Эпилепсия и вспомогательные репродуктивные технологии: клинический случай и обзор литературы

Авторы:
  • И. В. Горелова
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
  • А. А. Чугунова
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
  • Г. В. Одинцова
    ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия
Журнал: Проблемы репродукции. 2019;25(3): 57-62
Просмотрено: 582 Скачано: 34

У женщин с эпилепсией бесплодие и эндокринные нарушения репродуктивной системы встречаются чаще, чем в популяции [1]. Для данной категории больных характерна следующая патология репродуктивной системы — ановуляция, гипоталамическая аменорея, гиперандрогенемия, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), функциональная гиперпролактинемия и первичная недостаточность яичников [2]. Возможные причины высокой частоты бесплодия включают физиологические, психологические, социальные и экономические факторы. При этом физиологические нарушения могут быть связаны как с самим заболеванием, так и приемом антиэпилептических препаратов (АЭП). Эпилепсия может нарушать работу гипоталамо-гипофизарной оси, влиять на частоту импульсов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ) [2]. Механизм действия судорог на репродуктивную систему до конца не изучен. Предполагается, что вид эпилепсии (генерализованный или локализованный судорожный синдром), а также локализация поражения могут приводить к развитию различных репродуктивных нарушений. Так, при идиопатическом генерализованном судорожном синдроме наиболее характерно развитие СПКЯ и гиперандрогенемии; левостороннее поражение лимбической системы часто приводит к увеличению частоты пульсации ГнРГ и соответственно развитию СПКЯ, а правостороннее — к снижению частоты пульсации ГнРГ и развитию гипоталамической аменореи [2].

АЭП также оказывают влияние на фертильность пациенток. В результатах исследований показано, что при приеме препаратов, действующих на цитохром Р450 (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, окскарбазепин, примидон и эсликарбазепина ацетат), отмечаются патологические уровни гормонов, регулирующих репродуктивную функцию. Предполагается, что действие данных препаратов приводит к повышению уровня глобулина, связывающего половые гормоны, что в свою очередь снижает уровень свободных эстрадиола и тестостерона. При приеме вальпроевой кислоты у пациенток достоверно чаще развивается СПКЯ или его отдельные симптомы (гиперандрогения, поликистозные яичники, нарушение менструального цикла) [2].

Таким образом, у женщин репродуктивного возраста с эпилепсией повышен риск развития нарушений менструального цикла и ановуляторного бесплодия. Методы лечения ановуляторного бесплодия у таких пациенток не отличаются от стандартных и включают индукцию овуляции, а при ее неэффективности — применение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Также следует учитывать, что при незапланированной беременности на фоне отсутствия стабильного течения заболевания часто возникает необходимость в ее прерывании, что повышает риск трубного бесплодия и впоследствии ведет к необходимости проведения ВРТ.

Порядок проведения ВРТ у женщин с эпилепсией описан в приказе Минздрава России № 107н от 30.08.12 «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению» (с изменениями, вступившими в силу с 01.02.18). В Приложении 2 этого приказа приводится «Перечень противопоказаний к проведению базовой программы вспомогательных репродуктивных технологий». Эпилепсия указана в разделе «Болезни нервной системы», но отмечено, что только тяжелые инвалидизирующие некурабельные заболевания нервной системы различной этиологии, сопровождающиеся выраженными двигательными, психическими расстройствами, являются противопоказанием к проведению ВРТ [3].

Таким образом, применение ВРТ при эпилепсии является перспективным методом помощи женщинам, страдающим бесплодием, но особенности применения этого метода связаны с дополнительными исследованиями лекарственно-гормонального взаимодействия. И в этой ситуации важен опыт применения ВРТ при эпилепсии.

Цель настоящей работы — представить опыт и особенности проведения ВРТ у женщин с эпилепсией. На клиническом примере пациентки К., 1984 года рождения, проанализированы особенности клиники, рассмотрена тактика подготовки к применению ВРТ, ведение беременности при эпилепсии, показатели состояния новорожденного, в том числе его психомоторного развития.

Клинический случай

Пациентка К., 1984 года рождения, в 2010 г. в возрасте 25 лет обратилась к эпилептологу по поводу планирования беременности на фоне ремиссии эпилепсии в течение 1 года.

Анамнез болезни: длительность заболевания на момент обращения составила 15 лет, течение с рецидивами. С 10 лет страдает юношеской абсансной эпилепсией, отмечались приступы по типу простых абсансов. До 18 лет лечение АЭП не получала. В 18 лет на фоне появления генерализованных судорожных приступов начала прием этосуксимида без положительного эффекта. Принимала 4 вида АЭП (этосуксимид, клоназепам, топирамат, вальпроевая кислота). В 23 года самостоятельно отменила АЭП, на фоне чего в возрасте 24 лет произошел рецидив приступов эпилепсии (однократно генерализованный тонико-клонический приступ при фотостимуляции).

Анамнез жизни: пациентка социально адаптирована, имеет высшее образование, работает, замужем.

Анамнез гинекологический: менструации с 16 лет, нарушение менструального цикла по типу олигоменореи на фоне приема АЭП. В анамнезе одно искусственное прерывание беременности на сроке 5—6 нед из-за эпилепсии, так как беременность была незапланированной и протекала на фоне сохраняющихся приступов и приема высоких доз вальпроатов. С учетом высокого риска мальформаций плода рекомендовано прерывание беременности. В период контрольных обследований произошел 2-й рецидив. С учетом риска приступов при беременности назначена монотерапия ламотриджином в дозе 200 мг/сут. В 28 лет установлен диагноз вторичного бесплодия трубного генеза. Проведен цикл экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), в результате которого беременность не наступила.

Пациентка в возрасте 29 лет направлена на консультацию в отделение вспомогательных репродуктивных технологий ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова». При сборе анамнеза выяснено, что у пациентки менструации по 5 дней через 29—30 дней, регулярные на фоне терапии гестагенами во 2-й половине цикла, болезненные и обильные. Гинекологические заболевания отрицает.

Пациентке рекомендован прием фолиевой кислоты в дозе 5 мг/сут. Паре назначено дополнительное обследование. При гормональном скрининговом обследовании отклонений не выявлено. При гистеросальпингографии обнаружены двусторонняя непроходимость маточных труб в ампулярных отделах, двусторонний гидросальпинкс; маточные трубы удалены при лапароскопии.

В результате обследования партнера установлен диагноз мужского бесплодия, связанного с астенозооспермией и иммунологическим фактором (MAR-тест — 82%). Уролог рекомендовал проведение экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) методом интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ).

На 2-й день цикла начата стимуляция суперовуляции препаратами менопаузальных гонадотропинов. На 5-й день стимуляции назначен антагонист ГнРГ (ганиреликс 0,25 мг/сут). Длительность стимуляции составила 11 дней, суммарная доза гонадотропинов — 2475 М.Е. На 12-й день стимуляции введен триггер овуляции — хорионический гонадотропин 10 000 М.Е. Трансвагинальная пункция фолликулов выполнена через 36 ч после введения триггера под внутривенной анестезией. Пунктировано 8 фолликулов, из которых получено 7 ооцитов. Оплодотворение ооцитов проводилось методом ИКСИ, в результате чего получено 6 эмбрионов. Перенос 2 бластоцист (Gr 2 и 2) в полость матки выполнен на 5-е сутки культивации. Криоконсервация эмбрионов не проводилась. На 14-е сутки после переноса эмбрионов получен положительный результат хорионического гонадотропина, через 21 день после переноса при ультразвуковом исследовании визуализировалось 1 плодное яйцо.

К моменту наступления беременности ремиссия эпилепсии составила 3 года, переносимость ламотриджина хорошая. В I триместре беременности доза препарата снижена до 150 мг/сут, во II и III триместрах — повышена до 200—300 мг/сут. Беременность протекала без осложнений. Роды через естественные родовые пути состоялись в 2015 г. в сроке 40—41 нед. Родилась девочка длиной 51 см и массой тела 3940 г, оценка по шкале Апгар 8—9 баллов. Послеродовой период протекал без особенностей. В течение 1-го года после родов пациентка получала ламотриджин в дозе 200 мг/сут, ремиссия сохраняется до настоящего времени.

Развитие ребенка на 1-м году жизни соответствовало средним показателям физического развития, отставания в психомоторном развитии не отмечалось. В 3,5 года девочка посещает детский сад, контактна, позитивна, экспрессивная речь соответствует возрасту.

В настоящее время пациентка обратилась на контрольное обследование для проведения повторной процедуры ЭКО/ИКСИ.

Обсуждение

Приведенное клиническое наблюдение демонстрирует особенности подготовки к беременности у пациентки с эпилепсией и применения методов ВРТ с благополучным исходом.

Преконцепционное консультирование необходимо проводить у всех женщин с эпилепсией вне зависимости от способа планирования беременности. Во время визита рекомендуется уточнить диагноз, оценить необходимость проведения и дозы АЭП. Следует учитывать, что некоторые АЭП повышают риск задержки внутриутробного развития плода, формирования больших и малых врожденных пороков развития (ВПР), задержки психомоторного развития у детей. Выраженность негативного влияния зависит от типа АЭП и увеличивается при назначении комбинированной терапии. Так, наиболее высокий риск ВПР отмечается при приеме вальпроевой кислоты, топирамата и фенитоина. Наименьший негативный эффект описан при приеме карбамазепина, ламотриджина и леветирацетама [4]. При смене препарата следует учитывать, что достижение адекватного контроля заболевания требует времени, и в этот период планирование беременности нежелательно. Исходя из этих данных, с учетом риска возобновления судорог на фоне беременности, пациентке К. назначена терапия ламотриджином — одним из наиболее безопасных препаратов для плода.

По рекомендациям NICE (National Institute for Health and Care Excellence, Национальный институт здоровья и совершенствования медицинской помощи, Великобритания), женщины с эпилепсией, планирующие беременность, должны получать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сут с целью профилактики ВПР [5]. При этом в настоящее время отсутствуют исследования, демонстрирующие защитный эффект фолиевой кислоты у женщин, принимающих АЭП [6]. В то же время опубликованы данные, свидетельствующие о положительном эффекте высоких доз фолиевой кислоты у женщин, получающих АЭП, на IQ детей [7]. В популяционных исследованиях также продемонстрировано положительное действие фолиевой кислоты на речевое развитие [8, 9], что подтверждает необходимость назначения высоких доз фолиевой кислоты у женщин с эпилепсией. У пациентки К. при подготовке ко 2-му протоколу ЭКО/ИКСИ доза фолиевой кислоты была увеличена до 5 мг/сут.

При проведении ВРТ у женщин с эпилепсией следует учитывать, что гормональные изменения могут оказывать влияние на течение заболевания. По данным исследований, количество судорог увеличивается в фолликулярной фазе и во время овуляции на фоне максимальной концентрации эстрогенов [10]. При этом исследования частоты судорог на фоне применения ВРТ не проводились. Учитывая зависимость частоты судорог от уровня эстрогенов, можно предположить, что у некоторых женщин значительное повышение уровня эстрогенов, характерное для стимуляции суперовуляции, может приводить к учащению судорог и ухудшению течения заболевания [4]. В протоколе ЭКО/ИКСИ пациентка К. предупреждена о риске ухудшения течения эпилепсии и регулярно посещала эпилептолога; судорог не было.

Во время беременности у некоторых пациенток может ухудшиться контроль заболевания. Причинами могут послужить тошнота, стресс, нарушения сна и отказ пациентки от приема АЭП во время беременности в связи со страхом их негативного влияния на плод [4]. В то же время у большинства (66,6%) пациенток не отмечено судорог на протяжении всей беременности [11]. Концентрация АЭП в крови во время беременности снижается в связи с увеличением объема циркулирующей крови, повышением уровня метаболизма и снижением связывания с белками плазмы. У некоторых препаратов (как, например, для ламотриджина) снижение концентрации может достигать 40% и приводить к ухудшению контроля заболевания. Однако стойкая ремиссия к моменту наступления беременности, благоприятное течение эпилепсии и беременности в нашем случае позволили сохранить положительный эмоциональный фон, приверженность пациентки к лечению и избежать появления судорог на всем протяжении беременности.

Как показали научные исследования, терапевтическая концентрация препарата ламотриджин в крови в послеродовом периоде восстанавливается медленно. К тому же в течение 1-го года после рождения ребенка сохраняется опасность рецидивов заболевания с учетом наличия провоцирующих факторов: депривации сна из-за ночных кормлений.

По данным исследования N. Razaz и соавт. [12], проведенного с участием 5373 пациенток с активной формой эпилепсии, данное заболевание вне зависимости от приема АЭП является фактором риска развития акушерских осложнений (преэклампсия во время беременности, плотное прикрепление и приращение плаценты в родах, высокая частота индукции родов и кесарева сечения). Риск материнской смертности у пациенток с эпилепсией превышает популяционный в 10 раз [13]. Таким образом, женщины с эпилепсией относятся к группе высокого риска развития осложнений беременности и должны находиться под наблюдением эпилептолога и акушера-гинеколога на протяжении всего срока гестации. У пациентки К. осложнений беременности не было.

Дети, рожденные от матерей с эпилепсией, как принимающих, так и не принимающих АЭП, находятся в группе риска развития когнитивных нарушений. АЭП могут усиливать негативное влияние заболевания. Более «старые» препараты (например, вальпроевая кислота) могут приводить к снижению IQ, речевой активности и памяти у детей [7]. Современные препараты (ламотриджин и леветирацетам) обладают менее выраженным влиянием на когнитивные способности [7, 14], что обусловило их выбор для лечения пациентки при планировании беременности. В настоящее время у дочери пациентки К. не отмечается отставания в психомоторном развитии. Соответствующее возрастным нормам развитие ребенка нашей пациентки позволяет прогнозировать дальнейшее нормальное интеллектуальное развитие.

Долговременная стратегия ведения пациентов с эпилепсией должна предусматривать не только достижение контроля над приступами, но и максимально раннее выявление, предупреждение, прогнозирование и минимизацию побочных эффектов [15]. Профилактика нежелательных явлений позволит улучшить приверженность лечению, качество жизни пациентов и достигнуть контроля над течением эпилепсии [16]. Сохранение репродуктивной функции повысит уровень семейного функционирования и социальной адаптации [17].

Заключение

Предупреждение репродуктивных эндокринных осложнений антиэпилептической терапии является основой профилактики гормонального бесплодия у женщин с эпилепсией. Особенности применения вспомогательных репродуктивных технологий заключаются в необходимости учитывать лекарственно-гормональное взаимодействие и осуществлять наблюдение женщин с эпилепсией со стороны эпилептолога и акушера-гинеколога.

Публикация подготовлена в рамках научного проекта № 18−013−00222, поддержанного ФГБУ «Российский фонд фундаментальных исследований».

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Одинцова Г.В..

Сбор и обработка материала — Горелова И.В., Одинцова Г.В., Чугунова А.А..

Написание текста — Горелова И.В., Одинцова Г.В..

Редактирование — Одинцова Г.В..

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of intrest.

Сведения об авторах

Инга Вадимовна Горелова — к.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: ivmosyagina@gmail.com; https://orcid.org/0000-0002-6098-1491

Анастасия Александровна Чугунова — к.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: ezericshe@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-1525-2150

Галина Вячеславовна Одинцова — к.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия; e-mail: epipik@ya.ru; https://orcid.org/0000-0002-7186-0054

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Горелова И.В., Чугунова А.А., Одинцова Г.В. Эпилепсия и вспомогательные репродуктивные технологии: клинический случай и обзор литературы. Проблемы репродукции. 2019;25(3):57-62; https://doi.org/10.17116/repro20192503157

Автор, ответственный за переписку: Галина Вячеславовна Одинцова — к.м.н., ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
e-mail: epipik@ya.ru; тел. +7(911)218-78-36

Список литературы:

  1. Isojärvi J. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: antiepileptic drug related mechanisms. Seizure. 2008;17(2):111-119. https://doi.org/10.1016/j.seizure.2007.11.007
  2. Verrotti A, D’Egidio C, Mohn A, Coppola G, Parisi P, Chiarelli F. Antiepileptic drugs, sex hormones, and PCOS. Epilepsia. 2011;52(2):199-211. https://doi.org/10.1111/j.1528-1167.2010.02897.x
  3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации №107н от 30.08.12 «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». Актуальная редакция приказа №107н от 30.08.12 с изменениями, вступившими в силу с 01.02.18. Ссылка активна на 21.08.18. Доступно по: https://www.rosminzdrav.ru/documents/8023-prikaz-o-poryadke-ispolzovaniya-vspomogatelnyh-reproduktivnyh-tehnologiy-protivopokazaniyah-i-ogranicheniyah-k-ih-primeneniyu. https://www.rosminzdrav.ru/documents/8023-prikaz-o-poryadke-ispolzovaniya-vspomogatelnyh-reproduktivnyh-tehnologiy-protivopokazaniyah-i-ogranicheniyah-k-ih-primeneniyu
  4. Cambell E, Craig J. The patient with epilepsy. In: Macklon N, eds. IVF in Medically Complicated Patient. Second Edition: A Guide to Management. Boca Raton: CRC Press, 2014;47-58.
  5. National Institute for Health and Clinical Excellence: Guidance. The Epilepsies: The Diagnosis and Management of the Epilepsies in Adults and Children in Primary and Secondary Care. London: Royal College of Physicians (UK), 2012.
  6. Morrow JI, Hunt SJ, Russell AJ, Smithson WH, Parsons L, Robertson I, Waddell R, Irwin B, Morrison PJ, Craig JJ. Folic acid use and major congenital malformations in offspring of women with epilepsy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry. 2009;80(5):506-511. https://doi.org/10.1136/jnnp.2008.156109
  7. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J, Kalayjian LA, Kanner A, Liporace JD, Pennell PB, Privitera M, Loring DW; NEAD Study Group. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurology. 2013;12(3):244-252. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(12)70323-X
  8. Roth C, Magnus P, Schjølberg S, Stoltenberg C, Surén P, McKeague IW, Davey Smith G, Reichborn-Kjennerud T, Susser E. Folic acid supplements in pregnancy and severe language delay in children. Journal of the American Medical Association. 2011;306(14):1566-1573. https://doi.org/10.1001/jama.2011.1433
  9. Chatzi L, Papadopoulou E, Koutra K, Roumeliotaki T, Georgiou V, Stratakis N, Lebentakou V, Karachaliou M, Vassilaki M, Kogevinas M. Effect of high doses of folic acid supplementation in early pregnancy on child neurodevelopment at 18 months of age: the mother-child cohort ‘Rhea’ study in Crete, Greece. Public Health Nutrition. 2012;15(9):1728-1736. https://doi.org/10.1017/S1368980012000067
  10. Herzog AG, Klein P, Ransil BJ. Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia. 1997;38(10):1082-1088.
  11. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, Perucca E, Vajda F; EURAP Study Group. Seizure control and treatment changes in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Epilepsia. 2013;54(9):1621-1627. https://doi.org/10.1111/epi.12302
  12. Razaz N, Tomson T, Wikström AK, Cnattingius S. Association between pregnancy and perinatal outcomes among women with epilepsy. Journal of the American Medical Association of Neurology. 2017;74(8):983-991. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2017.1310
  13. Cantwell R, Clutton-Brock T, Cooper G, Dawson A, Drife J, Garrod D, Harper A, Hulbert D, Lucas S, McClure J, Millward-Sadler H, Neilson J, Nelson-Piercy C, Norman J, O’Herlihy C, Oates M, Shakespeare J, de Swiet M, Williamson C, Beale V, Knight M, Lennox C, Miller A, Parmar D, Rogers J, Springett A. Saving Mothers’ Lives: Reviewing maternal deaths to make motherhood safer: 2006-2008. The Eighth Report of the Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom. British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2011;118(Suppl 1):1-203. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2010.02847.x
  14. Shallcross R, Bromley RL, Irwin B, Bonnett LJ, Morrow J, Baker GA; Liverpool Manchester Neurodevelopment Group; UK Epilepsy and Pregnancy Register. Child development following in utero exposure: levetiracetam vs sodium valproate. Neurology. 2011;76(4):383-389. https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e3182088297
  15. Ковалева И.Ю. Побочные эффекты антиэпилептической терапии. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2017;9(1):51-56. https://doi.org/10.17749/2077-8333.2017.9.1.051-061
  16. Одинцова Г.В., Александров М.В., Улитин А.Ю., Колотева А.В. Клинические особенности эпилепсии у пациентов нейрохирургического профиля. Трансляционная медицина. 2018;5(2):30-37. https://doi.org/10.18705/2311-4495-2018-5-2-30-37
  17. Одинцова Г.В., Александров М.В., Нестерова С.В. Особенности социальной адаптации женщин репродуктивного возраста при эпилепсии и мигрени. Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика. 2018;10(1S):46-50. https://doi.org/10.14412/2074-2711-2018-1S-46-50