Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Бойко О.В.

Московский городской центр рассеянного склероза на базе Городской клинической больницы №11

Николаев А.А.

Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН

Гудинская Н.И.

ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Россия, Астрахань, Россия

Микробиологические аспекты патогенеза мужского бесплодия (обзор литературы)

Авторы:

Бойко О.В., Николаев А.А., Гудинская Н.И.

Подробнее об авторах

Журнал: Проблемы репродукции. 2017;23(1): 84‑89

Просмотров: 1912

Загрузок: 31


Как цитировать:

Бойко О.В., Николаев А.А., Гудинская Н.И. Микробиологические аспекты патогенеза мужского бесплодия (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2017;23(1):84‑89.
Boĭko OV, Nikolaev AA, Gydinskaya NI. Microbiological aspects of male infertility pathogenesis (a review). Russian Journal of Human Reproduction. 2017;23(1):84‑89. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/repro201723184-89

В медицинской составляющей бесплодия много аспектов — мужское и женское бесплодие, первичное и вторичное, в том числе инфекция органов мочеполовой системы. В то же время роль инфекционной патологии в генезе бесплодия продолжает изучаться. Одни ученые полагают, что увеличение роли инфекций, передаваемых половым путем, играет главенствующую роль, другие, наоборот, подчеркивают, что урогенитальная инфекция не играет большой роли в развитии бесплодия [1—3]. Ряд исследователей [4, 5] в этом вопросе отдают предпочтение условно-патогенным микроорганизмам, другие считают всему виной ассоциации возбудителей. Очевидно, что успех может быть достигнут лишь в процессе фундаментального решения проблемы с позиций микробиологии, биохимии, общей патологии и патологической физиологии, имеющих для этого методологическую основу. При этом особенно важно сравнение роли инфекции у фертильных и инфертильных пациентов.

Из анализа литературы [6—13] следует, что в видовой структуре микроорганизмов, вегетирующих в сперме здоровых мужчин, преобладают грамположительные микроорганизмы, представленные родами Corynebacterium, Lactobacillus, Streptococcus и Staphylococcus (коагулазоотрицательные виды). Лидерство данных групп микроорганизмов в сперме здоровых мужчин может быть связано с особенностями семенной плазмы — наличием в ней лизоцима, комплемента, секреторных иммуноглобулинов, дефенсинов, бактерицидное действие которых направлено в первую очередь против грамотрицательных микроорганизмов [14—20]. В то же время в сперме инфертильных мужчин обнаруживается дефицит коринеформных бактерий и лактобацилл, появляются Gardnerellavaginalis и представители фекальной флоры, в частности, бактерии семейства Enterobacteriaceae с доминированием Escherichiacoli, а также грамотрицательные анаэробы Bacteroides spp. и энтерококки. Частота встречаемости отдельных видов стафилококков при этом изменяется: повышается доля S. epidermidis иS. haemolyticus, которые могут выступать в роли патогенов, особенно при наличии местного иммунодефицита. В сперме больных хроническим простатитом наблюдается замещение комменсальных дифтероидов C. genitaliumи C. pseudogenitaliumна патогенные C. minutissimum. Из спермы инфертильных мужчин выделен новый вид патогенных коринебактерий — C. seminalespp.nov. [21—24].

Таким образом, очевидно, что основными возбудителями инфекций урогенитального тракта мужчин, влекущих за собой развитие патоспермии, являются представители аутофлоры человека. Особенности видового спектра микрофлоры эякулята у больных бесплодием, а также изолированность предстательной железы и семенных пузырьков от внешней среды, по мнению большинства исследователей, позволяют отнеси мужское бесплодие в определенном проценте случаев к патологии, являющейся следствием гнойно-воспалительных процессов урогенитального тракта с преимущественно эндогенными источниками инфицирования [25, 26].

В связи с тем что одной из наиболее часто идентифицируемых групп бактерий в сперме субфертильных мужчин являются представители рода Staphylococcus, именно их биологический профиль представляет, на наш взгляд, существенный интерес. Данные стафилококки характеризуются выраженной адгезией и способностью связывать некоторые поверхностные белки эукариотических клеток (ламинин, фибронектин, витронектин, коллаген) [6], что способствует развитию восходящей инфекции урогентального тракта и колонизации предстательной железы. Кроме того, эти коагулазоотрицательные стафилококки продуцируют внеклеточную слизь (slimesubstance) с антифагоцитарными, антихемотаксическими и антипролиферативными свойствами, которая оказывает повреждающее действие на нейтрофилы и лимфоциты. Возможность длительного сохранения коагулазоотрицательных стафилококков в отделах урогенитального тракта (как и во многих других органах), по всей видимости, определяет их способности к инактивации лизоцима, комплемента и относящегося к группе дефенсинов мембранотропного антимикробного белка тромбоцитов [27—29].

По длительности носительства патогенных стафилококков Г.Н. Чистович еще в 1969 г. предложил выделять следующие категории лиц:

— постоянные носители «резидентного» типа («злостные»), у которых постоянно и в значительном количестве выделяется патогенный стафилококк одних и тех же фаготипов с множественной лекарственной антибиотикоустойчивостью;

— постоянные носители «транзиторного» типа, у которых постоянно выделяется патогенный стафилококк, но фаготипы и количество их меняются;

— временные носители, у которых патогенные стафилококки выделяются не постоянно, их фаготипы и количество различны;

— лица, постоянно свободные от стафилококков [6].

На некоторых эпидемиологически значимых свойствах таких «злостных» микроорганизмов имеет смысл остановиться более подробно.

В настоящее время установлена зависимость между степенью антилизоцимной активности (АЛА) стафилококков и различными видами носительства, связанная с интенсивностью размножения бактерий внутри клеток, а также длительностью персистирования. От резидентных бактерионосителей чаще выделялись штаммы с высокой АЛА. Их наличие обеспечивает бактерии дополнительными механизмами выживания, способствуя расчищению экониши в условиях внутриклеточного паразитирования. Сам факт обнаружения у микроорганизмов этого вида АЛА позволяет отнести их к категории резидентных представителей. Подавляющая часть «носительских» эпидермальных стафилококков концентрировалась в группе с диапазоном АЛА от 3,0 до 4,5 мкг/мл. Следовательно, при АЛА менее этого значения можно говорить только о транзиторном носительстве [6].

Уровень лизоцима в норме в эякуляте здоровых мужчин составляет около 6,0 (4,5—7,2) мкг/мл, в то время как у больных простатитом около 0,73 (0,4—1,2) мкг/мл. Широкая распространенность и выраженность антилизоцимного признака обеспечивает микроорганизмам возможность длительного переживания в организме хозяина. В то же время персистенция бактерий, способных инактивировать лизоцим, по-видимому, формирует дефицит лизоцима в сперме. Наряду с этим показателем описаны и другие маркеры, позволяющие эффективно выявлять микроорганизмы, «ответственные» за формирование субфертильного состояния. Все они сопряжены со способностью возбудителей к деградации различных факторов противоинфекционной резистентности и продукции ряда экзаметаболитов, связывающих либо разрушающих эти факторы и оказывающих влияние на системы регуляции иммунного ответа [30—32].

К этим свойствам микроорганизмов прежде всего относятся адгезивная, рибонуклеазная, антииммуноглобулиновая, антилактоферриновая и липазная активность. Представляет несомненный интерес и способность бактерий к синтезу веществ, структурно сходных с неоптерином, лактоферрином и α1-антитрипсином человека [3].

С другой стороны, многие персистирующие микроорганизмы способны к стимуляции выработки провоспалительных цитокинов, активации каскадных механизмов выработки молекул-посредников, дезорганизующих клеточное звено иммунного ответа, и, как следствие, поддержанию очага хронического воспаления. Следствие этого процесса — дегенеративные изменения в различных органах репродуктивного тракта, формирование выраженных нарушений микрофлоры [33—35].

Следующей группой микроорганизмов, широко представленной в сперме человека, являются энтеробактерии. Среди энтеробактерий, выделяемых из спермы бесплодных мужчин, доминирующая позиция принадлежит E. coli. Эти изоляты характеризуются определенными свойствами, сходными с уропатогенными вариантами эшерихий (группы UTI): наличие определенных О-К антигенов (О4, О6, К1, К5), гемолизинов и цитотоксического некротизирующего фактора (CF-1), обусловливающих альтерацию тканей репродуктивного тракта и оказывающих прямое спермицидное действие. В то же время эти изоляты E. coli характеризуются устойчивостью ко многим антибиотикам, а также наличием специфических фимбрий Т1F+Р, которые проявляют высокую степень лиганд-рецепторного связывания с акросомной зоной сперматозоидов, вызывая их агглютинацию. Вероятно, указанное сочетание маркеров патогенности характеризует E. coli, которые обладают тропностью к тканям мужского урогенитального тракта и могут быть обозначены как урогенитальная группа эшерихий (male genital tract (MGT) — E. сoli) [36]. Патогенные E. coli, колонизируя эпителий урогенитального тракта, вызывают высвобождение некоторых цитокинов: интерлейкинов (ИЛ) фактора некроза опухоли α (ИЛ-6, -8, -1α, ФНО-α), опосредованное структурными компонентами клеточной стенки E. coli — липополисахаридом (ЛПС), PapG адгезином, которые специфически связываются с гликосфинголипидами эукариотических мембран [6]. ИЛ-1, ИЛ-8, индуцируют продукцию полиморфно-ядерными нейтрофилами реактивных радикалов кислорода, которые, окисляя фосфолипиды мембран сперматозоидов, вызывают гибель последних. Установлено, что патогенные штаммы E. coli способны связывать ФНО-α, что может повышать их инвазивные свойства, а сорбция цитокинов на бактерильных клетках может приводить к нарушению регуляции иммунного ответа, способствуя персистенции E. coli. Патогенные энтеробактерии экспрессируют митохондриальные и цитоплазменные белки GroEL (60 кД) и GroES (15 кД), повышая свою устойчивость к лизосомальным энзимам и активным радикалам кислорода фагоцитов, что приводит в конечном счете к незавершенному фагоцитозу, результатом которого является персистирование E. coli и развитие местного иммунодефицита. Персистенции эшерихий могут также способствовать синтез капсулы (К1, К5 антигены), устойчивость к дефенсинам, секреция каталаз и протеаз с различной специфичностью, вызывающих агглютинацию сперматозоидов и разрушающих лизоцим, иммуноглобулины и отдельные фракции комплемента. С другой стороны, длительная персистенция E. coli оказывает модифицирующее влияние на внутриклеточный метаболизм клеток урогенитального тракта, стимулируя экспрессию белков семейства hsp 60 (heatshockproteins) макрофагами и эндотелиальными клетками, вследствие чего индуцируется перекрестный иммунный ответ, проявляющийся образованием антиспермальных антител. Известно также, что hsp 70 влияют на метаболизм в герминативных клетках и, в частности, снижают продукцию тестостерона [37, 38].

Известно, что для развития инфекционного процесса необходим фон — состояние реактивности и резистентности организма. В то же время реализация второго принципа диагностики формирования хронической инфекции (обнаружение изменений в организме под действием возбудителя) не имеет широкого распространения ввиду отсутствия надежных информационных тестов в отклонении иммунного статуса при носительстве. По этому вопросу можно сослаться лишь на ограниченное количество работ [6, 39—41].

До недавнего времени единственным материалом для исследования иммунной системы человека являлись периферическая кровь и сыворотка. В то же время имеются неоспоримые данные о том, что патологический очаг вызывает наибольшие изменения иммунологических и биохимических маркеров в месте своей локализации, а также сведения о большей информативности определения отдельных показателей иммунитета в различных биологических жидкостях организма при иммунопатологических состояниях. Связано это с тем, что в очаге воспаления иммунокомпетентные клетки приобретают черты активированных клеток, в которых экспрессируются иные антигены и рецепторы, продуцируют иные цитокины по сравнению с клетками циркулирующей крови [42—46]. Поэтому определение состояния факторов естественной резистентности непосредственно в сперме дает высокую достоверность исследований, так как на величину этих показателей оказывает меньшее влияние очаг воспаления любой другой локализации [47—51].

Одним из перспективных показателей, отражающих состояние мужской репродуктивной системы, следует считать бактерицидную активность спермы (БАСп), которую можно отнести к комплексным факторам естественной резистентности организма, контролирующим выживание бактерий в урогенитальном тракте. Установлено, что сперма обладает бактерицидными свойствами, но не у всех обследованных пациентов. Только у 50% пациентов сперма достоверно подавляла рост тест-культуры стандартного штамма E. сoli в сравнении с контролем [52].

Выявлено, что наибольшей бактерицидной активностью обладает сперма молодых мужчин — доноров в возрасте 32 лет и моложе. В этом случае половина (и более) клеток тест-культуры была инактивирована в 70,1% случаев, в то время как среди доноров старше 32 лет высокая БАСп установлена только у 35,7%. Однако нельзя утверждать, что с возрастом БАСп исчезает вовсе. Она встречается примерно с равной вероятностью в обеих возрастных группах: у 46,5% доноров в возрасте 32 лет и моложе и у 56,0% доноров старшего возраста. Таким образом, в старших возрастных группах БАСп сохраняется, но активность иммунных и биохимических систем, ее обеспечивающих, судя по всему, постепенно снижается [52].

Пациенты, у которых вязкость спермы превышала отметку 6,5 см, бактерицидными свойствами сперма не обладала. В связи с тем что вязкость спермы зависит от функционального состояния предстательной железы, можно сделать вывод, что БАСп в определенной мере обеспечивается и веществами, ею продуцируемыми. На наш взгляд, определенный вклад в бактерицидную активность вносят такие антибактериальные вещества, как лактоферрин, основным местом синтеза которого в мужской репродуктивной системе служат предстательная железа и семенные пузырьки, а также спермин, вырабатываемый предстательной железой. Полагают, что спермин способствует сохранению рН секрета, обусловливая его антимикробные свойства. Однако в ряде исследований у пациентов с высокой вязкостью спермы и отсутствием БАСп, значения рН за пределы нормальных не выходили и составляли 7,4—7,5 [45].

Антибактериальную активность предстательной железы объясняют наличием в ней свободного цинка. Кроме того, в секрете предстательной железы содержатся разнообразные ферменты (кислая и щелочная фосфатазы, протеиназы, лактатдегидрогеназа, диаминооксидаза, холинэстераза, каталаза, трансаминаза глутаминово-щавелеуксусной кислоты, аконитаза), которые продуцируются непосредственно ее железистым эпителием [13, 19, 22, 41]. В связи с тем что с возрастом предстательная железа претерпевает существенные изменения, сопровождающиеся изменением ее функциональной активности, выявленные нами изменения в уровне БАСп представляются весьма логичными.

Проводимые в последние годы исследования в области клинической и экспериментальной медицины, в том числе урологии и андрологии, медицинской микробиологии, биохимии и других смежных дисциплин, привели в настоящее время к возрастанию внимания клиницистов к идее И.И. Мечникова о ведущей роли микроорганизмов, обитающих в организме человека, в поддержании здоровья и возникновении болезней. Хотя ответ на вопрос вопросов медицины всех времен: «Почему происходят и как начинаются болезни?» сохраняет свою актуальность и требует нестандартных подходов и решений. Обозначить направления некоторых из них мы и попытались в настоящей работе.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов .

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.