. Shreeve и соавт. показано, что в группе женщин с СПЯ отмечена более высокая доля женщин с «плохим сном» (по данным самоотчетов) по сравнению с контрольной группой. Женщины с СПЯ чувствовали себя более апатичными в течение дня вследствие нарушенного сна по сравнению с женщинами контрольной группы [41]. Ночью уровень 6-сульфатоксимелатонина (метаболита мелатонина в моче) был в 1,6 раза выше у женщин группы СПЯ, чем у женщин группы контроля. Повышенный уровень мелатонина в ночное время у женщин группы СПЯ потенциально может действовать в качестве акцептора свободных радикалов с учетом высокого уровня окислительного стресса, характерного для женщин с СПЯ [23, 34]. Во многих исследованиях низкий уровень мелатонина в рамках нарушения сна назван фактором риска развития МС у женщин с СПЯ [23, 33].

A. Shabani и соавт. показали, что прием мелатонина в течение 12 нед у женщин с СПЯ оказал положительное влияние на параметры психического здоровья (снижение интенсивности тревожности, улучшение сна), снизил уровень инсулина, уровни индекса ИР (HOMA-IR), общего холестерина и липопротеинов низкой плотности [42]. Аналогичные результаты продемонстрированы E. Spinedi и соавт.: терапия мелатонином может оказывать протективный эффект в отношении развития МС в рамках СПЯ и применяться в комплексе с основной патогенетической терапией этого заболевания [33]. Поэтому в литературе последних лет мелатонин как основной хронобиотик занимает особое место в профилактике и лечении МС [33, 43, 44]. Описан циркадный ритм колебания концентрации инсулина в крови с максимумом в дневные часы [45].

Заключение

Биологические ритмы являются универсальным и необходимым инструментом адаптации организма к окружающей среде и охватывают все проявления живого от функций субклеточных структур, клеток, тканей, органов до сложных поведенческих реакций организма, популяций, экологических систем. В последние годы все большее внимание привлекают полученные данные о важной регуляторной роли эпифиза и его основного гормона мелатонина в физиологии организма женщины, в том числе о его влиянии на репродуктивное здоровье (менструальную и овуляторную функции, наступление и течение беременности). Однако мелатонин вырабатывается не только в эпифизе, его синтез обнаружен почти во всех органах, в том числе в половых железах. Действие экстрапинеального мелатонина, как правило, ауто- и/или паракринное. Мелатонин регулирует секрецию гонадотропных гормонов и пролактина в соответствии с циркадными ритмами. Амплитуда секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, контролирующего выработку лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, и генная экспрессия регулируются мелатонином и обладают цикличностью с периодом 24 ч. Жизнь в мегаполисах негативно влияет на количество и качество ночного сна. Городские жители чаще страдают от бессонницы, чем жители сельской местности. Это связано с дезорганизацией циркадных суточных ритмов сна и бодрствования. Нарушение фотопериода с увеличением светового промежутка, световое облучение (телевизор, смартфоны, телефоны, ноутбуки/компьютеры) в ночное время могут приводить к нарушениям менструального цикла, синдрому хронической ановуляции, бесплодию, патологическому течению беременности.

В последние годы активно обсуждается нарушение циркадных ритмов как одна из возможных причин развития метаболического синдрома, особенно в сочетании с гиподинамией. Мелатонин осуществляет смену физиологических процессов в организме и контролирует восстановительные процессы в органах и тканях. Гормон эпифиза улучшает чувствительность к инулину, снижая его уровень до базального, и не допускает компенсаторной гиперинсулинемии при повышении уровня глюкозы. Описан циркадный ритм колебания концентрации инсулина в крови с максимумом в дневные часы. Формирование и прогрессирование метаболического синдрома может быть обусловлено десинхронозом. В последнее время увеличилось количество работ, в которых описан положительный эффект от применения мелатонина в комбинированной терапии при различных патологических состояниях. Опираясь на все перечисленные данные, можно заключить, что мелатонин может быть важным компонентом в лечении такого сложного состояния, как метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Андреева Е.Н., Шереметьева Е.В.

Сбор и обработка материала — Григорян О.Р., Шереметьева Е.В., Абсатарова Ю.С., Фурсенко В.А.

Написание текста — Шереметьева Е.В., Григорян О.Р., Абсатарова Ю.С.

Редактирование — Андреева Е.Н., Григорян О.Р.

Работа выполнена в рамках Государственного задания «Центральные и периферические патофизиологические механизмы развития болезней жировой ткани с учетом клинических и гормональных характеристик» 2020—2022 гг.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹Депривация — негативное психическое состояние, вызванное лишением возможности удовлетворения самых необходимых жизненных потребностей (таких как сон, пища, жилище, секс, общение ребенка с матерью или отцом и т.п.) либо лишением таких благ, к которым человек долгое время привычен.

²Фотопериод — соотношение между темным и светлым временем суток.

³Хронотип (от греч. χρόνος — время) — индивидуальные особенности суточных ритмов организма человека. Хронотип человека определяет организацию физиологических функций организма и его способность к адаптации, может использоваться как универсальный критерий общего функционального состояния организма. Обычно выделяют три основных хронотипа человека: ранний (утренний, «жаворонки»), промежуточный (нормальный, «голуби») и поздний (вечерний, «совы»).