Эндометриальный биохимический профиль эутопического эндометрия у больных эндометриозом, страдающих бесплодием, является одним из ключевых компонентов системы лиганд-рецепторных взаимодействий с эмбрионом для наступления и развития беременности. Существенные отличия ряда свойств эндометрия при эндометриозе от нормы могут быть использованы для поиска улучшенной стратегии влияния на эутопический эндометрий при бесплодии, ассоциированном с эндометриозом [5].

Прогестерон — ключевой стероидный гормон, синтезируемый в основном в яичниках, и его образование и секреция в первую очередь регулируются лютеинизирующим гормоном в течение менструального цикла и хорионическим гонадотропином во время беременности [14]. Прогестерон абсолютно необходим для эндометрия при имплантации эмбриона, децидуализации и сохранения беременности [25].

Эутопический эндометрий включает эпителиальные, стромальные, иммунные клетки и кровеносные сосуды [17]. Эпителиальные и стромальные клетки избирательно чувствительны к стероидной стимуляции гормонов в течение менструального цикла [10]. Например, 17β-эстрадиол (E₂) стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток, тогда как прогестерон подавляет E₂-стимулируемую пролиферацию эпителиальных клеток [14].

Резистентность к прогестерону подразумевает снижение реакции рецептивной ткани для биодоступности прогестерона [8], и такой нарушенный ответ на прогестерон наблюдается в эндометрии у женщин с эндометриозом [2].

Существует представление, что эндометриоз является E₂-зависимым заболеванием за счет изменения прогестерон-регулируемых генов и сигнальных путей в эндометрии [3]. Хотя анализ экспрессии генов эндометрия при эндометриозе и указывает на резистентность к прогестерону, однако молекулярные механизмы, лежащие в основе эндометриальной резистентности или рецептивности прогестерона, изучены не полностью.

Прогестерон проявляет свое действие через прогестероновый рецептор, А и прогестероновый рецептор В (PRA, PRB), оба из которых также выражены в эндометрии во всех фазах менструального цикла [21]. Показано, что экспрессия рецептора эстрогена ERα и PRB в стромальных клетках эктопического эндометрия при эндометриозе была снижена, возможно, за счет резистентности к прогестерону [6].

Текущее понимание рецепторов прогестерона (PR) связано с геномными и негеномными путями сигнализации. Реакционная способность эндометрия к прогестерону зависит от PR, которые являются членами надсемейства стероидных рецепторов и регулируются транскрипцией генов-мишеней [3, 25]. Как другие ядерные стероидные рецепторы, PR состоит из переменной N-терминальной трансактивационной части домена, высококонсервативного ДНК-связывающего домена, шарнирного домена и лигандсвязывающего домена [19].

Две преобладающие изоформы PRA и PRB [14] кодируются из одного и того же гена PR через использование альтернативных промоутеров и переводчиков стартовых сайтов. У PRA отсутствует N-терминал 164 аа по отношению к PRB [16]. Важно отметить, что две изоформы PR функционально не эквивалентны. Эксперименты in vitro показывают, что функция PRA связана с ингибицией транскрипции PRB, когда PRA и PRB ко-экспрессированы [16]. Исследования нокаута in vivo показывают, что у мышей с недостаточной экспрессией PRA в эндометрии, но не PRB, не обнаруживается индуцированное прогестероном ингибирование E₂-индуцированной клеточной пролиферации, что приводит к дисфункции эндометрия и бесплодию [9]. Эти исследования на животных показывают, что PRA играет ключевую роль в функции эндометрия. Как PRA, так и PRB могут быть либо гомодимерами, либо гетеродимерами в естественных условиях [18]. Относительная экспрессия двух изоформ PR существенно различается в разных клетках и тканях в норме и при патологии [14, 19]. На сегодняшний день нет доказательств четкого распределения изоформ PR в зависимости от функции эндометрия человека в естественных условиях.

Прогестерон также действует через различные мембранные рецепторы (PRs), которые опосредуют негеномную рецепцию [13]. Хотя мембраносвязанные PRs участвуют в регуляции эндометрия в течение менструального цикла [2], тем не менее точные механизмы мембранной рецептивности еще предстоит определить.

Показаны прогестерон-независимые механизмы активации ядерных PR в тканях матки у мышей как дополнение к геномным и негеномным эффектам [7].

Однако еще меньше известно о статистически значимых различиях в экспрессии изоформ PR и ER в ядрах клеточных структур эутопического эндометрия как агонистов или антагонистов у здоровых женщин по отношению к больным эндометриозом с наступлением или без наступления беременности.

Проведенные нами исследования [2] экспрессии ER, ERα, ERβ, PRAB, PRB в ядрах поверхностного эпителия, эпителия желез и стромальных клетках эндометрия показали, что у больных эндометриозом с ненаступившей беременностью по отношению к больным с наступившей беременностью и к норме наблюдается изменение экспрессии. Между экспрессией PRAB, PRB в ядрах поверхностного эпителия и эпителия желез у больных эндометриозом с наступившей беременностью и контрольными показателями у здоровых женщин без эндометриоза таких различий не наблюдалось. Однако соотношения экспрессии ядерных рецепторов прогестерона и эстрогена как агонистов или антагонистов для наступления беременности у больных эндометриозом до настоящего времени не установлены. Имеющиеся данные литературы не позволяют сделать вывод о роли отклика геномных эффектов ядерных рецепторов прогестерона и эстрогена как агонистов или антагонистов.

Цель исследования — изучить отклик изоформ ядерных рецепторов прогестерона и эстрадиола (PRAB, PRB, ERα) как агонистов или антагонистов соответствующих лигандов в эутопическом эндометрии в период «окна имплантации» у женщин с/без эндометриоза в зависимости от наступления беременности после лечения.

Под наблюдением находились 38 женщин в возрасте 27—37 лет с перитонеальной формой эндометриоза, диагностированного во время проведения лапароскопии, и бесплодием (основная группа). Подбор и рандомизация больных осуществлялись совместно с д.м.н., проф. Т.Е. Самойловой и к.м.н. М.А. Шороховой. Клиническая характеристика больных была представлена нами ранее [2].

Критерии включения в исследование: женщины репродуктивного возраста (от 27 до 37 лет): перитонеальная форма эндометриоза I—III стадии, согласно классификации Американского общества репродуктивной медицины, верифицированного по данным лапароскопического исследования, бесплодие, отсутствие приема других гормональных препаратов для лечения наружного генитального эндометриоза на протяжении 3 мес перед началом исследования. Клинические проявления наружного генитального эндометриоза: нарушение менструальной функции (мено- и метроррагии), боли в нижних отделах живота и поясничной области различной интенсивности, диспареуния, бесплодие.

Критерии исключения: возраст пациентки старше 37 лет, наружный генитальный эндометриоз IV стадии, аллергические реакции на гозерелин ацетат, беременность, лактация, средняя и тяжелая экстрагенитальная патология.

Всем пациенткам были выполнены оперативные вмешательства путем лапароскопии с использованием оборудования фирмы «Karl Stors» (Германия): иссечение и/или коагуляция очагов наружного генитального эндометриоза, разделение спаек в области малого таза, сальпингоовариолизис. В процессе операции с целью исключения внутриматочной патологии производилась жидкостная гистероскопия с помощью жесткого гистероскопа с микрогистероскопической насадкой и наружным диаметром 88 мм («Karl Stors», Германия), а также диагностическое выскабливание слизистой матки.

Согласно дизайну исследования, для проведения консервативной терапии после лапароскопии больные получали в послеоперационном периоде курс терапии аналогом ГнРГ (гозерелина ацетат) по 3,6 мг ежемесячно, подкожно в течение 3 мес, интервал между введением препарата составлял 28—30 дней. По окончании консервативного лечения больные наблюдались в течение 12 мес. На протяжении этого срока у 17 (44,7%) женщин наступила беременность — ЭБ (+), а у 21 (55,3%) беременность не наступила — ЭБ (–). Наступление беременности наблюдалось в нормальных овуляторных циклах, без индукции овуляции или применения методов ВРТ.

Группу сравнения составили 46 женщин репродуктивного возраста (от 20 до 37 лет) с бесплодием трубного происхождения, в соответствии с МКБ-10, с отсутствием маточных труб по поводу внематочной беременности или окклюзией маточных труб в связи с воспалительными заболеваниями органов малого таза, а также после оперативных вмешательств на маточных трубах, что соответствовало 1—4-й степени спаечного процесса. У обследованных больных с бесплодием трубного происхождения у 15 (32,6%) наступила беременность — ТБ (+), у 31 (67,4%) беременность не наступила — ТБ (–), после проведения ВРТ. Подбор и рандомизация больных осуществлялись совместно с д.м.н., проф. Л.Н. Кузьмичевым и к.м.н. А.Н. Онищенко. Клиническая характеристика больных была представлена нами ранее [1]. Критерии включения: возраст женщин от 24 до 37 лет; бесплодие трубного происхождения, верифицированное по данным лапароскопического и гистероскопического исследований. Критерии исключения: пациентки с бесплодием трубного происхождения и сопутствующей гинекологической патологией, другие виды женского бесплодия, астенотератозооспермия 3-й и 4-й степени у мужа, неудовлетворительная морфологическая оценка эмбрионов.

Дизайн исследования: ретроспективное одномоментное исследование, одобренное этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России. Информированное согласие на участие в исследовании и использование крови и ткани эндометрия было получено у всех пациенток. Клинико-лабораторное обследование пациенток проведено в соответствии с приказом МЗ РФ № 67 «О применении ВРТ в терапии женского и мужского бесплодия» от 26.02.03. Оплодотворение ооцитов осуществлялось в стандартных условиях методами ЭКО или ИКСИ.

Контрольную группу составили 20 пациенток, которым производилась стерилизация с использованием лапароскопического доступа. Эндометриоз в этой группе исключался после тщательного исследования висцеральной и париетальной брюшины на наличие гетеротопических эндометриоидных очагов. Ультразвуковое и гистероскопическое исследования матки позволили исключить у пациенток этой группы наличие аденомиоза.

Ультразвуковое исследование органов малого таза у больных проводилось до оперативного лечения и после окончания курса терапии с помощью аппарата Aloka SSD-2000 с использованием трансвагинального датчика с частотой 7,5 МГц.

Кровь для исследования получали из кубитальной вены в стандартных условиях у всех пациенток утром до операции, а также после окончания курса медикаментозной терапии (через 3 мес). Образцы сыворотки хранились при –70 °С до момента исследования. Все образцы биопсии эндометрия были получены в LH+7 (±2), исходя из ежемесячной оценки фазы менструального цикла и дня менструального цикла образцов эндометрия, согласно патоморфологическим стандартным критериям.

Иммуногистохимический анализ: иммуногистохимическое окрашивание для PRAB, PRB, ERα выполнено в стандартных условиях, как описано нами ранее [19]. Использовались первичные антитела: мышиные моноклональные античеловеческие антитела ERα, мышиные моноклональные античеловеческие антитела PRAB, мышиные моноклональные античеловеческие антитела PRB. Все моноклональные антитела имели класс IgG₁. Соответствующий класс иммуноглобулина использовался как отрицательный контроль. Вторичные антитела: биотинизированные лошадиные антимышиные и лошадиные антикроличьи.

Оценка экспрессии PRAB, PRB, ERα и соответствующее распределение по клеточным элементам выполнены при использовании полуколичественной системы гистологической шкалы (H-SCORE): Σ P_i(i+1),

где i — интенсивность окрашивания: от 0 (слабое окрашивание) до 3 (самое интенсивное окрашивание); P_i — процент окрашивания эпителиальных или стромальных клеток для каждой интенсивности от 0 до 100%.

Оценка соотношений PRAB, PRB, ERα как агонистов или антагонистов в эутопическом эндометрии. Результаты иммуногистохимического исследования, проведенного в стандартных условиях, оценивались исходя из экспрессии соответствующих рецепторов и расчета данных по эмпирическим формулам отклика изоформ ядерных рецепторов прогестерона и эстрадиола:

— ERα·PRAB/PRB как агонистов >1,0 или антагонистов <1,0;

— PRB/ERα·PRAB как антагонистов <1,0 или агонистов >1,0.

Выбор ограничений <1,0 или >1,0 основан на полученных результатах после их нормализации. Возможность проведения такого анализа была разработана при оценке наших результатов исследований, опубликованных в 2014 г. в журнале Human Fertility (Cambridge, Великобритания) [20]. Обсуждение проводилось совместно с M. Olovsson, Department of Women’s and Children’s Health (Uppsala University, Uppsala, Sweden) и с P. Lalitkumar, Division of Obstetrics and Gynecology, Department of Women’s and Children’s Health (Karolinska Institutet/ Karolinska University Hospital, Стокгольм, Швеция) [4]. В приведенных формулах имеется допущение о том, что соотношение между ядерными рецепторами прогестерона и эстрогена или их изоформами может иметь значение для оценки резистентности к прогестерону и их отклика как агонистов или антагонистов [4] или для прогноза/предикции рака [11, 15, 23].

Анализ сыворотки крови. Определение половых пептидных и стероидных гормонов: ЛГ (ME/л), ФСГ (ME/л), пролактина (мME/л), эстрадиола (пмoль/л), прогестерона (нмоль/л), кортизола (нмоль/л) и тестостерона (нмоль/л) проводилось при использовании Immulite1000 («Siemens Healthcare Diagnostics», Deerfield, IL, США), согласно инструкциям изготовителя.

Статистический анализ. Для анализа результатов использовали статистические компьютерные программы IBM SPSS Statistics 20. Результаты исследования представлены как средние±стандартное отклонение (М±SD). В зависимости от конкретных условий применялись: ANOVA, критерий Вилкоксона, U-критерий Манна—Уитни. Различия между группами считались достоверными при p<0,05.

Характеристика больных эндометриозом. Клинические данные у обследованных больных с перитонеальной формой эндометриоза с ЭБ (+) и ЭБ (–) включали: возраст, индекс массы тела, хроническую тазовую боль, дисменорею, диспареунию, показания для хирургического лечения, бесплодие, тазовые боли, стадии эндометриоза, rAFS I—II, III, средний день менструального цикла перед операцией. Статистически значимых различий у обследованных двух групп не установлено.

Содержание в крови половых пептидных и стероидных гормонов, в норме и у больных с перитонеальной формой эндометриоза с ЭБ (+) и ЭБ (–). Как следует из полученных данных, статистически значимых различий в содержании в крови половых пептидных и стероидных гормонов: ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, кортизола и тестостерона в контрольной группе и у больных с перитонеальной формой эндометриоза с ЭБ (+) и ЭБ (–) не установлено.

Экспрессия ядерных изоформ рецепторов эстрогена и прогестерона в эутопическом эндометрии в норме и у больных с перитонеальной формой эндометриоза с ЭБ (+) и ЭБ (–). Из табл. 1 следует,

Следовательно, у больных с ЭБ (–) по отношению к больным с ЭБ (+) и контрольной группе наблюдаются снижение экспрессии PRAB и PRB и повышение экспрессии ERα в ядрах поверхностного эпителия и эпителия желез.

Соотношение ядерных рецепторов PRAB, PRB, ERα как агонистов или антагонистов в эутопическом эндометрии в норме и у больных с перитонеальной формой эндометриоза с ЭБ (+) и ЭБ (–). Оценка результатов представлена в табл. 2 и 3.

Проявления активности рецепторов как антагонистов (см. табл. 3) при соотношении PRB/ERα·PRAB <1,0 в поверхностном эпителии у больных эндометриозом и с бесплодием ЭБ (+) характеризовались отсутствием изменений по сравнению с контролем. В группе ЭБ (–) этот показатель в поверхностном эпителии повышался в 1,96 раза по отношению к норме и в 2 раза по отношению к группе ЭБ (+). Увеличение указанного соотношения было больше 1,0 в группе ЭБ (–) и, следовательно, наблюдалась инверсия из состояния антагонистов в состояние агонистов. Аналогичные данные получены и в эпителии желез. Статистически значимые различия отсутствовали в строме в контрольной группе и в группах ЭБ (+) и ЭБ (–), но эти значения были представлены как агонисты при соотношении PRB/ERα·PRAB >1,0.

Следовательно, у больных ЭБ (+) отсутствуют изменения в поверхностном эпителии и в эпителии желез, что соответствует нормативным значениям. В то же время в группе ЭБ (–) эти значения в поверхностном эпителии и в эпителии желез снижаются как агонисты >1,0, переходя в антагонисты <1,0, при соотношении ERα·PRAB/PRB и одновременно увеличиваются как антагонисты <1,0, переходя в агонисты >1,0, при соотношении PRB/ERα·PRAB. В строме данные изменения отсутствуют, проявляя себя как только антагонисты (см. табл. 2) или только агонисты (см. табл. 3).

Характеристика больных с бесплодием трубного происхождения. Клинические данные у обследованных больных с бесплодием трубного происхождения с наступившей ТБ (+) или ненаступившей беременностью ТБ (–) после проведения ЭКО/ИКСИ, представленные как возраст, индекс массы тела, среднее число эмбрионов, число простых переносов, число двойных переносов, число переноса эмбрионов хорошего качества, число переносов бластоцист, число ЭКО переносов, число ИКСИ переносов, спонтанные аборты и роды, свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий у обследованных двух групп.

Содержание в крови половых пептидных и стероидных гормонов у больных с бесплодием ТБ (+) и ТБ (–). Как следует из полученных данных, статистически значимых различий в содержании в крови половых пептидных и стероидных гормонов: ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, кортизола и тестостерона в контрольной группе и у больных с бесплодием ТБ (+) и ТБ (–) не установлено.

Экспрессия ядерных изоформ рецепторов эстрогена и прогестерона в эндометрии в норме и у больных с бесплодием ТБ (+) и ТБ (–).

Из табл. 1 следует, что экспрессия PRAB была снижена в ядрах поверхностного эпителия и эпителия желез у больных с ТБ (–) по отношению к контрольной группе и больным с ТБ (+). В клетках стромы различий не установлено.

Наибольшие статистически значимые различия установлены для PRB в ядрах поверхностного эпителия, эпителия желез и клетках стромы. Экспрессия была снижена у больных с ТБ (–) по отношению к контрольной группе и больным с ТБ (+).

Установлено статистически значимое снижение экспрессии ERα в ядрах поверхностного эпителия, эпителия желез и в клетках стромы у больных с ТБ (–) по отношению к контрольным значениям и больным с ТБ (+).

Следовательно, у больных с ТБ (–) по отношению к больным с ТБ (+) и к контрольной группе наблюдается снижение экспрессии ERα, PRAB, PRB, ERα в ядрах поверхностного эпителия и эпителия желез.

Соотношение ядерных рецепторов PRAB, PRB, ERα как агонистов или антагонистов в эутопическом эндометрии в норме и у больных с ТБ (+) и ТБ (–). Результаты оценивались, как и у больных эндометриозом (см. табл. 2 и 3). Как следует из табл. 2, проявления экспрессии рецепторов в поверхностном эпителии при соотношении ERα·PRAB/PRB >1,0 как агонистов у больных с ТБ (+) и ТБ (–) характеризовались отсутствием изменений по сравнению с контрольной группой и между собой. Аналогичные данные получены и в эпителии желез. Статистически значимые различия отсутствовали в строме в контрольной группе и в группах ЭБ (+) и ЭБ (–), но эти значения были представлены как антагонисты при соотношении ERα·PRAB/PRB <1,0.

Проявления активности рецепторов как антагонистов (см. табл. 3) в поверхностном эпителии и в эпителии желез у больных в группе ТБ (+) характеризовались отсутствием изменений по отношению к контрольной группе. В группе ТБ (–) этот показатель в поверхностном эпителии повышался в 2,03 раза по отношению к контролю и в 2,35 раза по отношению к ТБ (+). Увеличение указанного соотношения было больше 1,0 и, следовательно, наблюдалась инверсия из состояния антагонистов в состояние агонистов. Аналогичные данные получены и в эпителии желез. Статистически значимые различия отсутствовали в строме в контрольной группе и в группах ЭБ (+) и ЭБ (–), но эти значения были представлены как агонисты при соотношении PRB/ERα·PRAB >1,0.

Следовательно, у больных групп ТБ (+) и ТБ (–) отсутствуют изменения в поверхностном эпителии и в эпителии желез для проявления рецепторов как агонистов (см. табл. 2), что соответствует нормативным значениям. В то же время в группе ТБ (–) эти значения в поверхностном эпителии и в эпителии желез увеличиваются более 1,0, переходя в агонисты (см. табл. 3). В строме данные изменения отсутствуют, проявляя себя как только антагонисты <1,0 (см. табл. 2) или только агонисты >1,0 (см. табл. 3).

Полученные данные позволили как подтвердить результаты, описанные в литературе, так и их уточнить. Известно, что во время пролиферативной фазы PRA усиливает экспрессию такими же темпами, как и PRB в эпителиальных клетках, но экспрессия PRA больше, чем экспрессия PRB в стромальных клетках. Во время секреторной фазы экспрессия PRA уменьшается в эпителиальных клетках, но отсутствуют изменения в экспрессии PRA в стромальных клетках. В секреторную фазу уровень экспрессии PRB уменьшается как в эпителиальных, так и в стромальных клетках [22, 24]. Эти данные свидетельствуют о том, что существуют различия в чувствительности PRA и PRB к влиянию прогестерона в эпителиальных и стромальных клетках. В результате этого устанавливаются функциональные ядерные специфические различия между PRA и PRB. Разумно предположить, что способ, с помощью которого клетки эндометрия реагируют на прогестерон, определяется не только изменениями в экспрессии ядерных изоформ PR (PRA, PRB), но и по их соотношению. PR-опосредованные ответы зависят от скоординированных, противоположных и компенсационных функций PRA и PRB. Это имеет принципиальное значение, поскольку ни одна из изоформ не имеет резистентности к прогестерону [16, 19].

Нами в 2016 г. показано, что у больных с нормализованными до лечения фенотипическими показателями в эндометрии PRAB, PRB, ERα беременность наступала, а с измененными, несмотря на лечение, не наступала. Следовательно, в процессе указанного лечения фенотипические особенности эутопического эндометрия не меняются и беременность не наступает [2].

Проведенные исследования экспрессии PRAB, PRB, ERα, ERβ в ядрах поверхностного эпителия, эпителия желез и стромальных клетках эндометрия и содержания мРНК PRAB, PRB, ERα, ERβ в ткани эндометрия у больных с бесплодием трубного происхождения показали, что при ненаступившей беременности по отношению к наступившей беременности наблюдается снижение экспрессии PRAB, PRB, ERα по данным иммуногистохимического исследования и уровня мРНК. Между экспрессией PRAB, PRB, ERα в ядрах поверхностного эпителия и эпителия желез у больных с бесплодием трубного происхождения с наступившей беременностью и у здоровых женщин таких различий не наблюдалось. Установленные изменения влияют на рецептивность эндометрия и приводят к развитию субфертильности у больных с бесплодием трубного происхождения [1].

Все это потребовало проведения дополнительных аналитических и лабораторных исследований. В ходе выполнения настоящего исследования дана оценка роли соотношений ядерных рецепторов PRAB, PRB, ERα как агонистов (усиление отклика рецептора) или антагонистов (ослабление отклика рецептора) в эутопическом эндометрии в контрольной группе, у больных групп ЭБ (+), ЭБ (–), ТБ (+) и ТБ (–). Роль соотношений ядерных рецепторов PRAB, PRB, ERα для усиления или ослабления отклика рецептора в эутопическом эндометрии в норме представляет динамическую систему в реализации эффектов стероидных гормонов (см. табл. 2; рис. 1).

— из состояния их в норме в эпителии с усиления отклика рецептора как агонистов на ослабление отклика рецептора при бесплодии в группе ЭБ (–);

— из состояния их в норме с ослабления отклика рецептора как антагонистов на усиление отклика рецептора при бесплодии в группах ЭБ (–) и ТБ (–).

Этот двунаправленный процесс не противоречит биохимическим принципам ассоциации и диссоциации веществ. Полученные данные являются правомерными, учитывая высокую конформационную и регуляторную изменчивость ядерных рецепторов стероидов и сложную систему регуляции их активности путем транскрипции генов-мишеней.

При отсутствии активированного лиганда ядерные рецепторы прогестерона инактивируются через ассоциацию с различными белками теплового шока hsp 90, hsp 70, hsp 40 и другими белками корепрессорами [14]. При выходе нескольких hsp-субъединиц из комплексов за счет лигандсвязывающих причин рецепторы прогестерона претерпевают конформационные изменения, позволяющие димеру рецептора взаимодействовать со специфическими элементами, расположенными внутри регуляторных регионов генов-мишеней [19]. Модель оценки состояния ядерных рецепторов только как агонистов или как антагонистов имеет в настоящее время историческое значение.

Для визуализации указанных изменений представлена блок-схема (рис. 2).

При взаимодействии прогестерона и эстрадиола как лигандов с ядерными рецепторами, имеющими различный уровень экспрессии, наблюдаются инверсии ядерных рецепторов и, как следствие, проявление резистентности к прогестерону [8]. В чем же может быть причина этой резистентности? Исходя из полученных данных, эта причина связана с изменением состояния соотношения ядерных рецепторов PRAB, PRB, ERα в поверхностном эпителии и в эпителии желез: 1) ослабление отклика рецепторов при бесплодии как агонистов; 2) усиление отклика рецепторов при бесплодии как антагонистов. Следствием такой инверсии являются изменения сигнальных путей регуляции наступления и развития беременности, например, при регуляции ENPP3 в качестве гликопротеина [4].

Эти данные подтверждаются сопоставлением результатов обследования больных эндометриозом после лечения по отношению к больным с бесплодием трубного происхождения после проведения ЭКО/ИКСИ. В обеих группах ЭБ (–) и ТБ (–) наблюдаются ослабление отклика рецепторов как агонистов и усиление отклика рецепторов как антагонистов. Обращают на себя внимание данные о числе больных с наступившей и ненаступившей беременностью в обеих группах: ЭБ (+) — 17 (44,7%), ТБ (+) — 15 (32,6%), p>0,05, ЭБ (–) — 21 (55,3%), ТБ (–) — 31 (67,4%), p>0,05. Следовательно, полученные данные являются доказанными.

Учитывая, что сигнал от рецепторов прогестерона и эстрадиола непосредственно транслируется в геном, следовательно, эти эффекты могут быть объединены в группу «геномного» бесплодия. Работа в этом направлении, несомненно, должна быть продолжена для выработки способов диагностики и тактики ведения таких больных.

Благодарности. Выражаем благодарность professor Matts Olovsson, Department of Women’s and Children’s Health, Uppsala University, Уппсала, Швеция и professor Parameswaran Grace Lalitkumar, Division of Obstetrics and Gynecology, Department of Women’s and Children’s Health, Karolinska Institutet/Karolinska University Hospital, Стокгольм, Швеция за участие в обсуждениях и содействие. Работа выполнена по теме: «Изучение ассоциации между эндометриальными маркерами и фертильностью у женщин с и без эндометриоза», зарегистрированной для Минобрнауки России в НТИМИ № 0465/03/10. Финансовая, научная, правовая и политическая поддержка осуществлялась Шведской королевской академией наук, Шведским медицинским исследовательским советом (гранд № 8683), Фондом планирования семьи в Уппсале, Университетом Уппсалы, Швеция, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова», Минздрава России и Минздравом России.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: vladimir.burlev@kbh.uu.se, e-mail: vbourlev@mail.ru