В процессе совершенствования программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) на этапе индукции суперовуляции предметом дискуссии до настоящего времени остаются применение добавляемого экзогенного лютеинизирующего гормона (ЛГ) для контролируемой овариальной стимуляции и оптимальные схемы использования препаратов с активностью ЛГ [1]. Продолжается также обсуждение зависимости эффектов, вызываемых гонадотропинами, от методов их получения (мочевые или рекомбинантные) и целесообразности выбора препаратов в разных клинических ситуациях [2, 3].

Первые препараты гонадотропинов, содержащие фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и ЛГ в соотношении 1:1, получали путем экстрагирования из мочи женщин, находящихся в периоде постменопаузы. В последующем освоили методы получения препаратов мочевого ФСГ с минимальным содержанием ЛГ (урофоллитропины, или у-ФСГ), которые стали доступны в клинической практике с 1983 г. Тогда же разработали и высокоочищенные препараты человеческих менопаузальных гонадотропинов (чМГ) с сохранением активности Л.Г. Особенности технологии получения чМГ состоят в том, что при экстрагировании ФСГ из мочи в продукте переработки снижается удельное содержание натурального Л.Г. Для поддержания традиционного соотношения активности ФСГ и ЛГ на уровне 1:1 уже после очистки изготовляемого препарата к нему добавляют человеческий хорионический гонадотропин (чХГ) [3]. По этой причине препараты чМГ в действительности содержат не только ФСГ и ЛГ, но также то или иное количество чХГ, причем его доля в суммарной активности ЛГ может существенно различаться. Так, в препарате Менопур 95% активности ЛГ ассоциируется с чХГ, тогда как в препарате Хумегон на долю чХГ приходится 50% активности ЛГ [4].

Препараты чМГ при заявленной фирмами-производителями одинаковой активности ЛГ, могут заметно различаться по соотношению содержащихся в них ЛГ и чХГ. Это потенциально отражается на их терапевтических свойствах [5, 6].

Технологии генной инженерии в середине 90-х годов прошлого века позволили синтезировать пригодные к использованию препараты рекомбинантного ФСГ, вообще лишенные активности Л.Г. Позднее с помощью подобных технологий для клинического применения стали доступны рекомбинантные ЛГ и чХГ (р-ЛГ и р-чХГ), а также разработан препарат Перговерис, содержащий комбинацию р-ФСГ и р-ЛГ в соотношении 2:1.

При создании препаратов гонадотропинов, содержащих исключительно ФСГ (р-ФСГ), первоначально высказывалось предположение, что, будучи использованными вместо обладающего активностью ЛГ чМГ, они смогут повысить эффективность ЭКО. Поначалу эти ожидания оправдывались, если судить по сообщениям таких исследователей, как H. Out и соавт. [7]. Однако более поздние представления о способности чистого ФСГ обеспечивать в программах ЭКО какие-либо статистически подтверждаемые преимущества по сравнению с чМГ стали все больше подвергаться сомнению. Многие специалисты констатировали, что назначение р-ФСГ вместо чМГ лишь обеспечивает несколько больший выход ооцитов, но не сопровождается статистически значимым повышением частоты наступления беременности (ЧНБ) и частоты родов (ЧР) [8—10]. В относительно недавнем сообщении P. Levi Setti и соавт. [11] о результатах 13 исследований, суммарно включавших 3970 женщин в программах ЭКО, указывается, что чМГ и р-ФСГ не различаются по влиянию на репродуктивные исходы. Количество получаемых ооцитов при назначении р-ФСГ в большинстве исследований превышало таковое при использовании чМГ. Однако эти различия, как правило, не были статистически значимыми и к тому же никак не отражались на показателе ЧНБ. При этом следует отметить, что сообщаемые разными авторами средние значения выделенных ооцитов значительно варьировали при использовании как р-ФСГ (от 6,8 до 14,4), так и чМГ (от 7,2 до 12,9). Авторы указывают на отсутствие положительной корреляции между числом получаемых ооцитов и показателями ЧНБ и ЧР в лечебных циклах со сравнивавшимися препаратами. Из этого следует, что несколько более высокая эффективность препаратов р-ФСГ по сравнению с чМГ по критерию выделенных ооцитов никак не связана с повышением имплантационных свойств переносимых эмбрионов и их способностью к дальнейшему развитию в гестационном периоде.

К преимуществам препаратов, содержащих только р-ФСГ, обычно относят высокую степень их очищенности как от разного рода загрязнений, так и от примеси чХГ. Однако специалисты, отдающие предпочтение чМГ, справедливо указывают, что современные технологии обработки сырья при производстве мочевых гонадотропинов обеспечивают их необходимую чистоту [12]. Поэтому при использовании чМГ частота побочных реакций оказывается ничуть не выше, чем при назначении рекомбинантных препаратов [1]. Что касается наличия примеси чХГ в препаратах чМГ, то это обстоятельство все еще не получило должного осмысления, т. е. пока неясно, является это их недостатком или, наоборот, достоинством [2, 3].

Известно также, что молекулы натурального (гипофизарного) и р-ФСГ, несмотря на их идентичную аминокислотную последовательность, имеют разное количество олигосахаридных структур, заканчивающихся остатками сиаловой кислоты. По этой причине препараты ФСГ, получаемые из мочи женщин, находящихся в периоде постменопаузы, по сравнению с препаратами р-ФСГ характеризуются наличием более высокогликозилированных кислых изоформ, которые длительнее выводятся из организма и отличаются более физиологичными характеристиками по критерию активирующего действия на фолликулогенез [13]. Тем не менее, несмотря на указанные различия, на практике не удалось выявить какого-либо существенного клинического преимущества при применении той или иной из этих двух форм ФСГ. Так, по наблюдению R. Frydman и соавт. [14], показатели ЧНБ и ЧР в группах, получавших урофоллитропин (препарат Метродин) и р-ФСГ (препарат Гонал-Ф), оказались фактически одинаковыми. Аналогичные результаты получены и в более позднем исследовании, проведенном X. Liu и соавт. [15], в котором сравнивались репродуктивные исходы у женщин, получавших в стимулированных циклах у-ФСГ (препарат Фостимон) и р-ФСГ (препарат Гонал-Ф).

Таким образом, по отношению к общей (неселективной) популяции пациенток программ ЭКО препараты чистого ФСГ не подтвердили своего превосходства над мочевыми гонадотропинами, к которым относят урофоллитропины и обладающие активностью ЛГ препараты чМГ. К тому же есть сообщения [16, 17], в которых указывается, что применение чМГ вместо чистого ФСГ не только не ухудшает, но даже несколько улучшает (на 4—6%) исходы ЭКО по показателю ЧР.

Хотя применение р-ФСГ как альтернатива чМГ не улучшало показатели ЧНБ и ЧР, тем не менее многие авторы полагали оправданным его использование у женщин с нормальным овариальным резервом, которые составляют подавляющее большинство пациенток программ ЭКО [1, 18, 19]. Эти специалисты уверены, что при нормальном овариальном резерве выполняемая стимуляция яичников одним только ФСГ после подавления продукции эндогенных гонадотропинов агонистом (аГнРГ) или антагонистом (антГнРГ) гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) обеспечивает достижение хороших результатов лечения. Вероятность ослабления при этом физиологических эффектов ЛГ оказывается, по их мнению, несущественной, поскольку эти эффекты сохраняются даже при минимальных значениях концентрации эндогенного ЛГ, регистрируемых в период подавления гонадотрофов аденогипофиза с помощью аГнРГ или антГнРГ.

Подводя итог, можно констатировать, что в общей (неселективной) популяции пациенток программ ЭКО применение препаратов чистого ФСГ не уступало, но и не превосходило мочевые гонадотропины с активностью ЛГ по критерию влияния на итоговые показатели лечения, оцениваемые по ЧНБ и Ч.Р. Такая ситуация стала побудительным мотивом для развертывания исследований, которые помогли бы выделить из общего контингента пациентов именно тех, кому назначение в программе ЭКО препаратов гонадотропинов, содержащих ЛГ, было бы полезнее рутинного использования чистого ФСГ.

Известно, что в основе действия ЛГ на фолликулогенез лежит свойство этого гормона совместно с ФСГ контролировать продукцию половых стероидов согласно двуклеточной теории стероидогенеза в яичниках [20]. Как следует из этой теории, адекватная продукция эндогенного ЛГ является одним из важнейших регулирующих факторов, обеспечивающих в репродуктивном периоде как нормальную стероидогенную функцию яичников, так и поддержание фолликулярного роста, инициируемого ФСГ.

Клиническим доказательством важности ЛГ для управления ростом и созреванием фолликулов является безуспешное использование только чистого ФСГ для индукции фолликулогенеза у пациенток с гипофизарным гипогонадизмом. Именно этот факт укрепляет точку зрения о существовании пороговой величины уровня ЛГ, необходимого для обеспечения адекватного фолликулогенеза. Вопрос, однако, состоит в том, каким именно является этот порог в цифровом выражении (т.е. при каких конкретных значениях ЛГ пациентке показано назначение менотропинов с активностью ЛГ вместо терапии чистым ФСГ) и когда следует определять уровень эндогенного ЛГ для решения этого вопроса.

Чаще всего при обсуждении порогового значения ЛГ, определяющего целесообразность использования препаратов с активностью ЛГ, называют уровень ЛГ 5 мМЕ/мл к моменту начала гонадотропиновой стимуляции в длинном протоколе с аГнРГ или к началу применения антГнРГ в коротком протоколе. Ряд специалистов отрицают негативное влияние низкого уровня ЛГ (менее 5 мМЕ/мл) в стимулируемых циклах на терапевтическую эффективность ЭКО, оцениваемую по ЧНБ [21—24]. Однако другие исследователи высказывают мнение, что низкий уровень ЛГ в стимулируемых циклах может ассоциироваться с ростом частоты ранних репродуктивных потерь. Об этом впервые сообщили L. Westergaard и соавт. [25]. По наблюдению этих авторов, у женщин с уровнем ЛГ менее 5 мМЕ/мл на 8-й день стимуляции препаратом р-ФСГ в длинном протоколе с аГнРГ частота ранних репродуктивных потерь достигала 45%. В то же время у пациенток с более высокими значениями ЛГ гестационные потери в I триместре не превышали 9%.

A. Propst и соавт. [26] при применении аналогичного длинного протокола не отметили увеличения спонтанных потерь у пациенток с уровнем ЛГ, равным или менее 5 мМЕ/мл, но констатировали достоверное ухудшение у них показателя ЧНБ — 25% по сравнению с 54% у женщин с уровнем ЛГ более 5 мМЕ/мл. Эти же авторы сообщили, что назначение чХГ в дополнение к р-ФСГ пациенткам с уровнем ЛГ, равным или менее 5 мМЕ/мл, обеспечивало у них возрастание показателя ЧР до 56%, т. е. до значений, регистрировавшихся у женщин с уровнем ЛГ более 5 мМЕ/мл. Суточная доза чХГ в составе препарата Прегнил была 50 МЕ, если параллельно применяемая доза р-ФСГ была меньше 225 МЕ, или 100 МЕ при более высокой дозе назначенного р-ФСГ.

C. Chen и соавт. [27], выполняя короткий протокол с антГнРГ и р-ФСГ, отметили, что у пациенток со значениями ЛГ, равными или менее 8 мМЕ/мл в стимулированном цикле до начала применения антГнРГ, по сравнению с женщинами с более высоким уровнем ЛГ частота ранних репродуктивных потерь возрастала с 16,5 до 31,1% (р=0,012).

У больных с низким уровнем ЛГ по сравнению с женщинами без такого отклонения наблюдались также меньшие значения ЧНБ и частоты имплантации. Однако различия между сравниваемыми группами по этим показателям не были статистически значимыми.

В опубликованном недавно обзоре P. Yang и соавт. [28] также отмечено, что в коротком протоколе с антГнРГ и р-ФСГ у пациенток со значениями ЛГ, равными или менее 8 мМЕ/мл к моменту начала применения антГнРГ, частота ранних репродуктивных потерь достигала 29%. У пациенток с уровнем ЛГ более 8 мМЕ/мл репродуктивные потери на ранних сроках гестации не превышали 3,3% (р=0,012), т. е. оказались ниже почти в 9 раз [28].

Среди исследователей, поддерживающих точку зрения о негативном влиянии низкого уровня ЛГ в стимулируемых циклах на репродуктивные исходы ЭКО, высказывается мнение, что это явление может быть связано либо с эндометриальным, либо с эмбриональным факторами, а возможно и с их сочетанием.

Так, ряд авторов [29—31] полагают, что снижение эффективности ЭКО при низком уровне ЛГ обусловлено именно эндометриальным фактором. Причиной этого считают потерю эмбрионально-эндометриальной синхронии из-за недостаточной стимуляции рецепторов к ЛГ и чХГ в эндометрии. Наблюдаемое при этом ослабление эффектов ЛГ в эндометрии, вероятно, становится причиной отклонений в его прегравидарной трансформации, что может приводить как к снижению рецептивности эндометрия (уменьшается показатель ЧНБ), так и к потере эндометрием способности обеспечивать нормальные условия для развития эмбриона в случаях успешной имплантации (возрастает частота ранних репродуктивных потерь).

Другие специалисты [32—34] высказывают мнение, что возрастание репродуктивных потерь в I триместре при дефиците ЛГ связано, вероятно, с развитием дефектных ооцитов, что ведет к анеуплоидии у получаемых из таких ооцитов (после их инсеминации) эмбрионов. При последующем переносе эмбрионов с хромосомными аберрациями в случаях их успешной имплантации они вполне закономерно подвергаются экспульсии на ранних сроках беременности (эмбриональный фактор), что можно рассматривать как защитную реакцию организма, предупреждающую возможность развития эмбриона с ядерными дефектами. В ряде сообщений [35, 36] подчеркивается, что ЛГ крайне необходим для финального созревания ооцитов и контроля функционирования их хромосомного аппарата, которое он обеспечивает путем стимуляции образования пострецепторных паракринных факторов роста, таких как амфирегулин и эпирегулин.

R. Fleming и соавт. [37] указывают, что при ослаблении физиологических эффектов ЛГ тормозится переход прегненолона в андрогены и вместо этого усиленно образуется прогестерон, провоцирующий искажение нормальных прегравидарных перестроечных процессов в эндометрии и снижающих его рецептивность (эндометриальный фактор). Наблюдаемое при этом параллельное торможение образования андрогенов ведет к ослаблению стимуляции ими рецепторов к ФСГ растущих фолликулов, что замедляет их рост и вызывает преждевременную лютеинизацию, сопровождаемую ухудшением качества созревающих яйцеклеток. По причине недостаточного качества ооцитов, созревающих в условиях усиления эффектов прогестерона и/или ослабления действия андрогенов, возрастает риск последующей генерации (после инсеминации) из них дефектных эмбрионов. Такие переносимые эмбрионы с вероятными хромосомными аберрациями, не теряя способности к имплантации, тем не менее оказываются неспособными к дальнейшему нормальному развитию и подвергаются экспульсии на ранних сроках беременности (эмбриональный фактор).

Таким образом, R. Fleming и соавт. допустили, что ухудшение результатов ЭКО у женщин с дефицитом ЛГ может быть связано одновременно с эндометриальным и эмбриональным факторами. Этими же авторами подчеркивается, что в стимулированных циклах преждевременная лютеинизация и возрастание уровня прогестерона до расчетного времени введения триггера овуляции могут быть спровоцированы не только «паразитарными» подъемами ЛГ, как это считалось ранее. К таким же последствиям может приводить и дефицит ЛГ, в особенности при использовании препаратов чистого ФСГ в протоколах с супрессией аденогипофиза аГнРГ или антГнРГ.

В отношении негативной роли для эффективности ЭКО высоких значений прогестерона в день введения триггера овуляции нет единого мнения. Одни из исследователей [38—41] вообще отрицают корреляцию между уровнем прогестерона к моменту завершения гонадотропиновой стимуляции и репродуктивными исходами. Другие авторы [42, 43], наоборот, отмечают, что увеличенный уровень прогестерона в день введения триггера овуляции ассоциируется со снижением качества получаемых ооцитов, ослаблением рецептивности эндометрия и ухудшением результатов лечения бесплодия.

Хотя представление о негативном значении преждевременного повышения уровня прогестерона в стимулируемых циклах для клинических исходов ЭКО сформировалось достаточно давно, однако до настоящего времени не установлено, при каких именно уровнях этого гормона в день введения триггера овуляции действительно отмечается достоверное снижение частоты индуцированной беременности. Так, в литературе [42—44] можно встретить сообщения о том, что «пороговым» уровнем прогестерона, ассоциируемым с достоверным ухудшением результатов ЭКО, следует считать его концентрацию в день введения чХГ от 0,8 до 3 нг/мл. Мы также изучали этот вопрос и пришли к выводу, что у женщин 26—38 лет при возрастании уровня прогестерона до значений более 3,4 нмоль/л к моменту расчетного времени введения чХГ имеет место снижение ЧНБ на 7% [45].

Поскольку низкая активность ЛГ является одной из возможных причин возрастания уровня прогестерона в процессе проводимой стимуляции чистым ФСГ [37], этот факт служит важным аргументом в пользу выбора для программ ЭКО гонадотропинов, содержащих Л.Г. Это особенно важно при повторных попытках после констатации факта избыточного повышения уровня прогестерона в циклах стимуляции с использованием только ФСГ.

Помимо уровня эндогенного ЛГ и прогестерона в стимулируемых циклах, активно обсуждаются и другие возможные «ориентиры», позволяющие осуществлять более аргументированный выбор между препаратами чистого ФСГ и гонадотропинами, содержащими ЛГ, при их использовании в программах ЭКО.

Одним из таких ориентиров является возраст пациентки. Так, E. Bosh и соавт. [46] сообщают, что назначение женщинам старшего репродуктивного возраста (старше 36 лет) комбинации р-ФСГ и р-ЛГ вместо монотерапии р-ФСГ обеспечивало повышение ЧНБ с 25,3 до 33,5%, тогда как у более молодых пациенток показатель ЧНБ не зависел от наличия или отсутствия активности ЛГ у применяемых препаратов гонадотропинов. В метаанализе, выполненном P. Lehert и соавт. [47], также показано, что добавление р-ЛГ в протокол стимуляции с чистым ФСГ пациенткам старше 35 лет повышает эффективность лечения бесплодия. Пользу назначения комбинации р-ФСГ и р-ЛГ пациенткам старшего репродуктивного возраста эти авторы связывали с тем, что, по их предположению, у женщин старше 35 лет прогрессирует уменьшение числа функциональных рецепторов к ЛГ и активности эндогенного Л.Г. Это явление, вероятно, сопровождается снижением контролируемой ЛГ продукции андрогенов и, как следствие, приводит к ослаблению обеспечиваемой андрогенами чувствительности растущих фолликулов к ФСГ. Это создает предпосылку к бедному ответу и ухудшает результаты ЭКО. Представленные данные подтверждают целесообразность применения для стимуляции яичников в программах ЭКО комбинации ФСГ и ЛГ у женщин позднего репродуктивного возраста и одновременно показывают, что у более молодых пациенток вполне достаточно с той же целью назначать препараты чистого (рекомбинантного) ФСГ.

Однако необходимо подчеркнуть, что выполненные другими специалистами масштабные метаанализы не подтвердили улучшения результатов лечения бесплодия у женщин позднего репродуктивного возраста при назначении в стимулируемых циклах р-ЛГ к р-ФСГ [48—51]. В публикациях этих авторов также указано, что при использовании одних и тех же типов препаратов гонадотропинов показатели эффективности ЭКО были заметно хуже у больных старше 35 лет. Полученные данные приводят к заключению, что возрастной фактор оказывает негативное влияние на результаты ЭКО, а дополнение р-ЛГ к рутинной стимуляции чистым ФСГ неспособно противодействовать этому явлению. Отсюда следует, что ухудшение результатов ЭКО у возрастных пациенток не ассоциируется именно с состоянием дефицита Л.Г. Поэтому не имеет значения, какой именно тип гонадотропинов (чистый ФСГ или комбинация ФСГ и ЛГ) назначается таким больным, поскольку ожидаемые результаты лечения в том и другом случае будут гораздо хуже, чем у более молодых пациенток.

У пациенток со сниженным овариальным резервом (оцениваемым по уровню антимюллерова гормона (АМГ) и базальному числу антральных фолликулов) можно повысить терапевтическую эффективность ЭКО путем подключения р-ЛГ или чМГ с 6-го дня стимуляции, осуществляемой с применением р-ФСГ [52].

Проведенное нами исследование [53] показало, что назначение в длинном протоколе пациенткам с признаками редукции овариального резерва комбинации р-ФСГ и р-ЛГ в составе препарата Перговерис вместо монотерапии с повышенной стартовой дозой р-ФСГ обеспечивает снижение частоты субоптимального/бедного ответа, оказывающего негативное влияние на результаты ЭКО. В другом нашем исследовании [54] установлено, что препарат Перговерис и чМГ, используемые как альтернатива монотерапии рФСГ, обеспечивают профилактический эффект в отношении возможности развития субоптимального/бедного ответа у женщин со сниженным овариальным резервом. Эти данные позволяют сделать вывод, что предупреждению бедного ответа способствует назначение гонадотропинов с активностью ЛГ (в составе чМГ) вместо монотерапии чистым ФСГ.

В последнем Кокрановском обзоре 2017 г., подготовленном M. Mochtar и соавт. [55], также указывается на улучшение результатов лечения бесплодия при использовании гонадотропинов с активностью ЛГ у больных с зарегистрированным бедным ответом на чистый ФСГ в предыдущей попытке ЭКО. Этот факт косвенно обосновывает целесообразность назначения комбинации ФСГ и ЛГ пациенткам со сниженным овариальным резервом, поскольку для них типична ослабленная реакция на ФСГ. Однако необходимо помнить, что к гипоергическому ответу на ФСГ ведет не только редукция овариального резерва. К аналогичным последствиям могут приводить полиморфизм рецепторов к ФСГ [56] или изменения в структуре эндогенного ЛГ (v-β-ЛГ), не обеспечивающего поддержку ФСГ при регуляции фолликулогенеза [57]. Поэтому у некоторых больных гипоергическую реакцию на ФСГ пока в принципе нельзя предвидеть заранее на основании анализа известных предикторов «бедного ответа», характеризующих состояние овариального резерва по гормональным и ультразвуковым критериям. Отсюда следует, что всем пациенткам с отмечавшимся в прошлом «бедным ответом» для его профилактики следует назначать препараты гонадотропинов, содержащие ЛГ, а не препараты чистого ФСГ в повышенной стартовой дозе. Важно отметить, что данная рекомендация распространяется и на тех пациенток, у которых «бедный ответ» проявлялся в отсутствие признаков редукции овариального резерва [55].

В прошлом высказывалась точка зрения о необходимости учета при выборе типов гонадотропинов (только ФСГ или ФСГ и ЛГ) таких факторов, как повышенный базальный уровень ЛГ и наличие предикторов повышенного риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) (по данным оценки овариального резерва) в сочетании или без с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). При ведении женщин с высокими базальными значениями ЛГ, повышенным риском СГЯ и/или наличием СПКЯ рекомендовали для выполнения стимуляции отдавать предпочтение препаратам чистого ФСГ. Практика, однако, не подтвердила обоснованность этих рекомендаций. Так, установлено, что назначение чМГ пациенткам с высоким уровнем ЛГ на фоне СПКЯ не приводит к повышению концентрации ЛГ в фолликулярной фазе (уровень ЛГ при этом даже снижается) и не ухудшает результатов лечения [58, 59].

Развенчан также «миф» о том, что при назначении р-ФСГ вместо чМГ снижается риск развития СГЯ. Многие специалисты полностью отрицают приписываемую препаратам р-ФСГ меньшую способность провоцировать СГЯ по сравнению с препаратами, содержащими ЛГ [1]. Более того, некоторыми авторами высказывается точка зрения о том, что это именно гонадотропины с активностью ЛГ реже провоцируют СГЯ, а не препараты р-ФСГ, применяемые в режиме монотерапии [60]. Согласно мнению этих исследователей [54, 55], входящий в состав препаратов комбинированных гонадотропинов экзогенный ЛГ во 2-й половине фолликулярной фазы способствует ослаблению мультифолликулярного ответа путем активации атрезии фолликулов средних размеров, что приводит к остановке роста «лишних» фолликулов и тем самым предупреждает СГЯ.

Завершая обзор обсуждаемых точек приложения препаратов гонадотропинов, содержащих ЛГ, в программах ЭКО, можно констатировать, что единственным не вызывающим ни у кого возражений показанием к их назначению является гипофизарный гипогонадизм (синдром Шихана, синдром Кальмана и др.). Все остальные показания к назначению этих препаратов имеют как своих сторонников, так и противников. Тем не менее, несмотря на неоднозначность высказываемых оценок разными исследователями, все же можно выделить преобладающие тенденции в определении целесообразности назначения гонадотропинов с активностью Л.Г. По мнению многих специалистов, препараты с такими свойствами могут быть полезны в следующих клинических ситуациях:

— при низких значениях уровня ЛГ (равного или менее 5 или 8 мМЕ/мл) на 6-й день стимуляции в длинном протоколе с аГнРГ или к моменту начала использования антГнРГ в коротком протоколе [25—28];

— при констатации бедного ответа на терапию чистым ФСГ у пациенток с нормальным и сниженным овариальным резервом [55];

— при признаках редукции овариального резерва (оцениваемого по уровню АМГ и базальному количеству антральных фолликулов), не связанных с возрастным фактором [52—54].

Широко бытовавшее в прошлом мнение о пользе назначения в стимулируемых циклах программ ЭКО гонадотропинов, содержащих ЛГ, вместо терапии чистым ФСГ пациенткам старше 36 лет в настоящее время практически не находит поддержки [48—51]. Это связано с тем, что в позднем репродуктивном возрасте из-за резко прогрессирующего сокращения фолликулярного запаса любые схемы стимуляции с какими угодно из существующих препаратов гонадотропинов не обеспечивают тех результатов, которые наблюдаются у более молодых пациенток. По меткому выражению Р. Хомбурга, «невозможно воздействовать на фолликулы, которых уже не существует» [1]. В принципе, нам нечего добавить к этому заключению патриарха в области разработки овариальной стимуляции, остается полностью с ним согласиться.

Взгляды специалистов на выбор типа гонадотропинов для пациенток с риском развития СГЯ также претерпели существенные изменения. Так, если раньше у таких пациенток в стимулируемых циклах предпочитали использовать чистый ФСГ, то сейчас им чаще назначают гонадотропины с активностью ЛГ, поскольку ЛГ помогает замедлить развитие малых и средних фолликулов, что сдерживает гиперергический ответ [54, 55, 60].

Вероятно, возможную пользу может принести назначение гонадотропинов, содержащих ЛГ, женщинам с зарегистрированным аномальным возрастанием уровня прогестерона к моменту расчетного времени введения триггера овуляции в прошлых циклах стимуляции с применением рекомбинантного р-ФСГ [42—45]. Здесь, однако, необходимо подчеркнуть, что специалистам надо раз и навсегда решить, какой именно уровень прогестерона в цифровом выражении к концу фолликулярной фазы действительно снижает эффективность ЭКО и соответственно может быть использован как ориентир для назначения гонадотропинов, содержащих ЛГ, в повторных циклах стимуляции.

При выборе схем с использованием эффектов ФСГ и ЛГ наиболее часто практикуют следующее [3, 55]:

— назначение комбинации ФСГ и ЛГ в составе чМГ или сочетания р-ФСГ и р-ЛГ со 2-го дня стимулируемого цикла;

— стартовое назначение р-ФСГ в стимулированном цикле с последующим подключением ЛГ в составе препаратов р-ЛГ или чМГ (с 6-го дня стимулируемого цикла в длинном протоколе с аГнРГ или с момента начала использования антГнРГ в коротком протоколе).

В тех ситуациях, когда в стимулируемом цикле требуется обеспечить эффекты ЛГ, можно с одинаковым успехом использовать гонадотропины, содержащие ЛГ как мочевого, так и рекомбинантного происхождения, поскольку они не демонстрируют каких-либо подтвержденных преимуществ по влиянию на эффективность ЭКО. Поэтому единственным важным критерием при выборе конкретного препарата в таких случаях оказывается лишь его цена [1].

Тем не менее отдельные авторы указывают, что использование чМГ (препарат Менопур) по сравнению с комбинацией р-ФСГ и р-ЛГ в составе препарата Перговерис, хотя и сопровождается сопоставимой частотой наступления беременности, но приводит к статистически значимому снижению частоты развития СГЯ [61]. Возможно, это происходит потому, что входящий в состав препарата Менопур натуральный ЛГ (по сути чХГ) обеспечивает более выраженное атретическое влияние на фолликулы средних размеров, чем р-ЛГ в составе препарата Перговерис. Именно это способствует предупреждению гиперергического ответа в случаях использования препарата Менопур вместо препарата Перговерис.

Здесь можно напомнить, что активность ЛГ в препарате Менопур ассоциируется в основном с входящим в его состав чХГ, которого в этом препарате содержится больше, чем в других менотропинах [62]. Следует также обратить внимание на то, что, по некоторым сообщениям, добавление чХГ вместо р-ЛГ при стимуляции яичников с использованием р-ФСГ у пациенток с низким ответом на стимуляцию улучшает результаты ЭКО по показателю частоты рождений живым плодом. Данный факт может служить объяснением несколько большей терапевтической эффективности препарата Менопур (отличающегося высоким содержанием чХГ) по критерию его влияния на результаты ЭКО по сравнению с другими препаратами, содержащими ФСГ и ЛГ.

Таким образом, несмотря на достигнутые успехи в определении показаний к назначению гонадотропинов, содержащих лютеинизирующий гормон, некоторые из показаний все еще требуют уточнения. Это предполагает продолжение соответствующих исследований, способных разрешить сохраняющиеся вопросы.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.В. Краснопольская, А.Н. Бекетова

Сбор и обработка материала — К.В. Краснопольская, А.Н. Бекетова, Е.А. Соколова

Написание текста — К.В. Краснопольская, А.Н. Бекетова

Редактирование — К.В. Краснопольская

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Краснопольская К.В. — д.м.н., проф., член-корр. РАН, руководитель отделения репродуктологии ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии (МОНИИАГ)», врач акушер-гинеколог, заместитель генерального директора по медицинской части, врач акушер-гинеколог ООО «Международная клиника «Семья», e-mail: ksu0207@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-1275-9220

Соколова Е.А. — научный сотрудник ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии (МОНИИАГ)», врач акушер-гинеколог ООО «Международная клиника «Семья», e-mail: sokolova110890@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-8823-8632

Бекетова А.Н. — к.м.н., научный сотрудник, врач акушер-гинеколог ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии (МОНИИАГ)»; главный врач, врач акушер-гинеколог ООО «Международная клиника «Семья», e-mail: nasti.b@hotmail.com, https://orcid.org/0000-0003-1415-7351

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Краснопольская К.В., Соколова Е.А., Бекетова А.Н. ЛГ-содержащие препараты гонадотропинов в программах ЭКО (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(3):-81. https://doi.org/17116/repro201925031

Автор, ответственный за переписку: Краснопольская К.В. — e-mail: ksu0207@mail.ru