Репродуктивные неудачи, включающие бесплодный брак и невынашивание беременности, являются наиболее актуальной проблемой в акушерстве и гинекологии, поскольку имеют не только медицинское, но и большое социальное значение. Это связано с наметившейся в последние годы неблагоприятной демографической тенденцией снижения рождаемости в нашей стране [1, 2]. Несмотря на достижения фундаментальной науки, репродуктивной медицины, генетики, эмбриологии, сделавшие доступными для населения вспомогательные репродуктивные технологии, по данным ВОЗ, частота бесплодных браков в России превышает 15%, что считается критическим уровнем для воспроизводства населения нации [1—3]. Частота самопроизвольного прерывания беременности в России остается высокой — от 15 до 23% всех зарегистрированных беременностей, при этом около 50% выкидышей приходится на долю привычного невынашивания беременности [4—6]. Установлено, что риск потери повторной беременности после первого выкидыша составляет 13—17% (что соответствует частоте спорадического выкидыша в популяции), тогда как после 2 предшествующих самопроизвольных прерываний риск потери желанной беременности возрастает более чем в 2 раза и составляет 36—38% [1]. Невынашивание беременности в настоящее время является одной из самых изучаемых проблем акушерства. Разработаны принципы диагностики и ведения преждевременных родов, которые позволяют минимизировать перинатальные потери во второй половине беременности [7]. Однако, несмотря на большое количество исследований, в настоящее время не решен вопрос ведения беременности в ранние сроки. В последние годы доказана роль течения беременности именно в ранние сроки в развитии таких осложнений второй половины беременности, как преэклампсия, фетоплацентарная недостаточность, гипоксия и гипотрофия плода.

Причины невынашивания беременности многочисленны и часто не удается выделить ведущий фактор. В структуре причин привычных потерь беременности выделяют генетические, анатомические, эндокринные, иммунологические, инфекционные и тромбофилические факторы [1]. Одной из этиологических причин прерывания беременности на ранних сроках является эндокринный фактор, в частности дефицит эндогенного прогестерона. Нарушениям формирования, развития, ангиогенеза и функционирования желтого тела способствуют изменения стероидогенеза в яичнике, расстройство выработки прогестерона, играющего ключевую роль в развитии беременности [8]. Результаты научных исследований свидетельствуют о том, что у беременных женщин уровень прогестерона остается высоким на протяжении всего срока гестации. И хотя значительных изменений плазменных концентраций прогестерона не происходит, запуск процесса прерывания беременности может быть связан с локальными изменениями эффектов и/или концентраций этих гормонов.

Показано, что, помимо специфических прогестероновых рецепторов, прогестерон взаимодействует с так называемыми Тоll-подобными мембранными рецепторами (TLR) [9], которые обеспечивают первую линию защиты против чужеродных агентов, проникающих в организм человека, и локальный воспалительный ответ [10, 11]. Возможно, наиболее важным эффектом прогестерона в отношении клеток миометрия является ингибирование «щелевидных контактов», которые обеспечивают координированное распространение волны сокращений гладкой мускулатуры. Модулирование экспрессии генов под действием специфических рецепторов прогестерона и TLR в миометрии и шейке матки является наиболее логичным объяснением удовлетворительных результатов (с точки зрения терапии угрозы прерывания беременности), которых удается достигнуть, назначая препараты экзогенного прогестерона беременным женщинам, уже имеющим очень высокие концентрации этого гормона. Этот процесс, по всей видимости, обусловлен селективным модулирующим действием экзогенного прогестерона в отношении рецепторов, в результате чего реализуются специфические эффекты, такие как предотвращение созревания шейки матки и снижение сократительной активности матки [12, 13]. Таким образом, возможными механизмами действия прогестерона являются расслабление гладких мышц, снижение утеротонической активности окситоцина и образование «щелевидных контактов», подавление процессов созревания шейки матки, иммуносупрессивные эффекты, которые реализуются за счет блокады активности Т-лимфоцитов, изменение экспрессии рецепторов эстрогенов в миометрии и влияние на адренергическую систему [12—14]. Проведены многочисленные исследования, посвященные применению препаратов экзогенного прогестерона при патологических состояниях, а также с профилактической целью. В настоящее время такие препараты с успехом применяются при патологических состояниях, связанных с дефицитом прогестерона в различные сроки беременности.

Данное наблюдательное исследование проведено для получения дополнительных данных эффективности и безопасности терапии угрожающего выкидыша препаратами микронизированного прогестерона и дидрогестерона в условиях рутинной клинической практики в России.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность лечения угрожающего выкидыша препаратами микронизированного прогестерона (утрожестан) и дидрогестерона (дюфастон) в многоцентровом открытом проспективном сравнительном неинтервенционном исследовании на территории России.

В многоцентровое открытое проспективное сравнительное неинтервенционное исследование включена 1241 женщина в возрасте 18—35 лет с подтвержденной угрозой спонтанного выкидыша (скудные кровяные выделения из половых путей, тянущие боли внизу живота) в сроке беременности 8—22 полных недель. Отбор пациенток вели в 114 клинических центрах России (стационары), обеспечивающих медицинскую помощь беременным женщинам, в том числе с диагнозом угрожающий выкидыш.

Установление диагноза основывали на жалобах беременной (тянущие боли внизу живота и скудные кровяные выделения из половых путей), данных общего осмотра, влагалищного исследования, ультразвукового исследования (УЗИ). Пациентки, в зависимости от назначенного им лечения, распределены на три группы. Пациентки 1-й группы (n=399) получали микронизированный прогестерон (препарат утрожестан) 200 мг 3 раза в сутки перорально до купирования острых симптомов угрозы прерывания беременности (кровяные выделения из половых путей, боли внизу живота) и далее микронизированный прогестерон 200 мг 2 раза в сутки (утром и в течение дня) вагинально и 200 мг 1 раз в сутки перорально на ночь. Пациентки 2-й группы (n=436) получали микронизированный прогестерон (препарат утрожестан) 200 мг 2 раза в сутки (утром и в течение дня) вагинально и 200 мг 1 раз в сутки на ночь перорально. Пациентки 3-й группы (n=406) получали дидрогестерон (препарат дюфастон) 40 мг однократно перорально, затем по 10 мг каждые 8 ч до исчезновения симптомов. Лечение препаратами утрожестан и дюфастон проводили согласно зарегистрированным показаниям и способам применения.

Объем выборки оценивали на основе первичной переменной — выписка из стационара с пролонгированной беременностью и для проверки статистической гипотезы типа «non-inferiority». Включение в исследование рассчитанного числа пациенток позволило поддержать мощность статистического теста на уровне не меньше 80% при границе не меньшей эффективности 15%.

Критерии включения в исследование: женщины в возрасте 18—35 лет; прогрессирующая маточная беременность, срок от 8 до 22 полных недель; наличие сердцебиения плода при исследовании с применением УЗИ; подтвержденный диагноз угрожающий выкидыш (скудные кровяные выделения из половых путей и тянущие боли внизу живота); наличие письменного добровольного информированного согласия пациентки на участие в исследовании.

Решение врача о назначении пациентке препарата микронизированного прогестерона или дидрогестерона согласно утвержденным инструкциям, а также тактике дальнейшего ведения беременности принималось до включения пациентки в исследование и независимо от него.

Критерии исключения: стимуляция овуляции; применение вспомогательных репродуктивных технологий; аномалии строения матки; ампутация шейки матки; миома матки с подслизистым расположением узла (средний или большой размер); аномалии кариотипа родителей; анеуплоидии, анэмбриония, пороки развития плода как установленные причины потери предшествующих беременностей; врожденные тромбофилии: мутация гена фактора V (Лейденовская мутация), мутация гена протромбина; неразвивающаяся беременность; прочие выявленные в процессе обследования клинически важные причины невынашивания (включая, но не ограничиваясь): сахарный диабет и некомпенсированные нарушения функции щитовидной железы, существующие до беременности; злокачественные заболевания в анамнезе или в настоящее время; психические заболевания; инфекционные заболевания, передающиеся половым путем, на момент включения в исследование; прием препаратов, индуцирующих ферменты (антиконвульсанты, нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы), а также психоактивных веществ до и во время беременности; многоплодная беременность; противопоказания к приему препаратов утрожестан и дюфастон, перечисленные в утвержденных инструкциях; противопоказания к пролонгированию беременности.

В процессе исследования пациентки последовательно выполняли 3 визита (В): В₁ — в день госпитализации с диагнозом угрожающий выкидыш; В₂ — на 3-й день исследования/госпитализации; В₃ — в день выписки из стационара (с пролонгированной или прервавшейся беременностью). Если беременность прерывалась раньше, то осмотр в момент выписки из стационара регистрировали как В₃ (в этом случае В₂ не было).

Общая продолжительность исследования для каждой пациентки равнялась длительности ее пребывания в стационаре (в среднем 8,5±0,1 сут). Лечение назначали во время В₁.

В ходе исследования регистрировали следующие данные: тяжесть состояния пациентки в динамике; скорость купирования симптомов угрожающего выкидыша; применение дополнительных лекарственных средств; наличие нежелательных явлений. Проводили оценку психоэмоционального статуса пациенток в динамике при помощи госпитальной шкалы тревоги и депрессии А.С. Зигмонда и Р.П. Снейта (HADS). Все медицинские обследования и процедуры, применяемые в рамках исследования, являлись рутинными, используемыми в повседневной клинической практике, что определило неинтервенционный (наблюдательный) характер исследования.

Конечной точкой оценки эффективности проводимого лечения была выписка из стационара пациентки с пролонгированной беременностью. Безопасность оценивали на основании анализа всех нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ), начиная с момента подписания участницей исследования информированного согласия до момента окончания участия в исследовании.

Статистический анализ данных выполняли с использованием программ IBM SPSS 23 и MS Excel 2016. Демографические данные, данные исходного состояния рассчитывали в виде частот или процентного отношения, или при помощи среднего значения и стандартного отклонения (М), медианы (межквартильного размаха), min и max, в зависимости от типа переменной. Нормальность распределения количественных показателей определяли по критерию Шапиро—Уилка (Shapiro—Wilk’s test) W с вычислением вероятности соответствия нормальности p (W). С целью анализа изменений показателей в динамике для связанных наблюдений выполняли все возможные попарные сравнения средних по t-критерию Стьюдента или по парному критерию Вилкоксона. Для анализа изменений показателей в динамике для независимых наблюдений применяли критерий Краскела—Уоллиса. Сравнение достоверности различий бинарных признаков между группами проведено с использованием двустороннего точного критерия Фишера (Fisher exact p, two-tailed). Исследование имеет идентификационный номер NCT03309735 в библиотеке clinicaltrials.gov.

Исследуемые группы были однородны по ряду демографических, антропометрических и клинико-анамнестических характеристик (табл. 1).

Анализ проведенного лечения показал, что пациентки исследуемых групп не имели различий по первичному критерию эффективности (выписка из стационара с пролонгированной беременностью), p=0,127 (табл. 3),

Генетический анализ материала абортуса прервавшихся беременностей в рамках исследования не выполняли. Относительно низкий удельный вес прерываний беременности у пациенток исследуемых групп по сравнению с популяционными значениями можно объяснить искусственными ограничениями на этапе включения пациентов в исследование. В частности, включение в исследование женщин не старше 35 лет и со сроком беременности более 8 нед нивелировало влияние генетических факторов на количество выкидышей. Исключение пациентов с определенной соматической и акушерско-гинекологической патологией также могло отразиться на статистических данных.

Скорость купирования симптома тянущих болей внизу живота была выше у пациенток 1-й и 2-й групп, чем у пациенток 3-й группы. На 3-й день лечения тянущие боли внизу живота купировали у 30,2 и 33% пациенток 1-й и 2-й групп соответственно и только у 24,2% пациенток 3-й группы (p=0,019) (рис. 1).

По скорости купирования симптома кровяных выделений из половых путей не выявлены статистически значимые различия: на 3-й день этот симптом купирован у 58,7, 63,5 и 58,7% пациенток 1-й, 2-й и 3-й групп соответственно (p=0,392) (рис. 2).

Психологический стресс (тревога, депрессия) является доказанным неблагоприятным фактором риска прерывания беременности. В психоэмоциональном статусе женщин на 3-й день лечения выявлены статистически значимые различия: уровни тревожности и депрессии были значимо меньшими — менее 7 баллов (это нормальный уровень по госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS А.С. Зигмонда и Р.П. Снейта) у пациенток 1-й и 2-й групп по сравнению с пациентками 3-й группы, у которых уровни тревожности и депрессии превышали нормальные значения (более 7 баллов; p=0,001). К моменту выписки из стационара средний уровень тревожности и депрессии нормализовался у всех пациенток (рис. 3).

По мнению авторов, комбинированный способ применения препаратов микронизированного прогестерона для лечения спонтанного выкидыша имеет ряд преимуществ и позволяет максимально реализовать эффекты эндогенного прогестерона. Вагинальное введение препарата 400 мг в 2 приема (утром и в течение дня) поддерживает стабильную концентрацию прогестерона в плазме крови без резких колебаний и высокую его концентрацию в матке, а дополнительный пероральный прием препарата в дозе 200 мг/сут (в стационаре — в любое время суток, целесообразно начать прием сразу при поступлении; в амбулаторных условиях — на ночь) вызывает дозозависимый эффект и оказывает стресспротекторное и противотревожное действие.

Оценка безопасности лечения, проводимая на основании анализа всех НЯ и СНЯ, начиная с В₁ до В₃, показала, что все группы пациенток однородны по изучаемым признакам (p>0,05). В настоящем исследовании зафиксированы 90 НЯ, СНЯ не наблюдали.

По результатам многоцентрового открытого проспективного сравнительного неинтервенционного исследования сделан вывод о сходных эффективности и профиле безопасности лечения угрожающего выкидыша препаратами микронизированного прогестерона или препаратом дидрогестерона. Кроме того, лечение угрожающего выкидыша препаратом микронизированного прогестерона способствует более быстрой нормализации психоэмоционального фона пациенток, устранению признаков тревоги и депрессии, а также купированию симптома тянущих болей внизу живота в более короткие сроки по сравнению с препаратом дидрогестерона.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Манухин Игорь Борисович — засл. врач России, д.м.н., проф., кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России. Адрес: 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1. Телефон: 8 (499) 178-28-31; e-mail: mgmsugyn@mail.ru

Доброхотова Юлия Эдуардовна — засл. врач РФ, д.м.н., проф., кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. Адрес: 117049, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1. Телефон: 8 (495) 237-40-33; e-mail: pr.dobrohotova@mail.ru

Кулешов Виталий Михайлович — д.м.н., проф. кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО НГМУ Минздрава России. Адрес: 630091, Россия, Новосибирск, Красный проспект, д. 52. Телефон: 8 (383) 341-04-36; e-mail: kuleshov_vm@mail.ru

Цхай Виталий Борисович — д.м.н., проф., кафедра перинатологии, акушерства и гинекологии лечебного факультета ФГБОУ ВПО Красноярский ГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого. Адрес: 660022, Россия, Красноярск, ул. П. Железняка, д. 1. Телефон: 8 (923) 287-21-34; e-mail: tchai@yandex.ru

Тапильская Наталья Игоревна — д.м.н., проф. кафедры акушерства и гинекологии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет. Адрес: 194100, Россия, Санкт-Петербург, Литовская ул., д. 2

Рогожина Ирина Евгеньевна — д.м.н., проф., кафедра акушерства и гинекологии ФПК и ППС, ГБОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Адрес: 410012, Россия, Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112. e-mail: itg.r@yandex.ru

Волков Валерий Георгиевич — д.м.н., проф., кафедра акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО Тульский государственный университет Министерства образования России. Адрес: 300012, Россия, Тула, пр. Ленина, д. 92. e-mail: valvol@yandex.ru

Буштырева Ирина Олеговна — д.м.н., проф., кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицины №4, Ростовский ГМУ Минздрава России, ведущий научный сотрудник отдела медико-социальных исследований ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И. Кулакова Минздрава России, Москва, Россия

Базина Марина Ивановна — д.м.н., проф., ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, зав. кафедрой акушерства и гинекологии. Адрес: 660034, Россия, Красноярск, проспект Красноярский рабочий, д. 170