У женщин заболевания щитовидной железы (ЩЖ) относятся к самым распространенным нарушениям эндокринной системы и обнаруживаются в 10 раз чаще, чем у мужчин, причем в большинстве случаев их дебют приходится на молодой, репродуктивный возраст [1—3]. Наиболее частой патологией ЩЖ, с которой приходится сталкиваться репродуктологам в своей практической работе, являются гипотиреоз, тиреотоксикоз и узловые образования ЩЖ.
В условиях нарушения (повышения или понижения) продукции тиреоидных гормонов провоцируется преждевременная трансформация эндометрия, и происходят сдвиги на молекулярном уровне, обусловливающие снижение эндометриальной рецептивности [4, 5]. Изменения активности продукции тиреотропного гормона (ТТГ) ассоциируются с отклонениями пульсовых выделений лютеинизирующего гормона, синтеза пролактина и дофамина, что нарушает сложные регуляторные связи в системе гипоталамус—гипофиз—яичники—эндометрий и может приводить к олигоопсаменорее или аменорее, галакторее [6—8]. Наблюдаемые при дисфункции ЩЖ подавление овуляторной функции и индукция функциональной неполноценности эндометрия становятся причинами бесплодия. Течение беременности у пациенток с дисфункцией ЩЖ сопровождается повышенным риском прерывания беременности, преэклампсии, задержки развития роста плода, рождения маловесного ребенка, формирования у плода пороков развития и неврологического дефицита [9, 10].
В особенности неблагоприятен репродуктивный прогноз для пациенток с гипотиреозом, обусловленным аутоиммунным тиреоидитом (АИТ). У таких больных наблюдаемые нарушения в репродуктивной системе ассоциируются не только с отклонениями гормональной регуляции со стороны ЩЖ, но и с генерализованной аутоиммунной дисфункцией [11—14]. В связи с этим представляет интерес, на какие именно звенья, определяющие успех программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), АИТ оказывает негативное влияние, и насколько такое неблагоприятное воздействие сопоставимо с последствиями, наблюдаемыми при других заболеваниях ЩЖ.
Цель исследования — провести сравнительную оценку влияния аутоиммунного тиреоидита (АИТ) и других заболеваний щитовидной железы (ЩЖ) на состояние овариального резерва, течение индуцированных процессов оогенеза и раннего эмбриогенеза, частоту наступления клинической беременности на перенос эмбрионов (ЧНБпэ) и уровень ранних репродуктивных потерь у пациенток при выполнении программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Материал и методы
Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен Этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех пациенток получено письменное информированное согласие.
Обследуемый контингент составили 250 инфертильных пациенток с различной патологией ЩЖ, проходивших лечение бесплодия с использованием ВРТ в отделении репродуктологии ГБУЗ Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии». Для исключения влияния на эффективность ЭКО факторов, связанных с поздним репродуктивным возрастом и с аномальными отклонениями уровня тиреоидных гормонов, в исследование включали только женщин младше 40 лет в стадии медикаментозной компенсации функции ЩЖ (уровень ТТГ в интервале 0,4—2,5 мЕд/л), обеспеченной на этапе подготовки к применению ВРТ. Больных, оперированных по поводу рака ЩЖ, включали в программу ЭКО только с согласия наблюдающего их онколога или хирурга. Пациенткам, получавшим радиойодтерапию (I131 по поводу болезни Грейвса или рака ЩЖ), разрешалось вступление в программу ЭКО не ранее, чем через 1 год после завершения радиотерапии в отсутствие признаков рецидива. Таким образом, перед включением в программу ЭКО все пациентки прошли подготовительное лечение диагностированных заболеваний ЩЖ, ставившее целью стойкую компенсацию имевшихся гормональных отклонений, удаление узловых образований (при наличии показаний), и не имели противопоказаний к реализации репродуктивных планов, определяемых особенностями клинического статуса и характером использованной терапии патологии ЩЖ.
Все включенные в исследование пациентки распределены на две группы: 1-я группа (n=49) — женщины с АИТ; 2-я группа (n=201) — женщины с любой другой патологией ЩЖ, не ассоциируемой с АИТ.
Диагноз АИТ подтверждали на этапе подготовительного к ЭКО специализированного эндокринологического обследования и лечения женщин с триадой «больших» диагностических признаков, которые включают [15—17]: первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический); повышенный титр антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО более 60 МЕ/мл); ультразвуковые признаки хронического воспаления в ЩЖ.
Программу ЭКО выполняли с учетом стандартных рекомендаций, регламентирующих ведение пациенток на до- и посттрансферном этапах этой процедуры [18]. Показания к проведению ЭКО: трубно-перитонеальный, эндокринный, мужской факторы бесплодия. При стимуляции суперовуляции в 60% случаях использовали длинный протокол с агонистом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и в 40% — короткий протокол с антагонистом ГнРГ. Оплодотворение ооцитов осуществлялось методом ЭКО, при наличии показаний — методом инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ), в том числе с использованием методики молекулярно-биологического анализа качества спермы (ПИКСИ). Культивирование эмбрионов проводилось в каплях среды под минеральным маслом в трехступенчатой системе культивирования, на 1-е и 3-и сутки развития эмбрионов осуществлялась смена сред с учетом рекомендаций производителя. Производили перенос 1 или 2 эмбрионов на стадии бластоцисты, по классификации Гарднера 2—6 стадий, качества АА—ВВ.
Женщины, получавшие заместительную терапию по поводу гипотиреоза, в период проведения программы ЭКО продолжали принимать поддерживающую дозу препаратов L-тироксина (L-Т4), подобранную эндокринологом. У пациенток с риском развития синдрома гиперстимуляции яичников суточную дозу L-Т4 в период стимуляции суперовуляции увеличивали примерно на 50 мкг [2]. В случаях наступления беременности у женщин, принимавших препараты L-T4, их дозу увеличивали на 25—50 мкг/сут под контролем уровня ТТГ и свободного Т4.
Согласно существующим рекомендациям [15—17] контроль уровня ТТГ и фракции свободного тироксина (fТ4) у беременных осуществляли каждые 8—12 нед (у пациенток с компенсированным гипотиреозом и повышенным уровнем АТ-ТПО — каждые 30—40 дней). На протяжении I триместра целевым считали уровень ТТГ 0,1—2,5 мЕд/л, II триместра — 0,2—3,0 мЕд/л, III — триместра 0,3—3,0 мЕд/л.
В соответствии с целью исследования изучали влияние ассоциируемой или неассоциируемой с АИТ патологии ЩЖ на следующие параметры: состояние овариального резерва, оцениваемого по уровню антимюллерова гормона (АМГ) и базального числа антральных фолликулов (чАФ) диаметром более 2 мм; частоту отмен переносов эмбрионов от числа выполненных стимулированных циклов из-за качества получаемых ооцитов (дегенеративные, отсутствие активации ооцитов) и нарушений эмбриогенеза (отсутствие оплодотворения, остановка эмбрионов в развитии, низкое качество эмбрионов); частоту наступления клинической беременности на суммарное число выполненных переносов свежих и размороженных эмбрионов (ЧНБпэ); частоту ранних (в I триместре) репродуктивных потерь от числа зарегистрированных клинических беременностей.
Собранный фактический материал обрабатывали с использованием методов вариационной статистики. Переменные количественные показатели представляли в тексте и таблицах в виде их средних значений и стандартного отклонения (М±SD). Различия частот анализируемого признака при парных сравнениях считали статистически значимыми при уровне значимости р<0,05.
Результаты
Анализ структуры заболеваний ЩЖ у включенных в исследование больных показал, что АИТ обнаруживался у 49 (19,6%) из 250 женщин, что наглядно демонстрирует достаточно большую распространенность этого заболевания среди пациенток с теми или иными нарушениями со стороны ЩЖ, нуждающимися в лечении по поводу бесплодия с применением ЭКО.
При изучении состояния овариального резерва (ОР) у женщин младше 40 лет установлено (табл. 1), что у пациенток с АИТ по сравнению с сопоставимыми по возрасту больными с другой патологией ЩЖ наблюдалось статистически значимое (р<0,001) снижение уровня АМГ (1,9±0,4 нг/мл по сравнению с 2,7±0,5 нг/мл) и базального чАФ (7,4±2,1 по сравнению с 9,3±2,8). При этом среди женщин с АИТ отмечалось более чем двухкратное возрастание (с 8 до 20,4%, p=0,015) доли пациенток с гормональными и/или ультразвуковыми признаками существенной редукции ОР, т.е. с уровнем АМГ менее1 нг/мл и/или базальным чАФ менее 5.
Таблица 1. Состояние овариального резерва у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом и другой патологией щитовидной железы в возрастной группе младше 40 лет
| Параметры овариального резерва | Сравниваемые группы | ||
| 1-я группа (n=49) | 2-я группа (n=201) | р | |
| Антимюллеров гормон, нг/мл | 1,9±0,4 | 2,7±0,5 | <0,001 |
| Число антральных фолликулов | 7,4±2,1 | 9,3±2,8 | <0,001 |
| Пациентки со сниженным овариальным резервом (АМГ <1,0 нг/мл и/или чАФ <5), n (%) | 10 (20,4) | 16 (8,0) | 0,015 |
Исследование частоты отмен переноса эмбрионов (ПЭ) из-за дегенерации ооцитов, отсутствия оплодотворения, остановки развития эмбрионов или низкого морфологического качества эмбрионов у пациенток с патологией ЩЖ в возрастной группе моложе 40 лет продемонстрировало статистически значимое увеличение частоты прерывания циклов ЭКО на дотрансферном этапе у больных АИТ (табл. 2). Согласно полученным данным у пациенток с АИТ частота отмен ПЭ из-за нарушений эмбриогенеза оказалась вдвое большей, чем у пациенток сопоставимого возраста с другими заболеваниями ЩЖ (20,3% по сравнению с 11,5%, p=0,049).
Таблица 2. Частота отмен переноса эмбрионов у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом и другой патологией щитовидной железы в возрастной группе младше 40 лет
| Показатель | Сравниваемые группы | ||
| 1-я группа (n=49) | 2-я группа (n=201) | р | |
| Число выполненных стимулированных циклов, n | 74 | 381 | — |
| Отмена переноса эмбрионов (из-за нарушений оогенеза и раннего эмбриогенеза), n (%) | 15 (20,3) | 44 (11,5) | 0,049 |
При анализе исходов ЭКО установлено, что эффективность лечения по показателю ЧНБпэ среди обследованных женщин не старше 40 лет с гормонально компенсированными заболеваниями ЩЖ, не включающими АИТ, составила 40%, тогда как у пациенток с АИТ этот показатель был статистически значимо (p=0,002) ниже, равняясь 26,1% (табл. 3). Из этого наблюдения следует, что наличие АИТ, несмотря на купирование сопутствующих ему гормональных признаков гипотиреоза, проведенное на этапе подготовки к использованию ВРТ, препятствует более эффективной реализации потенциала программы ЭКО.
Таблица 3. Эффективность экстракорпорального оплодотворения по показателю частоты наступления клинической беременности на перенос эмбрионов у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом и другой патологией щитовидной железы в возрастной группе младше 40 лет
| Показатель | Сравниваемые группы | ||
| 1-я группа (n=49) | 2-я группа (n=201) | р | |
| Число выполненных стимулированных циклов, n | 74 | 381 | — |
| Число выполненных переносов эмбрионов: | |||
| со свежими эмбрионами | 59 | 337 | |
| с криоэмбрионами | 6 | 68 | |
| всего | 65 | 405 | |
| Клиническая беременность, n (%) | 17 (26,1) | 162 (40) | 0,002 |
Потери беременности в I триместре среди женщин младше 40 лет при наличии у них АИТ почти втрое превышали репродуктивные потери на тех же сроках у сопоставимых по возрасту пациенток с другими заболеваниями ЩЖ — 29,4 и 11,1% соответственно, p=0,047 (табл. 4).
Таблица 4. Ранние репродуктивные потери у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом и другой патологией щитовидной железы
| Показатель | Сравниваемые группы | р | |
| 1-я группа (n=17) | 2-я группа (n=162) | ||
| Потеря индуцированной беременности в I триместре, n (%) | 5 (29,4) | 18 (11,1) | 0,047 |
Обсуждение
Проведенное исследование позволяет констатировать, что АИТ является весьма распространенной патологией, которую выявляют почти у каждой пятой пациентки с патологией ЩЖ при включении в программу ЭКО. Особенностью АИТ является то, что при этом заболевании, по сравнению с любой другой патологией ЩЖ, отмечается негативное воздействие практически на все важнейшие звенья, определяющие успех лечения с использованием ЭКО.
Так, по нашим наблюдениям, АИТ, по сравнению с другими заболеваниями ЩЖ, почти втрое увеличивает число пациенток с существенной редукцией ОР, определяемой по показателям АМГ и базального чАФ. Негативное значение редукции ОР состоит, как известно, в необходимости увеличения курсовой дозы гонадотропинов (что удорожает лечение), причем выполняемая более агрессивная гонадотропиновая стимуляция у пациенток со сниженным ОР отнюдь не гарантирует предупреждения «бедного» ответа, который является доказанным причинным фактором снижения эффективности ЭКО [19].
То обстоятельство, что у пациенток с АИТ приходилось вдвое чаще прерывать лечебный цикл ЭКО на дотрансферном этапе из-за нарушений оогенеза и эмбриогенеза, подтверждает сообщения о том, что мишенью цитотоксических реакций при АИТ могут становиться ооциты и генерируемые из них эмбрионы. Высказывается предположение, что ткани ЩЖ и zona pellucida у отдельных пациенток могут иметь сходный антигенный состав, что создает предпосылку для перекрестных цитотоксических аутоиммунных реакций в случаях возрастания титра антитиреоидных антител, которые одновременно повреждают и гликопротеиновые структуры мембраны ооцитов [12, 20]. Результатом таких перекрестных реакций с вовлечением фолликулярного аппарата яичников становится не только отмеченная выше редукция ОР, но и ухудшение морфологии созревающих ооцитов, снижение их способности к оплодотворению и падение качества генерируемых из них эмбрионов. Такого рода нарушения в случаях их возникновения становятся причиной невозможности выполнения ПЭ в свежих циклах и не позволяют создавать запас эмбрионов для их отсроченного использования в криопротоколах.
Отмеченный нами факт снижения показателя ЧНБпэ у пациенток с АИТ (по сравнению с пациентками с другой патологией ЩЖ) также указывает на то, что ассоциируемые с этим заболеванием аутоиммунные реакции во многих случаях носят генерализованный характер. Проявлением этого становится вероятная альтерация аутоантителами не только тканей самой ЩЖ, но и структур эндометрия (с ослаблением его рецептивных свойств), ооцитов (с ухудшением их морфологии и способности к оплодотворению), трофобласта (с ограничением его способности к инвазии) [21, 22]. Кроме того, образующиеся при АИТ аутоантитела, по всей видимости, могут оказывать повреждающий эффект еще и на структуры плаценты, провоцируя рост потерь беременности, особенно на ее ранних сроках [2, 23, 24]. Согласно нашим наблюдениям, у беременных женщин с АИТ частота репродуктивных потерь в I триместре втрое превышала их уровень, регистрируемый у женщин с другими заболеваниями ЩЖ, что указывает на тесную связь вероятных для АИТ генерализованных аутоиммунных процессов с гестационными осложнениями.
Заслуживает внимания то, что у пациенток с патологией ЩЖ, не включавшей АИТ, показатели ЧНБпэ и частоты ранних репродуктивных потерь не отличались от средних популяционных значений. По отчетным данным Общероссийской общественной организации «Российская Ассоциация Репродукции Человека» за 2016 г. [25], в общей популяции больных бесплодием, состоящей в основном из женщин не старше 40 лет с трубно-перитонеальными факторами инфертильности, эффективность ЭКО по показателю ЧНБпэ составляла (в зависимости от числа переносимых эмбрионов и стадии их развития) 36,5—41,9%, а частота ранних репродуктивных потерь — 18,3%.
При сопоставлении этих данных с полученными нами результатами можно видеть, что все компенсированные (по гормональным критериям) заболевания ЩЖ, кроме АИТ, в программах ЭКО не оказывали дополнительного негативного влияния ни на возможность успешного искусственного зачатия (отражаемого показателем ЧНБпэ), ни на течение индуцированной беременности на ее ранних сроках. Иная ситуация складывалась у пациенток с АИТ, наличие которого даже при условии его успешной гормональной компенсации ассоциировалось со статистически значимым снижением ЧНБпэ и ростом частоты ранних репродуктивных потерь.
Приходится констатировать, что существующая сегодня любая подготовительная терапия пациенток с заболеваниями ЩЖ сводится лишь к нормализации гормонального фона и удалению (при наличии показаний) узловых образований [2, 15, 17]. При этом купирование вероятных генерализованных аутоиммунных процессов, сопровождающих АИТ, не практикуется по той простой причине, что пока во всем мире не разработаны какие-либо средства и методы, позволяющие эффективно решать такую задачу. Таким образом, в приложении к больным АИТ следует указать, что нормализация у них гормонального фона (купирование гормональных проявлений гипотиреоза) может быть недостаточной предпосылкой к улучшению репродуктивных исходов, поскольку у таких больных продолжает оставаться патогенный фактор, ассоциируемый с собственно самими аутоиммунными реакциями. Из этого следует, что инфертильные пациентки с АИТ являются наиболее проблемной группой среди больных бесплодием с патологией ЩЖ с точки зрения перспектив восстановления у них репродуктивной функции. По этой причине при обсуждении репродуктивных планов с инфертильными пациентками с АИТ необходимо информировать таких женщин об ожидаемой в их ситуации более низкой эффективности программ ЭКО из-за особенностей имеющегося у них заболевания.
Заключение
При условии достижения стойкого эутиреоидного состояния у инфертильных пациенток с различной патологией щитовидной железы не старше 40 лет удается обеспечивать эффективность программы экстракорпорального оплодотворения на среднестатистическом уровне, отражающем результаты лечения у сопоставимых по возрасту женщин в популяции, включающей в основном пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием. Исключение составляют больные с аутоиммунным тиреоидитом, поскольку компенсация имеющегося у них гипотиреоза (нормализация уровня тиреотропного гормона) не обеспечивает достижений, сопоставимых с результатами лечения бесплодия с применением экстракорпорального оплодотворения у пациенток с другими заболеваниями щитовидной железы и в общей популяции инфертильных женщин.
Ухудшение результатов программы экстракорпорального оплодотворения при наличии аутоиммунного тиреоидита обусловливается нарушениями на дотрансферном этапе (редукция овариального резерва, провоцирующая «бедный» ответ; нарушение оогенеза и раннего эмбриогенеза, приводящие к генерации эмбрионов ненадлежащего качества) и в пострансферном периоде (снижение частоты наступления беременности, увеличение частоты ранних репродуктивных потерь).
С учетом ожидаемого ухудшения репродуктивных исходов у инфертильных пациенток с аутоиммунным тиреоидитом их следует ставить в известность об особенностях влияния имеющегося у них заболевания на результаты лечения бесплодия. Кроме того, необходимо предупреждать пациенток о вероятной необходимости выполнения большего числа попыток экстракорпорального оплодотворения, которое, несмотря на снижение его эффективности, все же предоставляет возможность достижения беременности.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.