С внедрением современных методов исследования системы гемостаза, позволяющих выявлять молекулярные маркеры тромбофилии, в медицинском сообществе не утихают дискуссии по поводу целесообразности и эффективности профилактики тромбоэмболических осложнений у таких пациентов, особенно во время беременности. В настоящее время наблюдается гипердиагностика указанных состояний, что поднимает эту проблему на новый уровень актуальности.

Термин «тромбофилия» используется для обозначения патологических состояний, предрасполагающих к развитию венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), которые могут возникнуть в результате действия как наследственных, так и приобретенных факторов [1, 2]. Заподозрить наличие наследственной тромбофилии можно на основании персонального и семейного анамнеза, не прибегая к применению скрининговых методов исследования [3, 4].

Беременность и послеродовой период относятся к приобретенным гиперкоагуляционным состояниям, которые характеризуются смещением баланса между компонентами внутреннего пути свертывания крови и антикоагулянтными факторами в сторону первого. Концентрация факторов свертывания в сочетании с фибриногеном имеют тенденцию к увеличению, тогда как уровни антикоагулянтных субстанций, например, протеина S, снижаются [5].

По данным Американской коллегии акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG), беременность увеличивает риск развития ВТЭО примерно в 5—6 раз, что составляет 1—4 на 1000 беременных. Наличие тромбофильного дефекта усиливает этот риск еще в несколько раз. При этом 80% осложнений приходится на тромбозы глубоких вен и 20% на тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) [1, 3].

Ранее перенесенные ВТЭО являются доказанными факторами риска развития повторных ВТЭО во время беременности. Риск развития рецидивов сохраняется на протяжении всей беременности и повышается в 3,5 раза по сравнению с таковым у небеременных женщин.

По данным ВОЗ, в развитых странах 15% случаев материнской смертности связаны с эпизодами ТЭЛА. К периодам наиболее высокого риска относят первый и третий триместры беременности, антенатальный период и первые 6 недель послеродового периода.

Согласно рекомендациям Американской коллегии торакальных врачей по антитромботической и тромболитической терапии (ACCP) от 2008 г., к наследственным вариантам тромбофилии относятся дефицит антитромбина III, протеина C, протеина S, резистентность к активированному протеину C, мутация фактора V (мутация Лейдена), мутация протромбина G20210A, гомозиготное носительство термолабильного варианта метилентетрагидрофолатредуктазы (MTGFR), увеличение активности фактора VIII или сниженный уровень протеина Z [6].

Однако к наследственной тромбофилии высокого риска, по данным ACOG, относятся: гомозиготная мутация V фактора (мутация Лейдена), гомозиготная мутация протромбина G20210A, сочетание мутаций V фактора и протромбина G20210A, дефицит антитромбина-III, дефицит протеинов S и C. Другие полиморфизмы генов гемостаза, а также полиморфизмы фолатного цикла (мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы) не относятся к наследственным тромбофилиям высокого риска. Нет достаточной доказательной базы о связи этих полиморфизмов с клинически значимым увеличением риска ВТЭО во время беременности [3, 7, 8].

Обследование пациентов на наличие наследственных дефектов системы гемостаза проводится гораздо чаще, чем это необходимо. При этом большинство таких тестов не имеет диагностической ценности. Пациенты с неспровоцированными ВТЭО в анамнезе имеют высокий риск рецидива тромбоза, поэтому антикоагулянтную терапию следует продолжать независимо от наличия или отсутствия наследственной тромбофилии [9, 10]. Такое исследование не показано большинству пациентов, у которых есть родственники первой линии с ВТЭО в анамнезе, так как соответствующее решение относительно проведения профилактических мероприятий в ситуациях высокого риска ВТЭО и выбора метода контрацепции могут быть приняты только на основании семейного анамнеза [3, 11]. Однако если результаты обследования на наличие наследственных дефектов системы гемостаза повлияют на возможность использования препаратов, содержащих эстрогены, или на выбор режима профилактики ВТЭО во время беременности, такой скрининг может быть проведен вне зависимости от анамнеза [6, 12].

Большое скрининговое исследование членов семьи пациентов с ВТЭО показало, что бессимптомные носители наследственного тромбофилического дефекта имеют повышенный риск развития тромбоза, причем степень риска варьирует в зависимости от дефекта [9, 13].

По данным систематического обзора CMQCC (2018 г.), в который включено 36 исследований и 41 297 беременностей, тромбофилии всех видов увеличивали риск развития ВТЭО во время беременности. В ходе исследования оценивали личный и семейный анамнез. К тромбофилиям высокого риска, при которых требуется профилактика, относили те мутации, риск ВТЭО при обнаружении которых был выше 3%. Риск ВТЭО при наличии дефицита антитромбина III перед родами составил 7,3% и в послеродовом периоде — 11,1%, дефицита протеина C — 3,2 и 5,4%, дефицита протеина S — 0,9 и 4,2%, при наличии гомозиготной мутации фактора V (мутации Лейдена) — 2,8 и 2,8% соответственно [14]. Риск возникновения ВТЭО до родов и в послеродовом периоде при наличии гетерозиготной мутации фактора V (мутация Лейдена) и/или гетерозиготной мутации протромбина G20210A был ниже 3% [3, 15].

Однако семейный анамнез ВТЭО сам по себе несет повышенный риск даже в отсутствие идентифицированной тромбофилии [1, 7, 9, 13]. Таким образом, в данной ситуации отрицательный скрининг тромбофилии не приравнивается к отсутствию риска тромбоза.

Влияние семейного скрининга на проведение антикоагулянтной терапии изучено в исследовании с участием 382 человек, родственников первой линии пациентов с ВТЭО, которые наблюдались в течение 9 лет [6]. Интересен тот факт, что при выявлении наследственных дефектов системы гемостаза люди в 2 раза чаще осуществляли профилактику ВТЭО в ситуациях повышенного риска, а в их отсутствие — реже прибегали к профилактическим мероприятиям или вообще не осуществляли их, хотя имели повышенный риск осложнений в связи с семейным анамнезом. Это исследование доказало потенциальный вред скрининга, поскольку оно продемонстрировало, что при обнаружении отрицательного результата скрининга в отношении наследственной тромбофилии женщины с наличием ВТЭО в анамнезе у родственников первой линии возвращались к приему комбинированных оральных контрацептивов, менопаузальной гормональной терапии и курению, несмотря на повышенный риск тромбоза [6, 12, 16].

Исследования, посвященные рутинному тестированию на тромбофилию в общей популяции женщин, показали низкую целесообразность и недостаточную экономическую эффективность. Например, в исследовании по экономическому моделированию подсчитано, что более 10 000 женщин должны будут пройти скрининг на мутацию фактора V (мутация Лейдена), из них 500 женщин должны будут избегать приема комбинированных оральных контрацептивов, чтобы предотвратить возникновение тромботического осложнения. Вследствие этого необходимо выявить более 92 000 носителей мутации фактора V (мутация Лейдена), чтобы предотвратить один смертельный исход от ТЭЛА, что по стоимости превышает 300 млн долл. США [12, 17]. При выявлении наследственных дефектов системы гемостаза тактика тромбопрофилактики во время беременности и в послеродовом периоде, согласно клиническим рекомендациям ACOG (2018 г.), представлена в таблице [1].

Тромбопрофилактика во время беременности и в послеродовом периоде согласно клиническим рекомендациям ACOG (2018 г.) [1]

Примечание. НМГ — низкомолекулярный гепарин, НФГ — нефракционированный гепарин.

В соответствии с рекомендациями Американского общества региональной анестезии и медицины боли проведение нейроаксиальной анестезии во время родов возможно не ранее, чем через 12 ч после приема последней профилактической дозы или в течение 24 ч после приема последней терапевтической дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ). В свою очередь, спинальная или эпидуральная анестезия у пациентов, использующих профилактическую дозу нефракционированного гепарина (НФГ) до 5000 ЕД дважды в день, безопасна, но данных о применении более высоких доз недостаточно. Таким образом, перед плановым родоразрешением с предполагаемым использованием нейроаксиальной анестезии и анальгезии необходимо отменить НМГ, а при невозможности отмены заменить их на НФГ [18].

По данным ACOG, антикоагулянтная терапия может быть продолжена через 4—6 ч после родов через естественные родовые пути и через 6—12 ч после операции кесарево сечение. Несмотря на то что нет четких рекомендаций об оптимальном времени возобновления антикоагулянтной терапии после нейроаксиальной анестезии и анальгезии, введение НМГ возможно не ранее, чем через 2 ч после удаления спинального или эпидурального катетера. После оценки индивидуального риска ВТЭО в некоторых случаях возможно возобновление терапии НМГ через 12 ч [8]. Следует обратить внимание на то, что ВТЭО в послеродовом периоде встречаются чаще, чем во время беременности и родов, поэтому необходимо осуществлять тщательное наблюдение за женщинами в течение 6 нед после родов.

В таком случае неоспорима необходимость тромбопрофилактики как для уменьшения заболеваемости, так и для снижения уровня материнской летальности. Использование же антикоагулянтной терапии для снижения риска акушерских осложнений остается нерешенным.

В недавнем многонациональном проспективном рандомизированном исследовании проведено сравнение течения и исходов беременности у 289 женщин с наследственной тромбофилией в отсутствие эпизодов ВТЭО в анамнезе. Женщины относились к группе высокого риска по развитию акушерских осложнений (синдром задержки роста плода, плацентарная недостаточность, преэклампсия и др.). Беременные были разделены на 2 группы, в одной из которых проводилась тромбопрофилактика НМГ, а во второй — не проводилась. Использование профилактической дозы НМГ в антенатальном периоде не снижало риск возникновения вышеперечисленных акушерских осложнений, но несколько увеличивало частоту кровянистых выделений [17].

Скрининг для выявления наследственных дефектов гемостаза не рекомендован для женщин с самопроизвольным прерыванием беременности, пре-эклампсией, синдромом задержки роста плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, так как в крупных проспективных исследованиях (NICHD/MFMU) не подтверждена связь между наследственными тромбофилиями и неблагоприятными исходами беременности. Однако при привычном невынашивании и случаях антенатальной гибели плода необходимо определять наличие персистирующих антифосфолипидных антител с целью исключения антифосфолипидного синдрома (АФС), который относится к приобретенной тромбофилии и группе высокого риска развития ВТЭО во время беременности [3, 15]. В соответствии с рекомендациями ACOG не существует достаточных доказательств, чтобы рекомендовать рутинную антикоагулянтную терапию для предотвращения неблагоприятных исходов беременности у женщин с наследственной тромбофилией [1].

Таким образом, тромбопрофилактика во время беременности и в течение 6 нед послеродового периода без предшествующих ВТЭО в анамнезе рекомендована при наличии:

‒ дефицита антитромбина III и протеина C, если есть отягощенный семейный анамнез;

‒ гомозиготной мутации фактора V (мутация Лейдена) с отягощенным семейным анамнезом и дополнительными факторами риска;

‒ дефицита протеина S и отягощенным семейным анамнезом только в послеродовом периоде [3].

Ранее перенесенные ВТЭО являются доказанными факторами риска развития повторных ВТЭО в послеродовом периоде, превышая таковой во время беременности, поэтому требуется обязательная медикаментозная тромбопрофилактика. Следует отметить, что пациентки с однократным ВТЭО как вне, так и во время беременности, ассоциированной с транзиторными факторами риска, относятся к группе умеренного риска развития ВТЭО и нуждаются в индивидуальном подходе с решением вопроса о профилактике в каждом конкретном случае. К транзиторным факторам риска относятся хирургические вмешательства, травмы, иммобилизация, длительное внутривенное введение препаратов и прочее.

К приобретенным тромбофилиям также можно отнести некоторые транзиторные состояния, вызванные инфекционными агентами. Так, в 2020 г. во время пандемии COVID-19 у некоторых пациентов, инфицированных бета-коронавирусом SARS-CoV-2, отмечено наличие коагулопатии. У большинства больных с тяжелым течением наряду с дыхательной недостаточностью отмечались признаки явного ДВС-синдрома. Это свидетельствует о том, что при таком заболевании необходим мониторинг показателей системы гемостаза с последующим назначением НМГ для профилактики тромбоэмболических осложнений [19]. Данных относительно инфицирования бета-коронавирусом SARS-CoV-2 во время беременности недостаточно, и они ограничены отдельными сообщениями о клинических случаях и небольшими когортными исследованиями, поэтому необходимы дальнейшие наблюдения [20].

В качестве антикоагулянтной терапии во время беременности предпочтительнее использовать НМГ. Необходимо избегать назначения пероральных прямых ингибиторов тромбина и ингибиторов фактора Ха, так как отсутствуют достаточные данные о безопасности их применения во время беременности и кормления грудью (категория действия на плод по FDA — C). К преимуществам НМГ можно отнести более предсказуемый терапевтический ответ, простоту введения и мониторинга и меньшую тромбоцитопению по сравнению с НФГ.

Для профилактики ВТЭО у беременных и пациенток в послеродовом периоде может быть использован препарат Флюксум (парнапарин натрия) в профилактической дозе 0,3 мл или терапевтической дозе 0,4 мл подкожно 1 раз в сутки. Парнапарин представляет собой НМГ со средней молекулярной массой около 4,5 кДа, получаемый при специфической процедуре фрагментации, в ходе которой сохраняется гомогенность молекулярной массы и длины каждого фрагмента, что позволяет оптимизировать и поддерживать отношение анти-Xa-/анти-Ia-активность на уровне более 4. Благодаря этому достигается стабильная и предсказуемая фармакокинетика, что отражается в высоком профиле безопасности [4, 21, 22]. НМГ, в том числе парнапарин натрия (Флюксум), являются препаратами выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений у женщин во время беременности, родов и в послеродовом периоде.

Заключение

Проанализировав результаты современных клинических исследований и рекомендаций, а также опыт собственных наблюдений, мы сделали вывод о том, что скрининговое обследование на наличие наследственных дефектов системы гемостаза не должно производиться в рутинной клинической практике, в том числе у женщин с эпизодами венозных тромбоэмболических осложнений и наличием неблагоприятных исходов беременности в анамнезе. Однако оно наиболее эффективно и целесообразно в случаях первичной профилактики без предшествующих венозных тромбоэмболических осложнений в личном и семейном анамнезе при наличии индивидуальных факторов риска. Следует помнить, что всем пациенткам с наследственной тромбофилией необходимо проводить персонифицированную оценку риска развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Использование низкомолекулярного гепарина после стратификации риска, согласно современным протоколам, позволяет значительно снизить заболеваемость и смертность пациенток от сосудистых осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interests.