Болезнь Иценко—Кушинга (БИК) развивается вследствие гиперпродукции адренокортикотропного гормона (АКТГ) опухолью гипофиза. В свою очередь избыточное количество АКТГ приводит к гиперстимуляции коры надпочечников и повышенной выработке кортизола, что обусловливает развитие симптомокомплекса эндогенного гиперкортицизма. Гиперкортицизм во время беременности является функциональным состоянием, как правило, не имеющим яркой клинической манифестации, в связи с чем дифференциальная диагностика патологического эндогенного гиперкортицизма с физиологичным состоянием во время беременности крайне затруднительна. При нормально развивающейся беременности увеличивается продукция кортикотропин-рилизинг-гормона, АКТГ, кортизола за счет изменений в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе и эндокринной функции плаценты. Кортизол не проникает в организм плода благодаря плацентарной 11β-гидроксистероиддегидрогеназе. Ближе к родам активность фермента снижается, увеличивая концентрацию кортизола, что необходимо для выработки сурфактанта в легких новорожденного. АКТГ не проникает через плацентарный барьер [1].

При БИК супрафизиологический уровень кортизола и андрогенов приводит к олиго- и аменорее, в результате чего беременность и роды встречаются крайне редко [2, 3]. Однако в случаях, когда беременность возникает, это ассоциируется с высокими рисками развития осложнений как для матери, так и для плода [4, 5]. Если БИК во время беременности протекает без осложнений, то рекомендуют наблюдение и симптоматическую терапию. При прогрессирующем ухудшении возможно кратковременное назначение блокаторов стероидогенеза, преимущественно метирапона. Нейрохирургическое вмешательство возможно во II триместре [4]. После достижения ремиссии беременность обсуждается, так как есть возможность развития рецидива [5]. Кроме того, сама беременность может стимулировать скрытые образования гипофиза.

Цель исследования — изучить течение беременности и родов, ассоциированных с гиперкортицизмом гипофизарного генеза, состояние здоровья пациенток и их детей после родов.

Исследование проводилось на базе ФГБУ «Эндокринологический научный центр» (дир. — академик РАН И.И. Дедов) Минздрава России (Москва) в условиях отделения нейроэндокринологии и остеопатий. В исследование были включены 22 рожавшие женщины в возрасте 18—36 лет с установленным в ФГБУ ЭНЦ М.З. России за период 2005—2016 гг. диагнозом БИК. Критерии включения: манифестация БИК до родов, во время беременности или в течение первого года после родов. В исследование не включались пациентки, у которых промежуток между родами и клинической картиной БИК составил более 3 лет. Все участники до начала исследования подписали форму информированного согласия, утвержденную этическим комитетом ФГБУ ЭНЦ М.З. России, протокол № 5 от 23.03.16. Женщины были опрошены при личном контакте и по телефону, кроме того, анализировалась доступная медицинская документация.

Были выделены пациентки, у которых диагноз БИК был установлен до беременности (1-я группа, n=13). Ввиду того, что избыток кортизола отрицательно влияет практически на все системы организма, в период беременности существующие осложнения могут проявиться особенно ярко. Не менее важной группой являются женщины, у которых беременность, по всей видимости, послужила триггерным фактором, после чего была диагностирована БИК в активной стадии (2-я группа, n=9). В соответствии с дизайном исследования (рис. 1) в результате ретроспективного когортного анализа были установлены данные, касающиеся характера гестации и родов, развития и лечения БИК после родов и здоровья рожденных детей по состоянию на 2016 г.

Лабораторные исследования проводились в ФГБУ ЭНЦ (зав. отделением — А.В. Ильин) Минздрава России: определяли кортизол сыворотки утром (123,0—626,0 нмоль/л), вечером (46,0—270,0 нмоль/л); АКТГ сыворотки утром (7,0—66,0 мг/мл), вечером (0,0—30,0 пг/мл). Уровень гормонов исследовали методом электрохемилюминесцентного анализа на автоматизированном анализаторе Cobase-601 Roche. Cуточную экскрецию кортизола с мочой (60—413 нмоль/л) определяли методом иммунохемилюминесцентного анализа с экстракцией диэтиловым эфиром.

По результатам исследования, среди осложнений беременности наиболее часто регистрировались гипертензивные расстройства, гипертонус матки, а также риск выкидыша и преждевременных родов. Реже наблюдались преэклампсия, гестационный диабет, гипоксия плода, ранний токсикоз (рис. 2). Отметим, что у всех женщин, рожавших в активную стадию БИК (n=8), наблюдались осложнения гестации. Течение родов в большинстве случаев осложнилось двойным обвитием пуповины плода и гипоксией плода. Чуть реже наблюдались кровотечения, преждевременные роды, гипертензивные расстройства и синдром угнетения ЦНС плода (рис. 3).

Важно отметить, что ухудшение течения БИК после родов зарегистрировано у 18 из 22 женщин. Для большинства пациенток были доступны данные лабораторных анализов после родов, которые представлены в табл. 1.

Рецидивы наблюдались у 4 (50%) из 8 пациенток. В табл. 2 представлены лабораторные данные, зарегистрированные у 4 пациенток в активную стадию БИК до беременности и в послеродовой рецидив.

При последующем анализе установлено, что среди женщин, имевших до беременности БИК (1-я группа), осложнения беременности зарегистрированы у 12 (92%) из 13, в родах — у 13 (100%) из 13, после родов ремиссии удалось добиться у 69%. В то время как во 2-й группе среди женщин, у которых БИК диагностирована после родов, осложнения гестации зарегистрированы у 7 (77%) из 9, в родах — у 4 (44%) из 9, а после лечения у 100% наблюдается ремиссия.

На момент исследования возраст рожденных детей (n=22) составил от 1 года до 10 лет. Среди детей до 70% практически здоровы, у остальных выявлены головокружение и головная боль (n=6, 27%), расширение чашечно-лоханочной системы почек (n=3, 14%).

Беременность и роды у пациенток с БИК наступают редко, ввиду высокой частоты аменореи у этих женщин [2, 3]. Однако если беременность состоялась, наиболее часто регистрировались внутриутробная задержка развития плода, преждевременные роды (более 50% случаев) [4, 7], перинатальная смертность (до 25%) [5, 8, 11]. В мировой литературе [6] чаще описаны случаи беременности, ассоциированные с синдромом Иценко—Кушинга, а в России имеются публикации об отдельных клинических случаях успешной беременности и родов у женщин с тяжелой БИК в анамнезе.

Как видно из настоящей работы, у пациенток выявлена высокая частота осложнений беременности — 77—92%. Однако заметим, что чаще осложнения гестации регистрировались у женщин с БИК в анамнезе (1-я группа) — 92% (у 12 из 13). Для сравнения, по статистическим данным МЗ РФ за 2014 г., отеками, протеинурией и гипертензивными расстройствами в период беременности страдали 14,6% в популяции, в наших же группах исследования — 45%.

Аналогичным образом, роды у представленных пациенток характеризовались высокой частотой развития осложнений. Однако чаще осложнения наблюдались у женщин с БИК в анамнезе (1-я группа) — 100% (у всех 13), чем во 2-й группе — 44% (4 из 9).

Согласно статистическим данным МЗ РФ за 2014 г., отеками, протеинурией и гипертензивными расстройствами в родах страдали 15,4% в популяции, а в группах исследования — 18%; кровотечениями в родах — 1,02% в популяции, в нашем исследовании — 27% среди всех пациенток.

Согласно полученным данным, активная стадия БИК после родов зарегистрирована у 18 из 22 женщин. Усугубление течения БИК связано с системными осложнениями гиперкортицизма, в то время как размер опухоли имел меньшее значение. По результатам магнитно-резонансной томографии, у всех пациенток диагностирована микроаденома гипофиза и расширения размеров опухоли за период беременности не наблюдалось, что соответствует данным литературы [4, 7, 12, 13].

Рецидивы после родов наблюдались в 50% случаев (у 4 из 8 пациенток). Высокая частота рецидивов может объясняться тем, что в исследование включались только пациентки, обратившиеся в ФГБУ ЭНЦ МЗ Р.Ф. Возможно, женщины, у которых после родов продолжается ремиссия, не попали в поле зрения врачей.

Возможность достижения ремиссии в исходе послеродового лечения колеблется от 69 до 100%. Для сравнения, среди нерожавших пациенток с БИК ремиссия после трансназальной аденомэктомии наблюдается у 65—90% [5]. Как видно, достоверных различий в прогнозе лечения не наблюдается.

До 70% рожденных детей практически здоровы. Обнаруженные нарушения не являются специфичными и значимо не отличаются от популяционных, так как по статистическим данным МЗ РФ за 2014 г. в популяции родились больными или заболели 33%.

Отметим, что в активную стадию БИК беременность небезопасна и не следует рекомендовать пациенткам прибегать к ВРТ. Если же пациентка забеременела, особое внимание следует уделить не только гестационному, но и послеродовому периоду, так как возможны прогрессирование заболевания и рецидив.

Частота осложнений в период беременности увеличивается по мере возрастания активности БИК. Однако до 70% рожденных детей практически здоровы, и выявляемые отклонения неспецифичны. Среди беременных с БИК в анамнезе риск рецидива достигает 50%. Кроме этого, у большинства пациенток отмечается усугубление БИК после родов. В связи с этим женщины с БИК в анамнезе должны быть тщательно обследованы в послеродовом периоде.

Конфликт интересов отсутствует.