Благодаря использованию вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) к настоящему времени родилось более 6,5 млн людей во всем мире [1]. Несмотря на успешный 40-летний опыт использования экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), до сих пор остается нерешенным вопрос: считать ли наступившую в результате ЭКО беременность физиологической, т.е. идентичной спонтанно наступившей беременности, либо априори рассматривать ее как беременность с ожидаемым более высоким риском развития акушерских осложнений в различные сроки гестации; или же связывать неблагоприятные исходы такой беременности с отягощенным анамнезом женщины, ее возрастом и количеством вынашиваемых плодов [2—4].
Доказано, что у беременных даже с одноплодной беременностью, наступившей в результате применения программы ЭКО, частота акушерских осложнений, таких как преждевременные роды, гестационный сахарный диабет, гестационная артериальная гипертензия, задержка роста плода, преждевременное излитие околоплодных вод и другие выше, чем в общей популяции [5—7]. Особенностями беременности, наступившей в результате применения программы ЭКО, являются сочетание факторов бесплодия в супружеской паре и гормональная терапия, необходимая для проведения стимуляции овуляции и поддержки лютеиновой фазы [7, 8]. На сегодняшний день остается не до конца изученным, какой именно вклад вносит каждый из перечисленных факторов в развитие акушерских осложнений после проведения программы ЭКО [7, 9].
Доказано, что уже сам факт отсутствия спонтанного зачатия на протяжении более 12 мес половой жизни без контрацепции оказывает неблагоприятное воздействие на течение беременности [10—12].
Недостаточно изучено влияние психологического статуса беременных после программы ЭКО на течение гестации и перинатальные исходы. По данным клинических психологов и психотерапевтов, лабильное психоэмоциональное состояние беременной также может являться одной из составляющих возникновения акушерских осложнений [13].
На сегодняшний день нет клинических протоколов по наблюдению и ведению данной категории женщин [14].
Перечисленные факты диктуют необходимость более глубокого изучения этой проблемы в целях оптимизации курации женщин после использования ВРТ.
Цель исследования — оценить течение одноплодной беременности, наступившей в результате проведения программы ЭКО, с последующим выявлением факторов риска, приводящих к развитию акушерских осложнений.
Проведено наблюдательное, одноцентровое, одномоментное, выборочное, контролируемое, нерандомизированное исследование, выполненное в два этапа .
На первом (ретроспективном) этапе проведена оценка течения беременности и перинатальных исходов у женщин с беременностью, наступившей в результате применения программы ЭКО, в зависимости от фактора бесплодия. На втором (проспективном этапе) изучено влияние возраста и психоэмоционального состояния женщин на течение гестации и перинатальные исходы. Наблюдение беременных проводилось с момента верификации клинической беременности.
На ретроспективном этапе критериями включения историй беременностей и родов в основную группу были: возраст беременных от 23 до 38 лет включительно; ведущие факторы бесплодия — трубно-перитонеальный фактор (ТПФ), мужской (МФ) и неясной этиологии (НЭ); одноплодная беременность, которая завершилась родами; отсутствие тяжелой соматической патологии у женщины.
Критерии исключения: подтвержденная хромосомная аномалия у плода путем инвазивной диагностики или неинвазивного пренатального теста; врожденные тромбофилии с высокой степенью тромбогенного риска у женщины.
На проспективном этапе критериями включения в основную группу были: одноплодная беременность; бесплодие в паре, вызванное любыми факторами (для основной группы), отсутствие тяжелой соматической патологии у женщины, согласие участвовать в исследовании. Из наблюдения исключены женщины с наличием хромосомной аномалии у плода, подтвержденной путем инвазивной диагностики или неинвазивным пренатальным тестом.
Диагнозы «угроза спонтанного патологического прерывания беременности» и «угроза преждевременных родов» устанавливали при наличии у женщины кровянистых выделений из половых путей; выраженного болевого синдрома в нижних отделах живота, сопровождающегося повышенным тонусом матки; наличии ретрохориальной/ретроплацентарной гематомы по результатам ультразвукового исследования без выраженной клинической симптоматики.
Оценку длины шейки матки проводили согласно таблице, предложенной L. Salоmon в 2009 г. [15]. При длине эндоцервикса менее 10 мм шейка считалась короткой, и такую пациентку включали в группу высокого риска по формированию истмико-цервикальной недостаточности (ИЦН).
При проведении оценки психологического статуса беременных неблагоприятное психоэмоциональное состояние констатировали при получении результатов, отличающихся от нормы по двум предложенным тестам или хотя бы по одному из них.
Исследование проведено на базе кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (зав. кафедрой д.м.н., профессор Н.М. Подзолкова) в ООО «Центр Репродукции и Генетики» (генеральный директор к.м.н. М.Б. Аншина), Москва, Россия.
Исследование проведено с декабря 2015 г. по сентябрь 2018 г. Ретроспективный этап проводился в период с 2015 по 2016 г. Отобраны и проанализированы истории беременностей и родов женщин, наблюдавшихся в центре с 2008 по 2016 г. Проспективный этап нашего исследования проводился в 2016—2018 гг., под наблюдением находились женщины с прогрессирующей одноплодной беременностью, наступившей в результате применения программы ЭКО.
В дополнение к стандартным методам обследования беременных женщин, регламентированным Приказом Минздрава России от 01.11.12 №572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (с изменениями и дополнениями) и Приказом Минздрава России от 30.08.12 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» проведены:
— оценка кровотока в маточных артериях в сроке 11—13±6 нед беременности;
— трансвагинальная ультразвуковая оценка длины шейки матки в сроке 15—16 нед беременности у женщин с беременностью, наступившей в результате применения программы ЭКО;
— исследование психоэмоционального состояния с помощью специально разработанного опросника в 1-й и 2-й половинах беременности. Беременных просили заполнить опросник, включающий в себя тест на выявление типа психологической компоненты гестационной доминанты (ПКГД) И.В. Добрякова и Госпитальную шкалу тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS).
Оценивали частоту акушерских осложнений у женщин с различными вариантами зачатия. С помощью математического анализа выявлены основные факторы риска, приводящие к развитию акушерских осложнений.
Проанализированы сроки и методы родоразрешения. К родам в срок относили беременность, завершившуюся не ранее чем в 37 нед и 1 день. Проанализированы роды через естественные родовые пути и с помощью операции кесарева сечения. Изучены перинатальные исходы — вес, рост, баллы по шкале Апгар на 1-й и 5-й минутах жизни ребенка, перевод на 2-й этап выхаживания.
На ретроспективном этапе изучены 96 историй беременности и родов, которые разделены на три подгруппы: 1а (=39) — бесплодие обусловлено ТПФ — женщина инфертильна, мужчина здоров; 1б (=37) — бесплодие, обусловленное МФ — женщина здорова, мужчина бесплоден; 1в (=20) — бесплодие в паре НЭ — здоровы женщина и мужчина.
В группу 2 (сравнения) включены 30 женщин.
На проспективном этапе под наблюдением находилось 100 женщин в возрасте от 25 до 52 лет включительно с одноплодной беременностью. Основную группу (I) составили 60 женщин с беременностью, наступившей в результате проведения программы ЭКО. Группу сравнения (II) составили 40 женщин со спонтанно наступившей беременностью (СНБ). С целью более дифференцированного подхода к оценке результатов каждую группу разделили на подгруппы с учетом возраста: подгруппа А (IA, =30 и IIA, =20) — женщины оптимального репродуктивного возраста (ОРВ, от 25 до 35 лет); подгруппа Б (IБ =30 и IIБ =20) женщины позднего репродуктивного возраста (ПРВ, от 35 лет и старше).
Использовали анамнестический метод исследования: изучены соматический и акушерско-гинекологический анамнезы, длительность и причины бесплодия, протоколы ВРТ, а также результаты клинических, лабораторных, инструментальных методов исследования, психологического тестирования и статистического анализа.
Проведение исследования одобрено Комитетом по этике научных исследований ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (Протокол №12 от 08 декабря 2015 г.).
Принципы расчета размера выборки: анализ размера выборки предварительно не проводили.
Методы статистического анализа данных: статистическая обработка данных выполнена с использованием пакетов прикладных программ Statistica 10 и SAS JMP 11. Сравнение двух групп по количественным шкалам проводили на основе непараметрического критерия Манна—Уитни. Сравнение трех и более групп по количественным шкалам проводили на основе непараметрического критерия Краскела—Уоллиса.
Для описания количественных показателей использовали среднее значение и стандартное отклонение в формате «±». На графиках (box-plot — «ящик с усами») для количественных переменных среднее арифметическое обозначено точкой, медиана обозначена горизонтальным отрезком, внутриквартильный размах — прямоугольником, минимальные и максимальные значения — вертикальными отрезками.
Анализ динамики показателей производили на основе непараметрического критерия Макнамары. Статистическая значимость различных значений для бинарных и номинальных показателей определялась с использованием критерия χ Пирсона. Статистический однофакторный анализ рисков целевых показателей для бинарной целевой переменной осуществляли с помощью критерия χ Пирсона. Уровень статистической значимости зафиксирован на уровне вероятности ошибки 0,05.
На данном этапе отобрано 96 историй беременности и родов женщин после проведения программы ЭКО, удовлетворяющих критериям включения в исследование.
Во всех подгруппах преобладали женщины ОРВ: средний возраст — 32,49±3,93, 31,27±4,03 и 32,15±3,94 года соответственно. Средний возраст женщин группы сравнения — 30,7±3,87 года (=0,28). При этом статистически значимых различий по возрасту, индексу массы тела (ИМТ), соматическому анамнезу не получено. Воспалительные заболевания органов малого таза оказались наиболее характерными для женщин с ТПФ бесплодия и зафиксированы у 59,8% (=0,0013). Полипы эндометрия выявлены у 8 (40%) женщин с НЭ бесплодия (=0,036), чаще, чем у пациенток группы сравнения. Миома матки и эндометриоз брюшины, подтвержденный лапароскопически, оказались наиболее характерными для женщин подгруппы 1а, и эти показатели статистически значимо отличались от показателей у пациенток группы сравнения (=0,01; =0,04 соответственно).
Принципиальных различий в числе предшествующих попыток, выборе протокола стимуляции овуляции, количестве и состоянии переносимых эмбрионов между женщинами подгрупп не выявлено (>0,05).
Преимущественно выполняли короткий протокол стимуляции овуляции, перенос нативных эмбрионов в количестве двух. Метод оплодотворения с помощью инъекции сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки (ИКСИ) использовали чаще у женщин с бесплодием, обусловленным МФ (<0,05).
Средний возраст беременных подгруппы IA составил 30,97±2,4 года, IБ — 39,3±3,84 года; IIА — 28,6±2,62 года, IIБ — 37,15±2,2 года (для I группы =0,003, для II группы =0,03). Заболевания желудочно-кишечного тракта чаще встречались у женщин ОРВ, и сердечно-сосудистой системы — у женщин ПРВ, которым выполняли программу ЭКО.
Анализ гинекологического анамнеза продемонстрировал, что у женщин ПРВ основной группы чаще верифицировали полип эндометрия (11 (36,7%), чем у женщин аналогичной подгруппы группы сравнения (=0,035). По остальным нозологиям различий не выявлено.
Беременности в анамнезе были более, чем у 50% женщин основной группы. Однако большинство из них не закончились живорождением.
Причинами бесплодия в возрастных подгруппах явились различные факторы. У 9 (30%) женщин IA подгруппы ведущими факторами были непроходимость или отсутствие маточных труб, у 8 (26,7%) — сниженные показатели спермограммы у партнеров. У 14 (46,7%) женщин IБ подгруппы причинами бесплодия стали различные комбинации факторов (=0,01). Истощение овариального резерва зафиксировано у 3 (10%) женщин только этой подгруппы. Беременность у женщин основной группы наступила в большинстве случаев с первых двух попыток. Преимущественно переносили 1 эмбрион, у 50% женщин использовали криоциклы. Донорские ооциты/эмбрионы использовались только у 10 (33%) женщин ПРВ.
Изучение частоты акушерских осложнений показало, что угроза раннего самопроизвольного патологического прерывания беременности статистически значимо чаще возникала у женщин, которым применяли программу ЭКО . При этом частота указанного осложнения не зависела от причины бесплодия (>0,05). При оценке клинических проявлений угрозы раннего самопроизвольного патологического прерывания беременности выявлено, что кровянистые выделения из половых путей случались у 9 (23,1%, =0,03), 2 (5,4%), 4 (20%, =0,048), 1 (3,3%) женщин соответственно подгруппам. Ретрохориальная гематома без наружного кровотечения обнаружена у 3 (7,7%) женщин 1а подгруппы и 2 (5,4%) женщин 1б подгруппы (>0,05), у женщин 1в подгруппы и группы сравнения указанная патология не регистрировалась. В остальных случаях беременные предъявляли жалобы на тянущие боли в животе.
Рецидивирующая клиническая симптоматика угрозы прерывания беременности в I триместре отмечена у 7 (17,9%, =0,02), 2 (5,4%), 3 (15%, =0,03) женщин соответственно. У женщин группы сравнения указанная патология не отмечена.
Учитывая описанное, следует заключить, что прослеживается тенденция к неблагоприятному течению гестации в I триместре у женщин с ТПФ и НЭ фактором бесплодия. У них статистически значимо чаще выявляли начавшееся самопроизвольное патологическое прерывание беременности, чем у женщин с бесплодием, обусловленным МФ (<0,05).
Не обнаружено статистически значимых различий по частоте выявления угрозы позднего самопроизвольного патологического прерывания беременности и преждевременных родов между женщинами с беременностью, наступившей в результате применения программы ЭКО, и женщинами со СНБ .
*— <0,05 — статистическая значимость различий между основной группой и группой сравнения; ** — <0,05 — статистическая значимость различий между подгруппами основной группы.
ИЦН выявлена у женщин всех подгрупп после применения программы ЭКО, в то время как у женщин группы сравнения ИЦН не зарегистрирована. В развитии этого осложнения статистически значимого влияния причины инфертильности не показали (>0,05). Не выявлено негативное влияние наступления беременности в результате применения программы ЭКО на частоту возникновения других акушерских осложнений и перинатальные исходы (>0,05).
При анализе акушерских осложнений выявлено, что частота угрозы прерывания беременности у женщин ОРВ статистически значимо не отличалась от этого показателя у женщин аналогичной подгруппы группы сравнения. У женщин ПРВ статистически значимо чаще фиксировалась угроза раннего и позднего самопроизвольного патологического прерывания беременности. Частота возникновения угрозы преждевременных родов у данной категории женщин не зависела от способа оплодотворения .
Таким образом, у женщин ПРВ после применения программы ЭКО угроза потери беременности была статистически значимо выше в 1-й половине гестации по сравнению с женщинами того же возраста с СНБ.
Анализ частоты угрозы прерывания беременности у женщин разных возрастных групп после применения программы ЭКО продемонстрировал отсутствие статистически значимых различий (>0,05).
ИЦН зафиксирована только у женщин основной группы, при этом частота в возрастных подгруппах не различалась (=0,28). С целью своевременного выявления ИЦН всем беременным, которым применялась программа ЭКО, проводилась трансвагинальная цервикометрия в сроках 15—16 нед. Данные представлены на . Длину шейки матки менее 10 мм (нормативная таблица L. Salоmon, 2009) в сроке 15—16 нед имели 8 (26,7%) женщин IА подгруппы, в последующем 16,7% из них потребовалась хирургическая коррекция. У 4 (13,3%) женщин IБ подгруппы длина шейки была менее 10 мм. В 3 (10%) случаях также потребовалась коррекция ИЦН. Анализ других акушерских осложнений не показал негативного влияния способа оплодотворения на частоту их возникновения (>0,05) . С целью выявления группы риска по развитию преэклампсии и задержки роста плода мы оценивали кровоток в маточных артериях в сроках 1-го пренатального скрининга и получили отсутствие статистически значимых различий у женщин с различными способами оплодотворения (>0,05).
В нашем исследовании особенности течения беременности, наступившей в результате проведения программы ЭКО, у женщин ОРВ и ПРВ статистически значимо не различались (>0,05).
Результаты двукратного психологического тестирования показали, что подавляющее большинство женщин имели благоприятное психоэмоциональное состояние . Статистически значимой разницы между показателями у женщин разных подгрупп не получено (>0,05). Динамический анализ между 1-м и 2-м тестированием продемонстрировал, что психоэмоциональное состояние у женщин с течением гестации статистически значимо не менялось (<0,05).
ПКГД — психологические компоненты гестационной доминанты.
Однако при оценке составляющих подтипов психологических компонентов гестационной доминанты по результатам теста отношения беременной мы выявили, что у женщин ОРВ с беременностью, наступившей в результате применения программы ЭКО, более выражены тревожная и эйфорическая составляющие, чем у пациенток группы сравнения. Для женщин ПРВ основной группы характерен выраженный гипогестогнозический компонент. Полученные данные могут свидетельствовать о неадекватном психологическом принятии беременности и родительства.
В своем исследовании мы проанализировали факторы риска осложненного течения беременности и перинатальных исходов.
При проведении стандартной процедуры оплодотворения в программе ЭКО частота возникновения угрозы возникновения раннего самопроизвольного патологического прерывания беременности увеличивается в 2,5 раза, =0,0075, при оплодотворении методом ИКСИ — в 2,17 раза (95% ДИ (1,25; 3,75), =0,0300). Риск развития угрозы раннего самопроизвольного патологического прерывания беременности при неблагоприятном психоэмоциональном состоянии в 1-й половине беременности повышается в 2,36 раза (95% ДИ (1,30; 4,29), =0,0052). При оптимально-тревожном подтипе ПКГД увеличивается риск развития указанного осложнения в 2,52 раза (95% ДИ (1,56; 4,09), =0,0086).
При анализе факторов, влияющих на угрозу позднего самопроизвольного патологического прерывания беременности, выявлено, что у женщин, имеющих длительность бесплодия 5 и более лет, риск возрастает в 2 раза (95% ДИ (1,00; 4,01), =0,0391). Статистически значимое влияние оказывает и неблагоприятное психоэмоциональное состояние по результатам 1-го тестирования, увеличивая риск в 2,6 раза (95% ДИ (1,39; 4,86), =0,0027). При этом даже отличные от нормы результаты, хотя бы по одному из предложенных тестов, повышают риск в 2,19 раза (95% ДИ (1,23; 3,88), =0,0241)
У женщин с беременностью, наступившей после первой попытки ЭКО (при переносе нативного эмбриона в лечебном цикле), риск возникновения угрозы преждевременных родов возрастает в 3,14 раза (95% ДИ (1,13; 8,77),=0,0168). Статистически значимо увеличивает риск развития этого осложнения наличие у женщин длины шейки матки менее 34 мм — в 2,97 раза (95% ДИ (1,33; 6,61), =0,0123). Негативно влияет и неблагоприятное психоэмоциональное состояние: по результатам 2-го тестирования в 2,88 раза (95% ДИ (1,27; 6,52), =0,0136) возрастает риск возникновения угрозы преждевременных родов.
Для таких осложнений беременности, как преэклампсия и задержка роста плода, не удалось выявить статистически значимых факторов риска в связи с небольшим числом случаев в нашем исследовании. Однако не исключаем вероятности, что при выборке с большим количеством исследуемых может подтвердиться неблагоприятное влияние на возникновение указанных состояний длительного (после 10 нед гестации) и комбинированного (использование нескольких форм введения) приема эстрогенсодержащих препаратов.
Анализ сроков родов продемонстрировал, что преждевременные роды наступили у 2 (5,4%), 2 (5,9%) и 3 (15%) женщин соответственно подгруппам. У женщин группы сравнения все роды состоялись в доношенном сроке. Статистически значимая разница получена между подгруппой 1в и группой сравнения, =0,03. Различий между подгруппами основной группы не выявлено (>0,05%).
Анализ методов родоразрешения показал, что больше 50% женщин после ЭКО родоразрешены кесаревым сечением: в 1а подгруппе оперативные роды проведены у 28 (73,3%), в 1б — у 19 (65,5%), в 1в — у 10 (50%), в группе сравнения — у 9 (33,3%) беременных (<0,05). Масса тела и рост новорожденных в подгруппах статистически значимо не различались (>0,05). У всех детей, рожденных после проведения программы ЭКО, оценка по шкале Апгар составила не менее 6 баллов. На второй этап выхаживания переведены 3 (8,1%) детей из 1а подгруппы и 3 (8,8%) из 1б подгруппы. Второй этап выхаживания потребовался 4 (26,7%) новорожденным из 1в подгруппы, что статистически значимо отличается от группы сравнения — 1 (3,4%) ребенок (=0,02). Статистически значимых различий по перинатальным исходам в подгруппах женщин, которым применялась программа ЭКО, не получено (>0,05).
Анализ сроков родов продемонстрировал, что преждевременные роды и родоразрешение путем кесарева сечения чаще наблюдались у женщин ПРВ, которым проведена программа ЭКО, чем у женщин аналогичной подгруппы группы сравнения (=0,03). У женщин ОРВ статистически значимых различий не выявлено по сравнению с аналогичной подгруппой группы сравнения.
Основными осложнениями родов явились преждевременное излитие вод, первичная и вторичная слабость родовой деятельности, быстрые роды, отслойка нормально расположенной плаценты. Однако статистически значимых различий среди подгрупп не получено (>0,05).
Анализ массо-ростовых показателей, оценки состояния новорожденных по шкале Апгар и перевода на второй этап выхаживания не показал статистически значимых различий у всех исследуемых (>0,05).
Тяжелых нежелательных явлений, таких как оперативное вмешательство на органах брюшной полости и органах малого таза, возникновение тяжелых системных заболеваний у наблюдаемых не выявлено.
Несмотря на успешное использование ВРТ, проблема бесплодного брака остается актуальной во всем мире. Однако наступление беременности — лишь начальный этап на пути к рождению здорового ребенка в бесплодной паре. При беременности, наступившей в результате применения программы ЭКО, отмечают большее число акушерских осложнений, преждевременных родов, неблагоприятных перинатальных исходов, таких как малая масса тела при рождении и морфофункциональная незрелость новорожденных [5, 9, 16]. В 1985 г. австралийские ученые опубликовали результаты исследования, свидетельствующие о худшем перинатальном исходе после применения ВРТ, неблагоприятные исходы объясняли высокой частотой многоплодной беременности и материнской заболеваемости [17]. M. Dhont и соавт. в 1999 г. впервые проанализировали 3057 одноплодных беременностей, наступивших в результате применения программы ЭКО, и показали, что частота преждевременных родов и низкий вес при рождении у детей были значительно выше, чем у женщин со спонтанной беременностью [18]. Несмотря на то, что с момента указанного исследования прошло 20 лет, и произошли существенные изменения в подходах к протоколам ВРТ (щадящая стимуляция овуляции, селективный перенос эмбриона, улучшение качества питательных сред, широкое применение криопротоколов), так и осталось неясным, какие же именно факторы приводят к отягощенному течению беременностей после применения ЭКО. Даже после корректировки материнских факторов (возраст, паритет, этническая принадлежность, ИМТ, курение, акушерский анамнез) все еще отмечают более высокие показатели акушерских осложнений у женщин с одноплодной беременностью, наступившей в результате ЭКО [5—7].
Таким образом, проблема выявления факторов риска для женщин, которым проведена программа ЭКО, является многогранной и требующей глубокого всестороннего изучения.
В 2015 г. A. DoPierala и соавт. в своей публикации показали, что бесплодие как таковое тесно связано с повышенным риском неблагоприятных исходов при одноплодной беременности [12].
В 2013 г. C. Messerlian и соавт. проведен систематический обзор с метаанализом, в котором оценено влияние длительности промежутка времени до наступления беременности (the time to pregnancy (ТТР) на течение беременности и состояние новорожденного [19]. Авторы выбрали исследования, в которых сравнивали беременность, зачатую без лечения с помощью ВРТ после длительного бесплодного периода, с беременностью, зачатой в течение 12 мес после первой попытки. Всего проанализировано 17 исследований, отвечающих критериям отбора. Риск преждевременных родов у женщин с бесплодием составил от 1,38 (95% ДИ 1,25—1,54) до 1,31 (95% ДИ 1,21—1,42) в зависимости от объединяющего фактора. Риски низкого веса при рождении показали незначительную разницу между грубым объединенным анализом и объединенным скорректированным анализом — 1,5 (95% ДИ 1,27—1,78) и 1,30 (95% ДИ 1,16—1,45) соответственно. Схожие данные получены A. Pinborg и соавт. в 2013 г. [5]. В нашем исследовании длительность бесплодия у большинства наблюдаемых пар составила от 3 до 5 лет включительно. Максимальный период бесплодия в подгруппах составил 11 и 15 лет. Вышеуказанные данные свидетельствуют об упущенном времени получения адекватной помощи в преодолении бездетности. При проведении однофакторного анализа мы констатировали, что бесплодный период 5 и более лет увеличивает риск возникновения угрозы позднего самопроизвольного патологического прерывания беременности в 2 раза (95% ДИ 1,00—4,01, =0,039), что согласуется с результатами указанных работ.
Причины, приводящие к бесплодию, разнообразны, и мы предположили, что они могут играть ключевую роль в особенностях течения беременности, наступившей в результате применения программы ЭКО. Для проверки этой гипотезы проведен ретроспективный этап исследования, во время которого проанализировали течение беременности и перинатальные исходы у супружеских пар с различными факторами бесплодия. При этом после программы ЭКО у женщин всех подгрупп в I триместре угроза прерывания беременности фиксировалась чаще, чем у женщин с СНБ. Частота начавшегося самопроизвольного патологического прерывания беременности была статистически значимо выше у женщин с ТПФ и бесплодием НЭ, чем у женщин с МФ бесплодия. Это может свидетельствовать о весомом вкладе заболеваемости матери на процессы ранней плацентации. У женщин с неясным фактором бесплодия статистически значимо чаще обнаруживали ИЦН и задержку роста плода, чем у пациенток группы сравнения, что можно объяснить высокой частотой внутриматочных вмешательств. С целью выявления факторов риска, приводящих к такому осложнению, проведен анализ отношения шансов: возраст 35 и более лет увеличивает шансы угрозы прерывания беременности в 1,55 раза (95% ДИ 1,03; 2,34, =0,0453).
Все большее число женщин в современном мире откладывает рождение детей на третье, четвертое, а то и пятое десятилетие жизни. Причины деторождения в ПРВ имеют многофакторный характер. К ним относят лучший доступ к контрацепции, длительное образование, поздние браки, высокие карьерные цели, стремление к финансовой стабильности и другие социальные факторы. Не последнее место в данном перечне занимают и достижения в области ВРТ [20]. Доказано, что фертильность у женщин быстро снижается после 35 лет, а отсроченное материнство увеличивает потребность в репродуктивной помощи, так как истощается овариальный запас, качество ооцитов ухудшается, увеличивается риск развития хромосомных аномалий у плода [21, 22]. Между тем внедрение новых технологий, таких как донорство ооцитов и сохранение фертильности посредством криоконсервации ооцитов, делает возможной беременность даже в очень позднем репродуктивном возрасте. Однако необходимо отметить, что возраст увеличивает риск неблагоприятных исходов для матери и новорожденного. Риск развития преэклампсии и гестационного диабета у женщин 45 лет и старше в 2—3 раза выше такового у молодых женщин [23]. Нельзя исключить, что ПРВ матери в сочетании с использованием ВРТ может еще больше увеличить риск развития акушерских осложнений.
Учитывая результаты ретроспективного этапа нашего исследования, мы приняли решение оценить особенности течения беременности, наступившей в результате применения программы ЭКО, в различных возрастных группах.
При проведении анализа для возрастных групп ОРВ и ПРВ получены следующие данные. У женщин ОРВ не выявлено статистически значимого негативного влияния программы ЭКО на частоту развития акушерских осложнений, за исключением ИЦН. А для женщин ПРВ частота развития угрозы невынашивания в 1-й половине беременности оказалась статистически значимо выше, чем у женщин аналогичной подгруппы группы сравнения. Преждевременные роды статистически значимо чаще фиксировались у женщин СРВ после применения программы ЭКО. Таким образом, можно заключить, что ПРВ женщины в сочетании с программой ЭКО ухудшает течение беременности. Полученные данные согласуются с результатами хорватских ученых, опубликованными в 2011 г. Изучены особенности родов и неонатальные исходы у женщин 35 лет и старше после применения программы ЭКО. Группу сравнения составили женщины со спонтанно наступившей беременностью аналогичного возраста. Частота преждевременных родов была значительно выше у женщин группы ЭКО (18,7%), чем у женщин группы спонтанного зачатия (10,3%; <0,008) [24].
Одним из ключевых неблагоприятных факторов, выявленным в нашем исследовании, стал перенос нативного эмбриона в лечебном цикле. При этом риск возникновения угрозы преждевременных родов увеличился в 3,14 раза. Схожие данные получили A. Maheshwari и соавт. в 2018 г. По результатам проведенного метаанализа, включавшего 26 исследований, заключили, что женщины после криопереноса имели более низкий относительный риск преждевременных родов 0,9 (95% ДИ 0,84—0,97) по сравнению с теми, кому перенесены свежие эмбрионы [25].
Проведенный нами рисковый анализ данных продемонстрировал, что длина шейки матки менее 34 мм после 22 нед гестации увеличивает риск развития преждевременных родов в 2,97 раза. Женщинам данной группы можно рекомендовать длительный (до 34 нед гестации) прием микронизированного прогестерона.
Бесплодие в супружеской паре, несомненно, отражается на психологическом статусе женщины. Известно, что стресс и неустойчивый эмоциональный фон повышают частоту развития плацентарной недостаточности, задержки роста плода, преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела [13]. Большинство отечественных и зарубежных исследований психологического состояния женщин — участниц программ ЭКО сосредоточены на фиксации уровня тревожности и качества жизни в период лечения с помощью ВРТ [26—28]. Однако психоэмоциональное состояние беременных после проведения программы ЭКО и ее влияние на течение беременности остаются недостаточно изученными. Нам удалось найти единичные работы, посвященные изучению психологического статуса женщин после программы ЭКО на этапе вынашивания, а не зачатия. Наше исследование показало, что, несмотря на благоприятное психоэмоциональное состояние у подавляющего большинства исследуемых женщин, беременные после проведения программы ЭКО на этапе вынашивания статистически значимо чаще имеют тревожные, эйфорические и гипогестогнозические составляющие. Полученные нами данные согласуются с результатами исследования украинских ученых [29]. По их результатам, у беременных после проведения программы ЭКО во II триместре имеется высокий уровень ситуационной и личностной тревоги. Преобладающим типом психологического компонента гестационной доминанты были типы тревоги и эйфории (58,3%). Примерно у 30% женщин с отягощенным гинекологическим анамнезом выявлена легкая или замаскированная депрессия. В 2018 г. A. García-Blanco и соавт. опубликовали данные своего исследования и продемонстрировали, что женщины после процедуры ЭКО в III триместре имеют больше симптомов тревоги и более высокий уровень биомаркеров стресса, но меньше симптомов депрессии, чем беременные с естественным зачатием [30]. Проведенный нами рисковый анализ показал, что неблагоприятное психоэмоциональное состояние как в 1-й, так и во 2-й половине беременности увеличивает риск невынашивания в 2,5—3 раза. Эти данные указывают на необходимость учитывать психологическое состояние беременной после ЭКО и своевременно рекомендовать психологическое консультирование.
Таким образом, становится понятно, что на течение беременности, наступившей в результате применения программы ЭКО, оказывает воздействие множество факторов, и уже изначально имеется повышенный риск развития осложнений, что требует более тщательного подхода к наблюдению женщин этой категории.
Женщин с беременностью, наступившей в результате применения программы ЭКО, необходимо относить к группе риска по развитию невынашивания беременности. Учитывая большое число факторов, определяющих статистически значимые различия в наступлении и течении гестации после применения программы ЭКО и естественного зачатия, а также трудности в определении непосредственного влияния каждого фактора, необходимо обеспечить персонализированный подход к курации женщин данной категории. При этом следует учитывать возраст женщины, ее соматический и акушерско-гинекологический анамнез, длительность бесплодия, особенности протоколов ВРТ и психоэмоциональное состояние во время беременности.
Несмотря на многочисленные масштабные исследования, посвященные выявлению факторов, неблагоприятно влияющих на течение одноплодной беременности, наступившей в результате применения программы ЭКО, так и не удается выяснить, чем же в большей мере определяется их отягощенное течение [7, 9]. Продолжаются споры о негативном влиянии самого факта бесплодия, а не способов оплодотворения. Нет единого мнения о весомости вклада особенностей протоколов ЭКО, факта бесплодия, психологического состояния женщины. Однако, опираясь на результаты собственного исследования и представленных работ, считаем необходимым отметить, что, без сомнений, беременность, наступившую в результате применения программы ЭКО, следует рассматривать как гестацию с повышенным риском развития акушерских осложнений.
Ограничениями нашего исследования может быть небольшой объем выборки. Возможно, при большей мощности исследования могут быть обнаружены дополнительные факторы риска развития акушерских осложнений. По нашим данным, к таким факторам можно отнести длительный прием комбинированных эстрогенсодержащих препаратов, которые предположительно увеличивают риск развития преэклампсии и задержки роста плода. В связи с единичными случаями таких осложнений в нашем исследовании мы получили большой доверительный интервал, что не позволяет нам с уверенностью предоставить полученные данные.
Суммируя результаты исследований, посвященных проблеме течения беременности, наступившей в результате проведения программы экстракорпорального оплодотворения, можно заключить, что данные отличаются от таковых при спонтанно наступившей беременности.
Учитывая наличие множества факторов, негативно влияющих на течение беременности, наступившей в результате применения программы экстракорпорально