Одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства является преэклампсия (ПЭ) — тяжелейшее осложнение беременности, влекущее за собой ряд других акушерских проблем: преждевременные роды, развитие фетоплацентарной недостаточности, преждевременную отслойку нормально расположенной плаценты, кровотечение в родах и послеродовом периоде, задержку внутриутробного развития плода, рождение детей с низкой массой тела, материнскую и перинатальную смертность [11—13].

В мире ПЭ составляет 12—15% среди причин материнской смертности, а в развивающихся странах этот показатель достигает 30% [7]. При этом цельное представление об этиологии и патогенезе ПЭ до сих пор не существует, а стало быть, открытыми остаются вопросы профилактики, своевременной диагностики и эффективной терапевтической коррекции ПЭ.

Обобщенные данные мировой литературы постулируют, что ПЭ является следствием недостаточной адаптации организма беременной женщины к возрастающим нагрузкам («болезнь адаптации»), иммунологической несостоятельности, поражения эндотелия сосудов с повышением агрегации клеток крови и склонности к внутрисосудистому свертыванию крови, дисбаланса в продукции тромбоксана А2 и простациклина, избыточного образования в организме матери и плода биологически активных веществ (медиаторы, цитокины, интерфероны, активные формы кислорода), истощения функциональных резервов антиоксидантной системы и накопления продуктов перекисного окисления липидов [6, 8, 10, 14, 16]. Последний постулат представляет особый интерес, поскольку он наиболее приближен к объяснению как этиологии, так и патогенеза ПЭ.

Как известно, наиболее древней, эволюционно сложившейся и сложно устроенной биологической системой у человека является система редокс-гомеостаза. Главным компонентом этой системы является сеть ферментов антиоксидантной защиты, контролирующих течение, направленность и интенсивность процессов свободнорадикального окисления в органах и тканях, обеспечивающих приспособление организма к изменяющимся условиям внешней среды [4, 9, 15]. Согласно современным представлениям, оксидативный стресс плаценты является одним из ключевых факторов развития П.Э. Нарушение равновесия между гипопероксидацией и антиокислительной активностью приводит к гиперпродукции активных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов, вызывающих чрезмерный воспалительный ответ — эндотелиоз в сосудах плаценты и других жизненно важных органах, с последующим развитием ПЭ [5, 17, 18].

Ферменты антиоксидантной системы генетически детерминированы. Они характеризуются выраженными межиндивидуальными различиями в своей активности ввиду наличия в структуре их генов функционально неравноценных полиморфных аллелей [2, 3]. Именно наличие ДНК-полиморфизмов в структуре генов ферментов антиоксидантной системы делает каждого человека уникальным в отношении активности свободнорадикальных процессов, что и определяет его индивидуальную устойчивость или чувствительность к повреждающему действию прооксидантов внешней среды, фактически детерминируя развитие патологических процессов [16].

Настоящее исследование посвящено поиску генетически детерминированных маркеров нарушения системы антиоксидантной защиты у беременных женщин с ПЭ и возможностей приблизиться к прогнозированию ее развития на основе использования генотипических факторов риска.

Цель исследования — изучение вовлеченности полиморфных вариантов генов прооксидантов: никотинамиддинуклеотидфосфата [NADPH/NADH oxidase (CYBA) C242T, 640А G substation in the p22phox], миелопероксидазы (MPO) (–G463A substation) и гена антиоксиданта митохондриальной супероксиддисмутазы (SOD2) (А16V) в структуру наследственной предрасположенности к ПЭ.

В исследовании приняли участие 97 беременных женщин: 49 женщин с ПЭ тяжелой степени (исследуемая выборка) и 48 пациенток с физиологическим течением гестационного периода (контрольная выборка), обратившихся в филиал Городской клинической больницы № 68 Департамента здравоохранения Москвы (Родильный дом № 8) в период с 2010 по 2013 г., давшие письменное информированное согласие на проведение данного исследования.

Критериями включения пациенток в исследуемую выборку являлись: верифицированный диагноз ПЭ, возраст 18—40 лет, письменное согласие женщины на участие в исследовании.

Критериями включения пациенток в контрольную выборку являлись: физиологическое течение гестационного периода, возраст 18—40 лет, письменное согласие пациентки на участие в исследовании.

Критериями исключения пациенток из обоих выборок являлись: отказ беременной от участия в исследовании, внутриутробные пороки развития плода, многоплодная беременность, хроническая интоксикация (алкогольная, наркотическая и никотиновая зависимость), тяжелая соматическая патология беременных, травмы головного мозга.

Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории молекулярно-генетической диагностики ФГБУ «НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А.Н. Сысина». Исследование полиморфных вариантов генов SOD2, MPO и CYBA выполнено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на ПЦР-амплификаторе Тэрцик-2 (производство «Сибэнзим») с последующей рестрикцией полученных ампликонов эндонуклеазой (см. таблицу).

Статистический анализ данных проводили путем сравнения частоты полиморфных вариантов изучаемых генов в исследуемой и контрольной выборках с помощью критерия Стьюдента, показывающего достоверность различий сравниваемых признаков в форме вероятности (р). Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты сравнительного анализа распространенности полиморфных вариантов генов NADPH/NADH oxidase (CYBA) C242T, 640А G substation in the p22phox), MPO (–G463A substation) и SOD2 (А16V) в сравниваемых выборках представлены на рис. 1, 2, 3, 4.

Данные, представленные на рис. 1, свидетельствуют, что в исследуемой группе частота аллеля С в гомозиготном состоянии (СС) и гетерозиготном состоянии (СТ) гена SOD2 rs4880 (A16V) достоверно выше по сравнению с контролем (22,4% против 10,4% соответственно и 55,1% против 45,8% соответственно; р>0,05). Однако распространенность аллеля Т в гомозиготном состоянии (ТТ) значительно ниже в исследуемой выборке по сравнению с контрольной (22,4% против 43,8% соответственно; р<0,05), что, вероятно, свидетельствует о протективном эффекте аллеля Т против развития ПЭ.

Как видно на рис. 2, распространенность аллеля G полиморфного варианта rs2332 гена MPO (–G463A substation) в гетерозиготном состоянии (AG) значительно выше в исследуемой группе по сравнению с контрольной (40,8% против 22,9% соответственно; р<0,05). Аллель G следует рассматривать как потенциальный маркер наследственной предрасположенности к П.Э. Распространенность аллеля, А полиморфного варианта rs 2332 гена MPO (–G463A substation) в гомозиготном состоянии (АА) оказалась значительно ниже в исследуемой группе по сравнению с контролем (2,0% против 14,6% соответственно; р<0,05), что свидетельствует о возможной протективной роли аллеля, А против развития П.Э. Распространенность гомозигот GG в сравниваемых группах не различается (57,1% против 62,5% соответственно; p>0,05).

В результате генотипирования беременных сравниваемых групп выявлено, что аллель, А полиморфного варианта rs10492 (A640G) гена CYBA как в гомозиготном (АА), так и в гетерозиготном (АG) состоянии встречается практически с одинаковой частотой в обеих группах (см. рис. 3) и статистически не различаются (28,6% против 18,8% соответственно; p>0,05 и 49,0% против 45,8% соответственно; p>0,05).

По распространенности гомозиготы GG у женщин сравниваемых групп также достоверных различий не выявлено (22,4% против 35,4% соответственно; p>0,05).

Сравнительный анализ частоты генотипов СС, СТ, ТТ полиморфного варианта rs4673 (C242T) гена CYBA среди женщин исследуемой и контрольной выборок (см. рис. 4) статистически достоверных различий не показал (p>0,05).

1. Аллель С полиморфного варианта rs4880 гена SOD2 (А16V) в гомозиготном (СС) и гетерозиготном (СТ) состоянии, а также аллель G полиморфного варианта rs2332 гена MPO (–G463A substation) в гомозиготном (GG) и гетерозиготном (AG) состоянии, вероятно, являются маркерами наследственной предрасположенности к ПЭ.

2. Аллель Т полиморфного варианта rs4880 гена SOD2 (А16V) в гомозиготном состоянии (ТТ) и аллель А полиморфного варианта rs2332 гена MPO (–G463A substation) в гомозиготном состоянии (АА), по-видимому, дают протективный эффект против развития ПЭ.

3. Полиморфные варианты rs104 и rs467 гена [NADPH/NADH oxidase (CYBA) C242T, 640А G substation in the p22phox] не являются факторами риска развития ПЭ.

4. Для подтверждения полученных данных требуются дополнительные исследования на обширных независимых выборках.

Конфликт интересов отсутствует.