Одной из наиболее распространенных причин женского бесплодия в настоящее время является эндометриоз. Частота его встречаемости среди пациенток, страдающих бесплодием, составляет до 35—50% [3]. Данная патология широко распространена, в том числе среди женщин репродуктивного возраста (до 15%) [19, 21]. Эндометриоз — заболевание женской репродуктивной системы, при котором эндометрий разрастается за пределами матки. Наиболее часто возникает на яичниках и брюшине, однако встречаются и другие места локализации. Основными симптомами заболевания являются предменструальные тазовые боли, дисменорея и диспареуния. Кроме того, пациентки с эндометриозом часто страдают бесплодием, механизмы которого не до конца изучены [1, 9, 13, 24]. На ослабление репродуктивной функции также влияет снижение качества ооцитов, что является одним из ключевых аспектов в изучении бесплодия, ассоциированного с эндометриозом.

Согласно Международной классификации болезней 10-го пересмотра, выделяют эндометриоз матки, аденомиоз; эндометриоз яичников; эндометриоз маточных труб; эндометриоз тазовой брюшины; эндометриоз ректовагинальной перегородки и влагалища; эндометриоз кишечника; эндометриоз кожного рубца; другой эндометриоз; эндометриоз неуточненный. Одной из наиболее широко применяемых в мировой практике является классификация Американского общества по репродуктивной медицине, основанная на подсчете баллов в зависимости от общей площади и глубины эндометриоидных гетеротопий: I стадия — минимальный эндометриоз (1—5 баллов); II стадия — легкий эндометриоз (6—15 баллов); III стадия — умеренный эндометриоз (16—40 баллов); IV стадия — тяжелый эндометриоз (более 40 баллов).

Для развития ооцитов и эмбрионов решающее значение имеет состав ооплазмы. Цитоплазма зрелых ооцитов характеризуется высоким содержанием митохондрий (до 10⁵), аномалии или дисфункции которых могут оказывать неблагоприятное влияние на оплодотворение и эмбриональное развитие [8, 12]. Удивительно, но влияние эндометриоза на морфологию цитоплазмы ооцита получило ограниченное внимание.

B. Xu и его коллегам принадлежит первое и единственное исследование, оценившее связь между ультраструктурой цитоплазмы ооцитов и наличием эндометриоза. Оно показало, что большее число ядер ооцитов у женщин с эндометриозом содержит децентрализованный хроматин и объемное ядрышко по сравнению с контрольной группой. Кроме того, отмечен больший процент аномальных митохондрий, содержащих малые или набухшие и нечеткие вакуоли, а также уменьшение их общего количества, что подтверждено меньшим количеством копий митохондриальной ДНК (мтДНК), обнаруженных с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени в ооцитах у женщин с эндометриозом по сравнению с контрольной группой. Таким образом, исследователи [12, 24] пришли к выводу, что низкое содержание мтДНК конкретно отражает снижение качества ооцитов у женщин с минимальным или легким эндометриозом.

Некоторые исследователи, в частности E. Borges и соавт. [2], в своей работе наблюдали увеличение числа не внутрицитоплазматических, а внецитоплазматических дефектов ооцитов у пациенток с эндометриозом и отметили отрицательную корреляцию эндометриоза с потенциалом развития эмбриона, при этом скорость образования бластоцисты оставалась неизмененной. Кроме того, P. Goud и соавт. [11, 17] в своих исследованиях обнаружили затвердевание zona pellucida (ZP), также относящееся к экстрацитоплазматическим дефектам, и повышенную потерю кортикальных гранул у женщин с эндометриозом, что, возможно, препятствует оплодотворению, растворению ZP и способности эмбриона проходить инкубацию и имплантацию. Также они изучили способность незрелых ооцитов проходить стадию созревания in vitro до метафазы II (MII), показав, что значительно меньшее число клеток смогло достичь МII в группе больных эндометриозом по сравнению с интактной группой.

Отражение качества ооцитов в морфологической и молекулярной характеристике недостаточно изучено, так как их доступность в МII ограничена для исследований. В основном рассматриваются незрелые ооциты. Более того, на морфологию могут влиять другие факторы, такие как гормональная среда или стимуляция яичников, поэтому ее потенциал в качестве прогнозирующего фактора клинического исхода нуждается в дальнейшем исследовании.

В нормальных условиях шпиндельное устройство ооцита должно быть компактным, образованным дискретными шпинделями, основным структурным компонентом которых является димер, состоящий из субъединиц α- и β-тубулина. Нарушение мейотического шпинделя приводит к аномальным выравниванию, выделению гомологичных хромосом и оплодотворению [19]. В последнее время морфология шпинделя стала маркером качества ооцитов. При проведении интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ) относительно скорости оплодотворения результаты ооцитов с нормальными шпинделями оказываются выше [22].

В двух независимых отдельных исследованиях ученые анализировали морфологию ооцитного шпинделя после созревания ооцита in vitro (IVM), сравнивая ооциты пациенток с эндометриозом с контрольными группами (в первом случае с бесплодием тубулярного фактора, во втором — с мужским бесплодием неясного генеза), при этом различий в количестве зрелых ооцитов не обнаружено [17]. Тем не менее L. Dib и соавт. отметили значительное снижение количества оплодотворенных ооцитов у пациенток с умеренным/тяжелым эндометриозом, но не с минимальным/легким (цит. по [6]).

В другом недавнем исследовании P. Goud и соавт., [11] в котором была использована та же методика IVM, обнаружен более высокий процент аномальных шпинделей в ооцитах, полученных от женщин с эндометриозом, по сравнению с женщинами, проходящими ИКСИ по поводу мужского фактора бесплодия (66,7% против 16%; p<0,05). Однако необходимо учитывать, что в исследованиях морфологии шпинделя участвовали клетки из протоколов IVM, которые не могут отражать конфигурацию зрелого ооцитного шпинделя. Единственная работа, проводившаяся с использованием зрелых ооцитов, не показала существенных изменений у пациенток с эндометриозом. Необходимо отметить, что визуализация или отсутствие мейотического шпинделя как маркера качества ооцита у женщин с эндометриозом нуждается в дальнейшем исследовании и совершенствовании [15, 17].

В нескольких исследованиях показано, что эндометриоз яичников и других участков тазовой области может отрицательно влиять на стероидогенез гранулезных клеток (ГК) яичников, уменьшая экспрессию ароматазы P450, являющейся ключевым ферментом синтеза эстрогенов, согласно теории двух клеток, и выработку 17β-эстрадиола (E₂) [10, 23]. Эстрадиол, в свою очередь, имеет решающее значение для развития фолликулов и образования компетентного ооцита, способного достичь стадии МII и оплодотвориться [7]. У женщин репродуктивного возраста основная часть вырабатывается Г.К. На их функционирование эндометриоз оказывает негативное влияние в плане изменений в клеточном цикле, увеличения апоптоза и дизрегуляции молекулярных путей, участвующих в росте и развитии ГК [16, 17]. Таким образом, нарушение стероидогенеза у женщин с эндометриозом может привести к дисбалансу в производстве эстрогенов и нарушению нормального развития ооцита.

Кроме того, некоторые данные [17] также указывают на увеличение постовуляторной секреции прогестерона у женщин с эндометриозом, что может повлиять на нормальное созревание ооцитов.

Большое количество исследований свидетельствует о том, что эндометриоз может изменять различные факторы, представленные в фолликулярной жидкости (ФЖ), причем в этом процессе может иметь большое значение стадия заболевания [3—5, 9, 10, 14, 17, 20, 23].

Одним из факторов, влияющих на местную среду ооцитов, является вышеуказанное изменение стероидогенеза: у пациенток с эндометриозом обнаруживается более низкий уровень Е₂ и более высокий уровень прогестерона в ФЖ по сравнению с контролем.

Также высказываются предположения относительно влияния эндометриоза на фолликулярный окислительный стресс (как потенциального фактора заболевания) и появление активных форм кислорода, способствующих нарушениям мейоза и хромосомной нестабильности, что снижает качество ооцита. Повышение статуса окислительного стресса в ФЖ предполагается в качестве триггерного фактора остановки ооцита в профазе I и нарушения формирования мейотического шпинделя, который составляет одно из условий для нормального созревания ооцитов и их последующей компетенции [5, 14, 18]. Так, M. Da Broi и соавт. [4] обнаружено увеличение уровня фолликулярного 8-гидрокси-2’-дезоксигуанозина, индикатора окислительного повреждения ДНК, в ФЖ у женщин с умеренным и тяжелым эндометриозом.

Дисбаланс между образованием активных форм кислорода и антиоксидантной активностью, в результате которого развивается окислительный стресс, вызывает повреждение и дисфункцию клеток и отрицательно влияет на фолликулогенез, что, в свою очередь, влечет снижение качества ооцита и эмбриона. Для функционирования белков и поддержания окислительно-восстановительного баланса микроокружения решающее значение имеет тиол-окислительно-восстановительная система, включающая глутатион (GSH), пероксиредоксин, тиоредоксин (TRX), цистеин и глутаредоксин. К основным антиоксидантным ферментам относится также глутатионпероксидаза (GPX), защищающая клетки от липидных гидропероксидов и Н₂О₂, субстратом которой является GSH [3, 9, 14]. Y. Choi и соавт. [3] в своем исследовании отметили отрицательную корреляцию уровня GPX и TRX с качеством ооцитов и эмбрионов, а также повышение уровня GSH, пагубно влияющее на качество эмбриона.

Кроме того, отмечено влияние эндометриоза на опосредованное железом окислительное повреждение фолликулов, так как в ФЖ фолликулов, развивающихся рядом с эндометриоидной кистой, отмечаются более высокие показатели уровня железа по сравнению с ФЖ фолликулов интактных яичников [9, 10, 17].

Однако результаты исследований остаются весьма противоречивыми. Так, K. Nakagawa и соавт. [15] не смогли обнаружить повышение статуса окислительного стресса у женщин с эндометриозом.

Эндометриоз связан с воспалительными изменениями в ФЖ [30, 20, 23]. Работа Y. Choi и соавт. [3], демонстрирующая значительное повышение уровня IL-6, IL-8 и TNFα у женщин с эндометриозом по сравнению с контролем, показала, что внутрифолликулярное провоспалительное микроокружение у женщин с эндометриозом отрицательно коррелирует с качеством ооцитов и эмбрионов.

Подводя итоги, необходимо отметить, что влияние эндометриоза на ооциты заключается в следующем: 1) изменение структуры ядер ооцитов, уменьшение общего количества митохондрий и увеличение процента аномальных среди них, что может неблагоприятно влиять на оплодотворение и эмбриональное развитие; 2) затвердевание ZP и повышение потери кортикальных гранул, что, возможно, препятствует оплодотворению, растворению ZP и способности эмбриона проходить инкубацию и имплантацию; 3) нарушение устройства мейотического шпинделя, морфология которого в последнее время стала одним из основных маркеров качества ооцитов; 4) изменение стероидогенеза, что может приводить к дисбалансу в производстве эстрогенов и нарушению нормального развития ооцита; 5) увеличение постовуляторной секреции прогестерона, нарушающее нормальное созревание ооцитов; 6) изменение статуса окислительного стресса в ФЖ и появление активных форм кислорода, что задерживает ооцит в профазе I, нарушая мейоз и созревание; 7) опосредованное железом окислительное повреждение фолликулов; 8) повышение уровня ферментов тиол-окислительно-восстановительной системы и провоспалительных цитокинов, отрицательно коррелирующее с качеством ооцита и эмбриона.

Таким образом, все вышеупомянутые наблюдения могут подтвердить представление о том, что бесплодие пациенток с эндометриозом связано с уменьшением качества ооцитов, а не с эндометриальной средой или восприимчивостью. Кроме того, нужно подчеркнуть, что лучшими клиническими маркерами компетентности ооцитов являются количество полученных зрелых ооцитов (MII) и коэффициенты оплодотворения, наблюдаемые в результате ЭКО и ИКСИ. Эндометриоз, с точки зрения исследований, негативно влияет на качество ооцита и отрицательно коррелирует с потенциалом развития эмбриона. Однако наблюдения по-прежнему остаются противоречивыми, и требуется более тщательное рассмотрение спорных моментов и более глубокий анализ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: pumanikt@yandex.ru