IVM у пациенток с высоким риском развития СГЯ

Применение препаратов для стимуляции яичников с целью роста и созревания более одного ооцита в одном менструальном цикле привело к существенному прогрессу в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). В то же время чрезмерный ответ яичников на стимуляцию может привести к тяжелым осложнениям, симптомы которых в свое время были объединены под общим названием «синдром гиперстимуляции яичников» (СГЯ). Практически все осложнения с летальным исходом, явившиеся следствием лечения бесплодия с помощью программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), так или иначе связаны с развитием этого синдрома.

К факторам риска развития СГЯ относятся: молодой возраст, низкий индекс массы тела, уровень антимюллерова гормона (АМГ) более 3,4 нг/мл, введение гонадотропинов в высоких дозах, рост большого количества фолликулов, использование длинного протокола стимуляции яичников и введение хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в качестве триггера финального созревания фолликулов. Установлено, что частота развития СГЯ существенно выше у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) и мультифолликулярными яичниками по сравнению с другими женщинами [1].

В последние годы удалось практически полностью решить проблему развития этого осложнения путем замены триггера ХГЧ на агонист гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Однако агонисты ГнРГ, используемые в качестве триггера, могут повысить частоту потерь беременности из-за дефекта лютеиновой фазы [2]. Чтобы предотвратить это неблагоприятное последствие, предложено дополнительное введение ХГЧ (т.н. двойной триггер). В результате такого подхода частота развития тяжелого СГЯ составила 2,9% [3].

Одним из эффективных методов, позволяющих существенно уменьшить частоту развития СГЯ, является сегментация цикла — отмена переноса и замораживание всех полученных эмбрионов с целью отсроченного переноса [4—6]. Но даже эта тактика не устраняет полностью риск развития СГЯ — описаны случаи тяжелого СГЯ, при которых потребовалось стационарное лечение после применения данного протокола [7—9].

По данным Регистра ВРТ Общероссийской общественной организации «Российской Ассоциации Репродукции Человека» (РАРЧ) за 2017 г., СГЯ, потребовавший госпитализации из-за тяжести течения, развился в 744 случаях [10].

Безопасной альтернативой традиционной программе ЭКО у пациенток с высоким риском развития СГЯ является получение незрелых ооцитов для последующего дозревания (IVM) [11, 12]. Сегодня достигнута достаточно высокая частота наступления беременности и родов у пациенток с СПКЯ в программах ЭКО с IVM. В недавних работах заявлено о частоте наступления беременности в 32—44% и частоте родов в 22—29%, что сравнимо с частотой наступления беременности (38—45%) после переноса одного эмбриона, полученного в результате стандартной программы ЭКО [13—15].

Цель исследования — сравнить исходы программы ЭКО с IVM и программы ЭКО с сегментацией цикла у пациенток с высоким риском развития СГЯ.

Изучали частоту наступления беременности и частоту развития СГЯ в программах ЭКО у 60 пациенток в возрасте от 18 до 38 лет с избыточным овариальным резервом и повышенным уровнем АМГ, проходивших лечение в Центре Репродукции и Генетики «ФертиМед» в период с января 2014 г. по октябрь 2019 г.

В 1-ю группу включили 21 пациентку, которым выполнили программу ЭКО с IVM, во 2-ю группу — 39 пациенток, которым проводили программу ЭКО с криоконсервацией всех полученных эмбрионов и последующим переносом в естественном цикле или на фоне заместительной гормональной терапии (сегментированный цикл).

Все пациентки и их партнеры перед началом программы ЭКО прошли обследование согласно приказу Минздрава РФ от 30.08.12 №107н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». Противопоказаний к участию в программах ВРТ не выявлено.

У пациенток 1-й группы (группа IVM) была использована методика IVM, разработанная в отделении ЭКО клиники акушерства и гинекологии Медицинского центра имени Hillel Yaffe под руководством профессора А. Элленбогена, которая предполагает назначение малых доз гонадотропинов в фолликулярной фазе цикла для увеличения числа получаемых ооцитов и повышения степени их зрелости. При достижении лидирующими фолликулами диаметра 10—12 мм назначали ХГЧ в дозе 10 000 МЕ однократно. Пункцию яичников выполняли через 39 ч после введения ХГЧ, комплексы ооцит—кумулюс получали из фолликулов диаметром от 2 до 16 мм. У всех пациенток в день пункции определяли сывороточную концентрацию эстрадиола.

Полученные комплексы ооцит—кумулюс помещали в среду для IVM с добавлением ФСГ и ЛГ. После 6 ч культивирования ооциты очищали от клеток кумулюса и оценивали их зрелость. Все зрелые ооциты оплодотворяли методом ИКСИ. Перенос эмбрионов осуществляли на стадии дробления или на стадии бластоцисты на 3—5-е сутки после пункции. С целью поддержки лютеиновой фазы цикла всем пациенткам назначали препараты эстрогенов внутрь или трансдермально и прогестерон интравагинально.

Женщинам 2-й группы (группа с сегментацией) стимуляцию яичников проводили препаратами рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона или мочевыми гонадотропинами в дозах 100—175 МЕ/сут по протоколу с антагонистом ГнРГ. При достижении когорты лидирующих фолликулов диаметра 18 мм назначали трипторелин в дозе 0,2 мг подкожно однократно.

Пункцию яичников выполняли под внутривенной анестезией по общепринятой методике. Всем пациенткам в день пункции определяли сывороточную концентрацию эстрадиола. Все полученные после аспирации зрелые ооциты оплодотворяли с помощью ЭКО или ИКСИ в зависимости от показателей эякулята партнера. Криоконсервацию эмбрионов методом витрификации выполняли на стадии дробления или на стадии бластоцисты.

Криоперенос эмбрионов в полость матки осуществляли в следующем после ЭКО или ИКСИ менструальном цикле на 3-и или 5-е сутки после овуляции, выявленной при ультразвуковом исследовании (в зависимости от стадии витрификации эмбриона), или на фоне заместительной гормональной терапии препаратами эстрогенов и прогестерона.

Основные исходы исследования — частота прогрессирующей беременности до срока более 12 нед и частота развития СГЯ. Дополнительно оценивали кумулятивную частоту наступления беременности.

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа Statistica for Windows v. 10.0 и Microsoft Excel.

Исходные характеристики пациенток исследуемых групп представлены в . Средний возраст пациенток, средний уровень АМГ, а также средний индекс массы тела статистически значимо не различались между группами. В 1-й группе преобладали пациентки с первичным бесплодием и СПКЯ, у 50% из них ранее были неудачные попытки применения программы ЭКО.

Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения, а также в виде абсолютных () и относительных (%) частот. АМГ — антимюллеров гормон; ИМТ — индекс массы тела; СПКЯ — синдром поликистозных яичников; СГЯ — синдром гиперстимуляции яичников.

Пациенткам 2-й группы выполнено 39 криопереносов, из них 4 переноса эмбрионов на стадии дробления и 35 переносов эмбрионов на стадии бластоцисты. Наступило 22 беременности: 21 одноплодная и 1 двойня, из них 2 оказались неразвивающимися в сроках 6 и 8 нед.

В дальнейшем 15 пациенткам выполнено от 1 до 3 переносов, в результате наступило 13 беременностей, из них 2 двойни и 11 одноплодных. Три беременности остановились в развитии в сроках 6 и 7 нед.

Основные результаты лечения представлены в .

Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (min—max), а также в виде абсолютных () и относительных (%) частот. СГЯ — синдром гиперстимуляции яичников.

Данные представлены в виде абсолютных () и относительных (%) частот.

Согласно данным , уровень эстрадиола в день пункции оказался существенно ниже у пациенток в программе ЭКО с IVM, что создает предпосылки для безопасного переноса эмбрионов без риска развития СГЯ. Среднее число полученных ооцитов и эмбрионов оказалось статистически значимо выше у женщин, которым проводилась программа ЭКО с сегментацией цикла по сравнению с пациентками программы ЭКО с IVM. При этом частота наступления беременности на перенос, так же как и кумулятивная частота наступления беременности на перенос у женщин обеих групп статистически значимо не различались. В соответствии с ожиданиями, кумулятивная частота наступления беременности на пациентку после переноса всех эмбрионов, полученных в программе ЭКО, оказалась статистически значимо выше у женщин, у которых применяли метод сегментации цикла следствие большего числа полученных эмбрионов. В то же время метод IVM позволил получить сопоставимую частоту наступления беременности и избежать таких последствий стандартной программы ЭКО с сегментацией цикла, как развитие СГЯ и получение большого количества невостребованных пациентами эмбрионов.

Еще одним минусом протокола ЭКО с сегментацией цикла является длительный период ожидания между пункцией и переносом витрифицированных/оттаянных эмбрионов (1—3 мес), а также необходимость длительного приема препаратов для заместительной терапии у пациенток с ановуляцией при подготовке к криопереносу и во время беременности. В программе ЭКО с использованием метода IVM перенос эмбрионов происходит в том же цикле, что и пункция, на фоне формирования собственных желтых тел, которые поддерживают беременность.

Некоторые клиницисты высказывают сомнения в необходимости применения метода IVM в эпоху широкого использования агонистов ГнРГ в качестве триггера и сегментации цикла для профилактики СГЯ [16]. Однако их скептицизм основан на данных устаревших публикаций, показывающих низкую частоту наступления беременности и родов после IVM. Как уже упоминалось, сегодня результаты после программы ЭКО с IVM незначительно уступают стандартной программе ЭКО.

В исследовании S. Junk и D. Yeap (2012) частота родов живым плодом на перенос после использования метода IVM у пациенток с СПКЯ составила 45% [14]. А. Ellenbogen и соавт. (2014) сравнивали результаты ЭКО с IVM и ЭКО со стимуляцией по протоколу с антагонистами ГнРГ у молодых пациенток с СПКЯ. Частота наступления беременности оказалась сопоставима между группами (30 и 40% соответственно) [13].

Результаты нашего исследования совпадают с данными V.N.A. Ho и соавт. (2019). Они показали, что, несмотря на меньшее число зрелых ооцитов, число эмбрионов хорошего качества и замороженных эмбрионов после IVM по сравнению с обычным протоколом ЭКО, частота родов живым плодом после первого переноса статистически значимо не различалась (36,5% по сравнению с 40,8%), а частота развития СГЯ составила 0% против 3,5% соответственно [15].

По данным M. Peigne и соавт. (2017), из 52 пациенток с высоким риском развития СГЯ, для которых в качестве триггера были использованы агонисты ГнРГ, и все полученные эмбрионы криоконсервированы, симптомы умеренного СГЯ наблюдались в 27% случаев в день пункции фолликулов, в 15% случаев — на 2-е сутки после пункции и в 8% — на 7-е сутки после пункции. В одном случае потребовалась госпитализация в связи с тяжелым течением СГЯ [17]. Случаи развития тяжелого СГЯ в программах ЭКО с заменой триггера и сегментацией цикла описаны H.M. Fatemi и соавт. (2014), N. Mahajan и соавт. (2015), R. Orvieto и соавт. (2017) [7—9].

Таким образом, тактика использования агониста ГнРГ в качестве триггера в сочетании с криоконсервацией всех полученных эмбрионов для успешной профилактики СГЯ себя не оправдала. Напротив, применение метода IVM с этой целью, особенно у женщин высокого риска развития СГЯ, представляется оправданным и перспективным.

Следует отметить еще одно преимущество программ ЭКО с использованием IVM: они значительно менее затратные, так как позволяют избежать расходов на большое количество дорогостоящих препаратов гонадотропинов, используемых для стимуляции яичников.

Наиболее эффективным подходом, позволяющим добиться высокой кумулятивной частоты наступления беременности, является программа ЭКО с применением метода сегментации цикла и последующим переносом криоконсервированных эмбрионов.

В то же время IVM можно считать единственным методом, который позволяет полностью предотвратить развитие синдрома гиперстимуляции яичников у женщин, входящих в группу высокого риска. Такой подход к проведению программы ЭКО пациенткам с мультифолликулярными яичниками и синдромом поликистозных яичников является эффективным, безопасным и экономичным и позволяет избежать получения «лишних» ооцитов и эмбрионов.

Концепция и дизайн — А.С., М.А.

Сбор и обработка материала — Д.Ж., С.С.

Написание текста — А.С., С.С.

Редактирование — А.С., М.А.