Проблема бесплодия является важной медико-социальной проблемой, затрагивающей от 8 до 15% пар репродуктивного возраста [1].

По данным ВОЗ, около 140 млн человек в репродуктивном возрасте не могут иметь детей или нуждаются в применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [2].

Согласно статистическим данным, бесплодие в 50% случаев связано с мужским фактором и 30—40% из них являются идиопатическими, т. е. причину бесплодия обнаружить не удается [2].

Все больше и больше накапливается данных о влиянии качества сперматозоидов не только на сам процесс оплодотворения, но и на развитие плода, особенно на ранних сроках. По данным литературы, около 15—20% всех наступивших беременностей заканчиваются либо неразвивающейся беременностью, либо самопроизвольным патологическим прерыванием (невынашиванием), либо развитием внематочной беременности [3, 4]. Среди основных причин, снижающих фертильность мужчин, особую роль отводят процессам накопления свободных радикалов кислорода в организме человека [3].

J. MacLeod в 1943 г. выдвинул гипотезу о влиянии окислительного стресса на параметры эякулята и представил результаты исследования, подтверждавшие снижение подвижности сперматозоидов при инкубировании в обогащенной кислородом среде [5].

В процессе сперматогенеза сперматозоид теряет большое количество цитозольных антиоксидантов, поэтому клетки сперматозоида становятся уязвимыми для активных форм кислорода (АФК), индуцирующих повреждение ДНК [6].

В настоящее время взаимосвязь окислительного стресса и нарушения целостности ДНК сперматозоидов находит отражение в уменьшении мужского фертильного потенциала, низкой частоте наступления беременности, нарушении эмбрионального развития на ранних этапах (особенно на этапе формирования бластоцисты), а также в развитии онкологических заболеваний у детей [3]. «Репродуктивные потери беременности», в том числе неразвивающаяся беременность после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и/или интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ), составляют значительную долю среди неудачных попыток применения программ ВРТ.

Таким образом, одним из современных направлений в лечении бесплодия, обусловленного мужским фактором — ухудшением качественных и количественных параметров спермы, нарушением целостности ДНК сперматозоидов, является коррекция окислительного стресса путем восполнения дефицита витаминов, микроэлементов и низкомолекулярных пептидов [7—9].

A. Vaidya и соавт. в рамках 33-го Конгресса Европейской Ассоциации урологов, состоявшегося в марте 2018 г. в Дании, представили результаты систематического обзора по использованию антиоксидантов в лечении идиопатической патоспермии. Анализ проведен в соответствии с рекомендациями PRISMA по подготовке систематических обзоров, в него включены результаты 17 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Отмечены значительные улучшения параметров спермы в результате использования коэнзима Q10, L-карнитина, N-ацетилцистеина, витамина Е, омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), селена и цинка. Авторы пришли к выводу, что коэнзим Q10 оказывает положительное влияние на общую и на прогрессивную подвижность сперматозоидов, что в свою очередь увеличивает частоту наступления беременности на 11,5%. L-карнитин способствует увеличению концентрации сперматозоидов, их прогрессивной подвижности и повышению частоты наступления беременности на 3,4—11,1%. Витамин Е повышает общую подвижность сперматозоидов, увеличивает частоту наступления беременности на 21,15%, а также способствует повышению рождаемости на 17,3%. Использование сульфата цинка ведет к увеличению показателя концентрации сперматозоидов. Также отмечена положительная тенденция в улучшении подвижности и повышении концентрации сперматозоидов при использовании омега-3 ПНЖК и селена [10].

A. Alahmar в недавно опубликованном литературном обзоре представил результаты исследований, проведенных в период с 2002 по 2017 г., большая часть из которых были рандомизированными контролируемыми. В ходе этих исследований изучено влияние применения как монокомпонентных, так и комбинированных антиоксидантов (L-карнитин, коэнзим Q10, цинк, селен, витамин Е) на качественные и количественные параметры спермы у мужчин с идиопатической олигоастенотератозооспермией. На основании этого автор отметил преимущество применения комбинированных антиоксидантов для увеличения подвижности и концентрации сперматозоидов по сравнению с использованием монокомпонентных антиоксидантов [11].

В Кохрановский обзор 2014 г. включены результаты 48 исследований с участием 4179 субфертильных мужчин. Авторы сравнили эффективность монокомпонентных, комбинированных антиоксидантов с таковой при использовании плацебо, другого антиоксиданта или в отсутствие лечения. Ожидаемая частота наступления клинической беременности партнерш для субфертильных мужчин, которые не принимали какие-либо антиоксиданты, составила 6 случаев на 100 мужчин по сравнению с 11—28 случаями на 100 мужчин, принимавших антиоксиданты. Ожидаемый уровень живорождений у партнерш субфертильных мужчин, принимавших плацебо или не получавших лечение, составил 5 на 100 мужчин, что ниже, чем у партнерш мужчин, принимавших антиоксиданты — от 10 до 31 на 100 мужчин [12].

Применение антиоксидантов в качестве подготовки к программам ВРТ обосновано повышением вероятности наступления беременности и рождения ребенка в паре [13, 14].

P. Gharagozloo и соавт. обобщили результаты 20 клинических исследований за последнее десятилетие с известными исходами ВРТ на фоне применения антиоксидантов в паре. Во всех исследованиях наблюдали снижение уровня окислительного стресса, в некоторых также сообщено об улучшении клинических исходов (повысилась частота наступления беременности) [9].

E. Kessopoulou и соавт. и K. Tremellen и соавт. обнаружили статистически значимую связь приема антиоксидантов с частотой живорождений в парах, проходящих программы ЭКО/ИКСИ [15, 16]. Клиницисты рекомендуют регулярно принимать антиоксиданты при планировании беременности вне зависимости от выбранного метода ее достижения [12, 14, 17, 18].

S. Minhas и соавт. обнаружили статистически значимую корреляцию между уровнями окислительного стресса спермы и наличием полиморфно-ядерных лейкоцитов (p<0,0001), а также между окислительным стрессом и общей подвижностью сперматозоидов, между количеством сперматозоидов и уровнем антиспермальных антител IgA. Однако не выявлено зависимости между показателем ДНК-фрагментации сперматозоидов и количеством семенных лейкоцитов, что предполагает два отдельных патологических механизма воздействия окислительного стресса на функцию и целостность сперматозоидов [19]. Полученные результаты требуют дальнейшего изучения.

Еще в 1993 г. E. De Lamirande и соавт. отметили положительное влияние перорального приема добавок с L-карнитином на исходы ЭКО у мужчин с лейкоцитоспермией [20].

Учитывая, что L-карнитин играет ключевую роль в метаболизме сперматозоидов, обеспечивая доступность энергии, которая используется ими для движения, созревания и процесса сперматогенеза, S. Haseen Ahmed и соавт. изучали зависимость качественных и количественных показателей спермограммы от концентрации свободного L-карнитина в эякуляте. В исследовании участвовал 61 человек (мужчины), из них 19 (31,1%) составили 1-ю группу (контрольную), 42 (68,9%) с патоспермией — 2-ю группу. Средний возраст мужчин в 1-й группе составил 32,7±1,44 года, во 2-й группе — 33,4±0,75 года (p=0,655). Средний объем эякулята, количество сперматозоидов и общая подвижность у мужчин 1-й группы составили 3,1±0,12 мл, 78,3±15,56 млн/мл, 70,2±1,92% соответственно, тогда как значения этих показателей у мужчин 2-й группы были 3,3±0,17 мл, 24,4±5,33 млн/мл, 22,6±3,01% соответственно (p<0,001). Средний уровень свободного L-карнитина составлял 447,6±23,86 ммоль/л у мужчин 1-й группы и 154,6±12,99 — 2-й группы (p=0,001). По результатам исследования авторы пришли к выводу о положительной корреляции между концентрацией свободного L-карнитина в эякуляте с общей подвижностью и нормальной морфологией сперматозоидов (p<0,01) [21].

Селен также препятствует окислительному повреждению ДНК сперматозоидов. В экспериментальной модели у животных с алиментарным дефицитом селена частота оплодотворения при ЭКО была на 67% ниже, чем у животных с нормальным содержанием этого микроэлемента. Авторы исследования сделали вывод о том, что дефицит этого микроэлемента индуцирует окислительный стресс и дальнейшую конденсацию хроматина [22].

A. Lewin и соавт. наблюдали 17 пациентов с выраженной астенозооспермией и предшествующей неудачей в оплодотворении в программе ИКСИ. После приема коэнзима Q10 уровень оплодотворения вырос с 10,3±10,5% в предыдущих циклах до 26,3±22,8% (p<0,05) [23].

В нескольких экспериментах по изучению эффектов витамина Е выявлено повышение подвижности, функционирования сперматозоидов in vitro и частоты оплодотворения при ЭКО по сравнению с плацебо [24, 25].

Перспективным в отношении предотвращения окислительного стресса и снижения его негативного влияния на сперматогенез является одновременное применение жиро- и водорастворимых антиоксидантов, однако при использовании обычных технологий это трудновыполнимо.

На российском рынке представлена биологически активная добавка АндроДоз, которая благодаря технологии микрокапсулирования Actielease совмещает жиро- и водорастворимые антиоксидантные компоненты. В результате приема данного препарата восстанавливается концентрация требуемых для сперматогенеза метаболических кофакторов, аминокислот, витаминов, микронутриентов: L-аргинина, L-карнитина, L-карнозина, коэнзима Q10, глициризиновой кислоты, цинка, витамина Е, витамина А, селена. Стоит отметить, что некоторые компоненты проявляют синергизм, то есть в комбинации действуют намного сильнее и обусловливают выраженный эффект в гораздо более низких дозах, чем по отдельности.

По данным многоцентрового открытого исследования, выполненного российскими учеными, уже через 3 мес от начала приема биологически активной добавки АндроДоз отмечено статистически значимое повышение общего количества активно подвижных сперматозоидов (А+В). Следует отметить, что по окончании терапии количество патологических форм сперматозоидов снизилось на 26,32% (р=0,0001), при этом данный показатель нормализовался у 100% пациентов с исходным критическим увеличением (более 96%) патологических форм. Кроме того, на фоне приема комплекса АндроДоз статистически значимо повысился уровень ингибина B. По завершении курса терапии 87,6% пациентов расценили полученный эффект как хороший и выраженный [26].

По данным еще одного открытого сравнительного исследования, выполненного также российскими учеными с участием пациентов с идиопатической патоспермией, прием комплекса АндроДоз в течение 3 мес приводил к увеличению объема эякулята на 45,7%, концентрации сперматозоидов — на 18,5%, общей их подвижности — на 33,7%, активной подвижности — на 38,4% и количества морфологически нормальных форм — на 50% [27].

А.Ю. Цуканов в ходе исследования подтвердил, что применение комплекса АндроДоз у здоровых мужчин положительно влияло на показатели эякулята, повышая вероятность зачатия. У мужчин основной и контрольной групп выявлены статистически значимые различия следующих показателей: объем эякулята, концентрация сперматозоидов, доля жизнеспособных сперматозоидов и сперматозоидов с поступательным движением, а также количество патологических форм сперматозоидов [28].

В.А. Божедомов и соавт. продемонстрировали результаты приема комплекса АндроДоз в течение 1,5 мес, при этом примерно у 60% пациентов наблюдалось статистически значимое снижение индекса фрагментации ДНК сперматозоидов. Уменьшилась также выраженность окислительного стресса, о чем свидетельствовало снижение продукции АФК отмытыми сперматозоидами в 70% случаев (p<0,05) в среднем более чем в 2 раза. Авторы исследования пришли к выводу, что прием комплекса АндроДоз способствует улучшению подвижности сперматозоидов и увеличению количества жизнеспособных форм, снижению вязкости эякулята, а также повышает уровень тестостерона. Помимо этого, в исследованиях продемонстрировано снижение выраженности окислительного стресса и индекса фрагментации ДНК на фоне приема компонентов препарата [29].

Результаты исследования, проведенного в НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина, показали восстановление параметров эякулята, улучшенную морфологию, увеличенную концентрацию и прогрессивную подвижность сперматозоидов у мужчин, принимавших комплекс АндроДоз после варикоцелэктомии по сравнению с мужчинами группы контроля (p<0,001). В связи с этим авторы исследования рекомендуют прием биологически активной добавки АндроДоз в качестве послеоперационной медикаментозной терапии у больных, перенесших варикоцелэктомию [30].

Низкие показатели целостности ДНК, обусловленные окислительным стрессом, связаны со снижением вероятности естественного зачатия, уменьшением оплодотворяющего потенциала спермы, повышением частоты нарушений эмбрионального развития и самопроизвольного патологического прерывания беременности, а также увеличением вероятности развития заболеваний у новорожденных. Применение комплексной терапии, заключающейся в коррекции окислительного стресса, восполнении дефицита витаминов, микроэлементов и низкомолекулярных пептидов, представляется эффективным в устранении мужского фактора бесплодия. Поскольку терапия антиоксидантами относительно безопасна, эффективна и легкодоступна, можно рекомендовать эмпирический прием антиоксидантов каждой паре в процессе прегравидарной подготовки и перед выполнением протокола вспомогательных репродуктивных технологий. При этом следует отметить, что необходимо проведение дальнейших исследований с целью оценки влияния комбинированных антиоксидантов на качественные и количественные параметры спермы, показатели беременности и рождения живых детей.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала — Касатонова Е.В., Мельник Я.И., Кастрикин Ю.В..

Написание текста — Касатонова Е.В., Мельник Я.И., Кастрикин Ю.В., Хизриев Х.З..

Редактирование — Ефремов Е.А., Касатонова Е.В., Мельник Я.И., Кастрикин Ю.В., Хизриев Х.З..

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Ефремов Евгений Александрович — д.м.н., профессор кафедры урологии, андрологии и онкоурологии ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, заведующий отделом андрологии и репродукции человека НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, https://orcid.org/0000-0001-7193-7413

Efremov Е.А. — Dr. M.Sc., professor of the department of urology, andrology and oncourology Pirogov Russian National Research Medical University,

head of the department of andrology and human reproductive HealthResearch Institute of Urology and Interventional Radiology N.A. Lopatkin — branch of FSBI NMRRC of the Ministry of Health of Russia

Касатонова Елена Владимировна — научный сотрудник, НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 3-я Парковая ул., 51, стр. 1, Москва, Россия,105425;

Kasatonova E.V. — Research Associate, Research Institute of Urology and Interventional Radiology N.A. Lopatkin — branch of FSBI NMRRC of the Ministry of Health, 3-rd Parkovaya str. 51, Moscow, Russia,105425

Мельник Ярослав Игоревич — научный сотрудник НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России

Melnik Ya. I. — Researcher of Research Institute of Urology and Interventional Radiology N.A. Lopatkin — branch of FSBI NMRRC of the Ministry of Health

Кастрикин Юрий Васильевич — аспирант, кафедра урологии, андрологии и онкоурологии ФДПО ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, ул. Островитянова, д. 1, Москва, Россия, 117997, yurii_kn@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9277-5510

Kastrikin Yu.V. — postgraduate, Pirogov Russian National Research Medical University, Ostrovitianov str. 1,Moscow, Russia, 117997, yurii_kn@mail.ru, https://orcid.org/0000-0002-9277-5510

Хизриев Хизри Закирович — аспирант НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 3-я Парковая ул., 51, стр. 1, Москва, Россия,105425

Khizriev Kh.Z. — postgraduate, Research Institute of Urology and Interventional Radiology N.A. N.A.Lopatkin — branch of FSBI NMRRC of the Ministry of Health, 3-rd Parkovaya str. 51, Moscow, Russia,105425;