У женщин с эпилепсией бесплодие и эндокринные нарушения репродуктивной системы встречаются чаще, чем в популяции [1]. Для данной категории больных характерна следующая патология репродуктивной системы — ановуляция, гипоталамическая аменорея, гиперандрогенемия, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), функциональная гиперпролактинемия и первичная недостаточность яичников [2]. Возможные причины высокой частоты бесплодия включают физиологические, психологические, социальные и экономические факторы. При этом физиологические нарушения могут быть связаны как с самим заболеванием, так и приемом антиэпилептических препаратов (АЭП). Эпилепсия может нарушать работу гипоталамо-гипофизарной оси, влиять на частоту импульсов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) [2]. Механизм действия судорог на репродуктивную систему до конца не изучен. Предполагается, что вид эпилепсии (генерализованный или локализованный судорожный синдром), а также локализация поражения могут приводить к развитию различных репродуктивных нарушений. Так, при идиопатическом генерализованном судорожном синдроме наиболее характерно развитие СПКЯ и гиперандрогенемии; левостороннее поражение лимбической системы часто приводит к увеличению частоты пульсации ГнРГ и соответственно развитию СПКЯ, а правостороннее — к снижению частоты пульсации ГнРГ и развитию гипоталамической аменореи [2].

АЭП также оказывают влияние на фертильность пациенток. В результатах исследований показано, что при приеме препаратов, действующих на цитохром Р450 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, окскарбазепин, примидон и эсликарбазепина ацетат), отмечаются патологические уровни гормонов, регулирующих репродуктивную функцию. Предполагается, что действие данных препаратов приводит к повышению уровня глобулина, связывающего половые гормоны, что в свою очередь снижает уровень свободных эстрадиола и тестостерона. При приеме вальпроевой кислоты у пациенток достоверно чаще развивается СПКЯ или его отдельные симптомы (гиперандрогения, поликистозные яичники, нарушение менструального цикла) [2].

Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с эпилепсией повышен риск развития нарушений менструального цикла и ановуляторного бесплодия. Методы лечения ановуляторного бесплодия у таких пациенток не отличаются от стандартных и включают индукцию овуляции, а при ее неэффективности — применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Также следует учитывать, что при незапланированной беременности на фоне отсутствия стабильного течения заболевания часто возникает необходимость в ее прерывании, что повышает риск трубного бесплодия и впоследствии ведет к необходимости проведения ВРТ.

Порядок проведения ВРТ у женщин с эпилепсией описан в приказе Минздрава России № 107н от 30.08.12 «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» (с изменениями, вступившими в силу с 01.02.18). В Приложении 2 этого приказа приводится «Перечень противопоказаний к проведению базовой программы вспомогательных репродуктивных технологий». Эпилепсия указана в разделе «Болезни нервной системы», но отмечено, что только тяжелые инвалидизирующие некурабельные заболевания нервной системы различной этиологии, сопровождающиеся выраженными двигательными, психическими расстройствами, являются противопоказанием к проведению ВРТ [3].

Таким образом, применение ВРТ при эпилепсии является перспективным методом помощи женщинам, страдающим бесплодием, но особенности применения этого метода связаны с дополнительными исследованиями лекарственно-гормонального взаимодействия. И в этой ситуации важен опыт применения ВРТ при эпилепсии.

Цель настоящей работы — представить опыт и особенности проведения ВРТ у женщин с эпилепсией. На клиническом примере пациентки К., 1984 года рождения, проанализированы особенности клиники, рассмотрена тактика подготовки к применению ВРТ, ведение беременности при эпилепсии, показатели состояния новорожденного, в том числе его психомоторного развития.

Пациентка К., 1984 года рождения, в 2010 г. в возрасте 25 лет обратилась к эпилептологу по поводу планирования беременности на фоне ремиссии эпилепсии в течение 1 года.

Анамнез болезни: длительность заболевания на момент обращения составила 15 лет, течение с рецидивами. С 10 лет страдает юношеской абсансной эпилепсией, отмечались приступы по типу простых абсансов. До 18 лет лечение АЭП не получала. В 18 лет на фоне появления генерализованных судорожных приступов начала прием этосуксимида без положительного эффекта. Принимала 4 вида АЭП (этосуксимид, клоназепам, топирамат, вальпроевая кислота). В 23 года самостоятельно отменила АЭП, на фоне чего в возрасте 24 лет произошел рецидив приступов эпилепсии (однократно генерализованный тонико-клонический приступ при фотостимуляции).

Анамнез жизни: пациентка социально адаптирована, имеет высшее образование, работает, замужем.

Анамнез гинекологический: менструации с 16 лет, нарушение менструального цикла по типу олигоменореи на фоне приема АЭП. В анамнезе одно искусственное прерывание беременности на сроке 5—6 нед из-за эпилепсии, так как беременность была незапланированной и протекала на фоне сохраняющихся приступов и приема высоких доз вальпроатов. С учетом высокого риска мальформаций плода рекомендовано прерывание беременности. В период контрольных обследований произошел 2-й рецидив. С учетом риска приступов при беременности назначена монотерапия ламотриджином в дозе 200 мг/сут. В 28 лет установлен диагноз вторичного бесплодия трубного генеза. Проведен цикл экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), в результате которого беременность не наступила.

Пациентка в возрасте 29 лет направлена на консультацию в отделение вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова». При сборе анамнеза выяснено, что у пациентки менструации по 5 дней через 29—30 дней, регулярные на фоне терапии гестагенами во 2-й половине цикла, болезненные и обильные. Гинекологические заболевания отрицает.

Пациентке рекомендован прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут. Паре назначено дополнительное обследование. При гормональном скрининговом обследовании отклонений не выявлено. При гистеросальпингографии обнаружены двусторонняя непроходимость маточных труб в ампулярных отделах, двусторонний гидросальпинкс; маточные трубы удалены при лапароскопии.

В результате обследования партнера установлен диагноз мужского бесплодия, связанного с астенозооспермией и иммунологическим фактором (MAR-тест — 82%). Уролог рекомендовал проведение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ).

На 2-й день цикла начата стимуляция суперовуляции препаратами менопаузальных гонадотропинов. На 5-й день стимуляции назначен антагонист ГнРГ (ганиреликс 0,25 мг/сут). Длительность стимуляции составила 11 дней, суммарная доза гонадотропинов — 2475 М.Е. На 12-й день стимуляции введен триггер овуляции — хорионический гонадотропин 10 000 М.Е. Трансвагинальная пункция фолликулов выполнена через 36 ч после введения триггера под внутривенной анестезией. Пунктировано 8 фолликулов, из которых получено 7 ооцитов. Оплодотворение ооцитов проводилось методом ИКСИ, в результате чего получено 6 эмбрионов. Перенос 2 бластоцист (Gr 2 и 2) в полость матки выполнен на 5-е сутки культивации. Криоконсервация эмбрионов не проводилась. На 14-е сутки после переноса эмбрионов получен положительный результат хорионического гонадотропина, через 21 день после переноса при ультразвуковом исследовании визуализировалось 1 плодное яйцо.

К моменту наступления беременности ремиссия эпилепсии составила 3 года, переносимость ламотриджина хорошая. В I триместре беременности доза препарата снижена до 150 мг/сут, во II и III триместрах — повышена до 200—300 мг/сут. Беременность протекала без осложнений. Роды через естественные родовые пути состоялись в 2015 г. в сроке 40—41 нед. Родилась девочка длиной 51 см и массой тела 3940 г, оценка по шкале Апгар 8—9 баллов. Послеродовой период протекал без особенностей. В течение 1-го года после родов пациентка получала ламотриджин в дозе 200 мг/сут, ремиссия сохраняется до настоящего времени.

Развитие ребенка на 1-м году жизни соответствовало средним показателям физического развития, отставания в психомоторном развитии не отмечалось. В 3,5 года девочка посещает детский сад, контактна, позитивна, экспрессивная речь соответствует возрасту.

В настоящее время пациентка обратилась на контрольное обследование для проведения повторной процедуры ЭКО/ИКСИ.

Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует особенности подготовки к беременности у пациентки с эпилепсией и применения методов ВРТ с благополучным исходом.

Преконцепционное консультирование необходимо проводить у всех женщин с эпилепсией вне зависимости от способа планирования беременности. Во время визита рекомендуется уточнить диагноз, оценить необходимость проведения и дозы АЭП. Следует учитывать, что некоторые АЭП повышают риск задержки внутриутробного развития плода, формирования больших и малых врожденных пороков развития (ВПР), задержки психомоторного развития у детей. Выраженность негативного влияния зависит от типа АЭП и увеличивается при назначении комбинированной терапии. Так, наиболее высокий риск ВПР отмечается при приеме вальпроевой кислоты, топирамата и фенитоина. Наименьший негативный эффект описан при приеме карбамазепина, ламотриджина и леветирацетама [4]. При смене препарата следует учитывать, что достижение адекватного контроля заболевания требует времени, и в этот период планирование беременности нежелательно. Исходя из этих данных, с учетом риска возобновления судорог на фоне беременности, пациентке К. назначена терапия ламотриджином — одним из наиболее безопасных препаратов для плода.

По рекомендациям NICE (National Institute for Health and Care Excellence, Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи, Великобритания), женщины с эпилепсией, планирующие беременность, должны получать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут с целью профилактики ВПР [5]. При этом в настоящее время отсутствуют исследования, демонстрирующие защитный эффект фолиевой кислоты у женщин, принимающих АЭП [6]. В то же время опубликованы данные, свидетельствующие о положительном эффекте высоких доз фолиевой кислоты у женщин, получающих АЭП, на IQ детей [7]. В популяционных исследованиях также продемонстрировано положительное действие фолиевой кислоты на речевое развитие [8, 9], что подтверждает необходимость назначения высоких доз фолиевой кислоты у женщин с эпилепсией. У пациентки К. при подготовке ко 2-му протоколу ЭКО/ИКСИ доза фолиевой кислоты была увеличена до 5 мг/сут.

При проведении ВРТ у женщин с эпилепсией следует учитывать, что гормональные изменения могут оказывать влияние на течение заболевания. По данным исследований, количество судорог увеличивается в фолликулярной фазе и во время овуляции на фоне максимальной концентрации эстрогенов [10]. При этом исследования частоты судорог на фоне применения ВРТ не проводились. Учитывая зависимость частоты судорог от уровня эстрогенов, можно предположить, что у некоторых женщин значительное повышение уровня эстрогенов, характерное для стимуляции суперовуляции, может приводить к учащению судорог и ухудшению течения заболевания [4]. В протоколе ЭКО/ИКСИ пациентка К. предупреждена о риске ухудшения течения эпилепсии и регулярно посещала эпилептолога; судорог не было.

Во время беременности у некоторых пациенток может ухудшиться контроль заболевания. Причинами могут послужить тошнота, стресс, нарушения сна и отказ пациентки от приема АЭП во время беременности в связи со страхом их негативного влияния на плод [4]. В то же время у большинства (66,6%) пациенток не отмечено судорог на протяжении всей беременности [11]. Концентрация АЭП в крови во время беременности снижается в связи с увеличением объема циркулирующей крови, повышением уровня метаболизма и снижением связывания с белками плазмы. У некоторых препаратов (как, например, для ламотриджина) снижение концентрации может достигать 40% и приводить к ухудшению контроля заболевания. Однако стойкая ремиссия к моменту наступления беременности, благоприятное течение эпилепсии и беременности в нашем случае позволили сохранить положительный эмоциональный фон, приверженность пациентки к лечению и избежать появления судорог на всем протяжении беременности.

Как показали научные исследования, терапевтическая концентрация препарата ламотриджин в крови в послеродовом периоде восстанавливается медленно. К тому же в течение 1-го года после рождения ребенка сохраняется опасность рецидивов заболевания с учетом наличия провоцирующих факторов: депривации сна из-за ночных кормлений.

По данным исследования N. Razaz и соавт. [12], проведенного с участием 5373 пациенток с активной формой эпилепсии, данное заболевание вне зависимости от приема АЭП является фактором риска развития акушерских осложнений (преэклампсия во время беременности, плотное прикрепление и приращение плаценты в родах, высокая частота индукции родов и кесарева сечения). Риск материнской смертности у пациенток с эпилепсией превышает популяционный в 10 раз [13]. Таким образом, женщины с эпилепсией относятся к группе высокого риска развития осложнений беременности и должны находиться под наблюдением эпилептолога и акушера-гинеколога на протяжении всего срока гестации. У пациентки К. осложнений беременности не было.

Дети, рожденные от матерей с эпилепсией, как принимающих, так и не принимающих АЭП, находятся в группе риска развития когнитивных нарушений. АЭП могут усиливать негативное влияние заболевания. Более «старые» препараты (например, вальпроевая кислота) могут приводить к снижению IQ, речевой активности и памяти у детей [7]. Современные препараты (ламотриджин и леветирацетам) обладают менее выраженным влиянием на когнитивные способности [7, 14], что обусловило их выбор для лечения пациентки при планировании беременности. В настоящее время у дочери пациентки К. не отмечается отставания в психомоторном развитии. Соответствующее возрастным нормам развитие ребенка нашей пациентки позволяет прогнозировать дальнейшее нормальное интеллектуальное развитие.

Долговременная стратегия ведения пациентов с эпилепсией должна предусматривать не только достижение контроля над приступами, но и максимально раннее выявление, предупреждение, прогнозирование и минимизацию побочных эффектов [15]. Профилактика нежелательных явлений позволит улучшить приверженность лечению, качество жизни пациентов и достигнуть контроля над течением эпилепсии [16]. Сохранение репродуктивной функции повысит уровень семейного функционирования и социальной адаптации [17].

Предупреждение репродуктивных эндокринных осложнений антиэпилептической терапии является основой профилактики гормонального бесплодия у женщин с эпилепсией. Особенности применения вспомогательных репродуктивных технологий заключаются в необходимости учитывать лекарственно-гормональное взаимодействие и осуществлять наблюдение женщин с эпилепсией со стороны эпилептолога и акушера-гинеколога.

Публикация подготовлена в рамках научного проекта № 18−013−00222, поддержанного ФГБУ «Российский фонд фундаментальных исследований».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Одинцова Г.В..

Сбор и обработка материала — Горелова И.В., Одинцова Г.В., Чугунова А.А..

Написание текста — Горелова И.В., Одинцова Г.В..

Редактирование — Одинцова Г.В..

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of intrest.

Сведения об авторах

Инга Вадимовна Горелова — к.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: ivmosyagina@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-6098-1491

Анастасия Александровна Чугунова — к.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: ezericshe@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1525-2150

Галина Вячеславовна Одинцова — к.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: epipik@ya.ru; https://orcid.org/0000-0002-7186-0054

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Горелова И.В., Чугунова А.А., Одинцова Г.В. Эпилепсия и вспомогательные репродуктивные технологии: клинический случай и обзор литературы. Проблемы репродукции. 2019;25(3):57-62; https://doi.org/10.17116/repro20192503157

Автор, ответственный за переписку: Галина Вячеславовна Одинцова — к.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
e-mail: epipik@ya.ru; тел. +7(911)218-78-36